PharmacovigilancePlans de gestion de risque

DESC Pathologie infectieuse et tropicale 2014

Lucie JavotCentre Régional de Pharmacovigilance

de Lorraine07/10/2014

PHARMACOVIGILANCE - RAPPELS

Intérêt de la PharmacovigilanceIn Silico In Vitro In Vivo

AMM

Évolution de la Balance Bénéfices/Risques ?

n=106-109

n~103

Essais Cliniques

Balance Bénéfices/Risques

En vie réelle…

Evaluation du profil de sécurité : essais cliniques

• Nombre limité de patients exposés

– 1 000 à 10 000 maximum

• Sélectionnés

– exclusion de sous-populations « particulières »

• insuffisant rénal/personne âgée

• femme enceinte

• enfant…

• Durée du traitement limitée

• Surveillance continue

Evaluation du profil de sécurité : en vie réelle

• Essais de phase 4 = surveillance tout le long de la vie du produit– Grand nombre de patients

exposés– Patients hétérogènes– Association avec d’autres

médicaments– Exposition pendant un temps

prolongé (plusieurs années)

• Rôle de la PV : repérer les EI rares ou graves

ré-évaluation du rapport B/R

Illustration

• Vaccin méningococcique quadrivalent et SGB– 7 Études cliniques

• 7 500 Sujets– Sous-groupe « 11-19 ans » suivis pendant 6 mois : 2 700

– 22 Mois post-commercialisation• 17 cas de Syndrome de Guillain-Barré (VAERS)

– 15 cas chez des sujets de 11 à 19 ans– 5,4 Millions de doses distribués aux 11-19 ans

Pour observer 1 cas de SBG : Inclusion nécessaire de 170 000 sujets de 11-19 ans suivis 6 mois dans les études cliniques

6

La base du système de PV, la notification spontanée

• Repose sur la participation des professionnels de santé

• Obligation de déclaration

• Possibilité de déclaration

– Autres professionnels de santé

– Patients / associations de patients

DentistesSages-femmesMédecins Pharmaciens

Que déclarer ?

• Déclaration pour toute suspicion:– d’effet indésirable médicamenteux,

– d’erreur médicamenteuse,

– de mésusage,

– d’abus,

– de surdosage,

– d’exposition professionnelle à un médicament ;

que l’effet soit connu ou non, qu’il soit grave ou non.

Article R5121-151 modifié par Décret n°2012-1244 du 8 novembre 2012 - art. 5

Les définitions…• Erreur médicamenteuse

« erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou d’un tiers, selon le cas, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament, notamment lors de la prescription, de la dispensation ou de l’administration »

Les définitions…

• Mésusage« utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament en rapport avec la dose autorisée ou prescrite, la voie d’administration, les indications, ou non-conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché ou de l’enregistrement ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques »

• Abus« usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions »

Les définitions…

• Surdosage« administration d’une quantité de médicament ou de produit, par prise ou par jour, qui est supérieure à la dose maximale recommandée dans le résumé des caractéristiques du produit. Sont pris en compte les effets cumulés dus au surdosage » Volontaire ou non

• Exposition professionnelle« exposition à un médicament dans le cadre de l’activité professionnelle »

Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution

ne correspond pas aux informations du RCP

EI INATTENDUS

Gravité et caractère attendu des EI

EI ATTENDUS

• Létal

• Susceptible de mettre en jeu le pronostic vital

• Entraînant une invalidité ou une

incapacité importante ou durable

• Provoquant ou prolongeant une

hospitalisation

• Anomalie ou malformation congénitale

• Autres causes médicalement significatives

EI GRAVES EI NON GRAVES

Le devenir d’une déclaration de pharmacovigilance

Réseau des CRPVBNPV

Eudravigilance

Flux des déclarations

Industrie pharmaceutique

23 975 cas graves

Réseau des CRPV

38 299 cas dont 23 529 graves

La déclaration en quelques chiffres…

Total de + de 400 000 déclarations dans la BNPV

Année 2012

Eudravigilance

Le devenir des informations de sécurité issues des déclarations

BNPV

Réseau des CRPV

Flux des déclarationsFlux des informations de sécurité

PSUR

PSUR

PSU

R

AMELIORER LES INFORMATIONS RELATIVES A

LA SECURITE

PRISE DE MESURES DE SANTE PUBLIQUE

IDENTIFIER DE NOUVEAUX RISQUES ET EI

A quel niveau sont discutés et prises les information de sécurité à l’ANSM ?

• Les commission consultatives– Commission d’évaluation initiale du rapport B/R– Commission de suivi du rapport B/R– Commission des stupéfiants et des psychotropes

COMITE

TECHNIQUE

COMMISSION

CONSULTATIVESDG

ANSM

DECISION

• Analyse des informations

recueillies

• Suivi/Enquête de

surveillance

AVIS

• Evaluation du risque

• Emission d’avis

• Proposition de mesure(s)

A quel niveau sont discutés et prises les information de sécurité à l’EMA?

• PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessement committee

• CHMP : Committee for Medicinal Products for Human Use

COMITE

TECHNIQUE

COMMISSION

CONSULTATIVES

DG

ANSM

DECISION

• Analyse des informations

recueillies

• Suivi/Enquête de

surveillance

• Evaluation du risque

• Emission d’avis

• Proposition de mesure(s)

PRAC CHMP

Commission

Européenne

Principales mesures de santé publique en cas de nouveau risque

» Retrait du marché

» Modifications du RCP/notice

• Indications

• EI/IM

• Précautions d’emploi

• Grossesse/Allaitement

» Modifications des conditions de prescription

» Modification du conditionnement

» Information des professionnels de santé et des patients

BR

Quelques exemples de mesures: RIVOTRIL (clonazépam)

• BZD risque de dépendance• En 2006 : mise en place d’une surveillance renforcée

– Constat : +++ entre 1998 et 2006• Prescription hors-AMM

– douleur neuropathiques, articulaires– anxiété, troubles du sommeil, troubles psychiatriques

• Des cas d’abus et de dépendance• Des cas de détournement d’usage (soumission chimique)

• En 2008– Lettre au prescripteurs : rappels sur le bon usage

• Rappel de l’indication (épilepsie uniquement)

– Diminution de la taille du conditionnement • Passage de boites de 40 à 28 comprimés

– Modification galénique de la solution buvable• Limitation du risque de soumission chimique

Quelques exemples de mesures: RIVOTRIL (clonazépam)

• En 2010– Durée de prescription limitée à 12 semaines

• Harmonisation des conditions de prescription des BZD

• En 2011– Persistance de l’utilisation hors AMM– Emergence d’un trafic reposant sur des ordonnances

falsifiées– Prise de nouvelles mesures

• Prescription sur ordonnance sécurisée• Restriction de la prescription initiale

– Aux neurologues– Aux pédiatres

Quelques exemples de mesures: gels de kétoprofène

• Médicaments commercialisés depuis la fin des années 80

• Deux enquêtes de PV : 1993 et 2000

– Risque de R° de photo-allergie grave identifié depuis 1996

– Plusieurs mesures prises• 2001 : modification RCP / ajout d’un pictogramme

• 2003: Lettre aux professionnels de santé

PERSISTENCE DU PROBLEME

• 2009 : ré-évaluation du B/R - défavorable – Risque de survenue de R° de photo-allergie grave, même sur peau voilée

– Réactions croisées avec l’octocrylène, un filtre solaire

– Efficacité faible à modérée

• ttt symptomatologique des tendinites, en traumatologie bénigne, arthrose petites articulations, lombalgie aiguë…

Quelques exemples de mesures: gels de kétoprofène

• En 2010– Dépôt d’une requête auprès du conseil d’état par la firme

Ménarini, commercialisant KETUM

• Suspension de la décision de l’afssaps

– Sur demande de l’Afssaps, évaluation par l’Europe des données de photosensibilité

• B/R reste favorable malgré des EI +++• Kétoprofène : seul AINS topique commercialisé dans l’UE• Harmonisation européenne du RCP

– EI, CI, mises en garde et précaution d’emploi,– Nécessité d’une prescription médicale (déjà le cas en France)

Remise sur le marché…

Importance de la notification spontanée : un seul cas peut parfois suffire ! (1)

• Fingolimod (GILENYA)– Indication : traitement de fond des formes très actives de SEP rémittente-récurrente

• Fin 2011 :– Décès aux Etats-Unis d’une patiente 24 heures après une 1ère prise

– Mise en évidence de 6 autres cas de décès inexpliqués dont 3 cas de mort subite

– Risque identifié par les essais cliniques de bradycardie, notamment en début de ttt

• Début 2012– Initiation d’une ré-évaluation B/R par l’Agence européenne

– B/R toujours positif mais:

• ttt désormais déconseillé chez les patients présentant :

– certains troubles du rythme cardiaque (BAV, QT)

– ATCD de bradycardie, IDM, cardiopathie ischémique, IC, HTA non contrôlée

– Recevant des médicaments antiarrythmiques ou bradycardisants

• Réalisation d’une ECG et d’une mesure de TA avant et après la 1ère prise

Importance de la notification spontanée : un seul cas peut parfois suffire ! (2)

• Tétrazépam

• Fin 2011 – Présentation en CT-PV d’un cas d’eczéma suite à une exposition

professionnelle après broyage de cp

– Débat sur le nombre +++ d’EI cutanés dans la BNPV

• Ouverture d’une enquête officielle– 1600 cas d’EI dont 800 cutanés (dont 300 G)

• SJS, Lyell, DRESS, PEAG, érythème polymorphe…

– SMR évalué en 2005 : insuffisant

• 2012 – Suspension de l’AMM au niveau national

– Demande de ré-évaluation B/R européenne

• 2013, l’EMA: – Considère la balance B/R défavorable

– Suspend l’AMM au niveau européen

Les limites du système : le problème de la sous-notification

La notification spontanée, les avantages

• Surveillance permanente, sans limite de temps

– La probabilité de survenue des EI

• n’est pas nécessairement constante au cours du temps

• dépend du type d’EI et du ttt– Clozapine et agranulocytose : < 1 mois

– Statine et pancréatite : pendant les premiers mois

– BZD et chute : constant au cours du temps

– Carcinome et voriconazole : > 6 mois à plusieurs années

La notification spontanée, les avantages

Probabilité de survenue d’un événement

Notion de fonction de risque

La notification spontanée, les avantages

• Système en temps réel– Rôle d’alerte +++

• Pour tous les médicaments

• Pour tous les effets indésirables– EI rares ou retardés

• Sur l’ensemble de la population

• Dans les conditions réelles d’utilisation

• Système peu coûteux

• Sans a priori

Les facteurs influençant la notification

• Le médicament– Ancienneté

• Profil de sécurité déjà connu et/ ou médicament sûr

• Exemple: thrombose et contraceptifs oraux

– Ne permet plus de distinguer le profil de sécurité des différents CO entre eux

– Absence d’informations sur les nouveaux CO

• L’EI– Doute sur la relation de causalité

– Caractère nouveau

– Gravité (les EI G sont plus volontiers déclarés que les NG)

• La médiatisation (biais de notoriété)– Suite à une note d’information ANSM, pic de déclarations observées

• Ex: cas de cancer de la vessie et pioglitazone

Les facteurs influençant la notification

• Le professionnel de santé– Manque de temps– Pense que l’EI a déjà été signalé par un confrère – Redoute que la déclaration ne les expose à des

sanctions disciplinaires ou juridiques– Utilisation hors AMM / hors recommandations

• Le mode de recueil des cas– Passif– Facilité

• Le malade– Âge / ATCD

31

Limites la Sous-Notification= Biais dans l’évaluation de la balance bénéfices/risques

Conséquence directe sur la Prise de décision

Cas Notifiés ~ 1-5%

•Représentativité/population ???

Cas Non Notifiés

= Perte d’information ?

•Qualitative

•EI G/I ?

•Quantitative

•Exhaustivité ?

Cas notifiés Nombre connu

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Limites la Sous-Notification= Biais dans l’évaluation de la balance bénéfices/risques

Conséquence directe sur la Prise de décision

Cas Notifiés ~ 1-5%

•Représentativité/population ???

Cas Non Notifiés

= Perte d’information ?

•Qualitative

•EI G/I ?

•Quantitative

•Exhaustivité ?

Cas notifiés Nombre connu

Cas non notifiés Nombre non connu

Absence de données sur la population traitée Pas d’analyse possible des facteurs de risque

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Évaluation du risque ?

Nombre de CasNombre de Sujets exposés

?

?• PV Nombre de cas ?– Notification spontanée, doublons, biais de sélection, …

• Pour une quantification du signal utilisation de l’épidémiologie

PV Détection du signal = OUI

Quantification du signal = NON

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Limites de la Notification Spontanée

• Basée sur la seule motivation de l’observateur

• Biais de sélection fort– EI Graves/Inattendus

• Ignorance de l’Obligation légale

• Non perception de l’enjeu de Santé Publique

• Absence de Temps

EI connu de l’observateur/Retard dans la prise de décision par les Autorités de Santé…

LES PLANS DE GESTION DE RISQUE (PGR)RISK MANAGEMENT SYSTEMS (RMS)

35

Historique (1)

• Mise en place des PGR en 2005 suite à deux « affaires » planétaires– 2001 : cérivastatine

• Risque de rhabdomyolyse

– 2004 : rofécoxib• Risque d’accidents cardiovasculaires graves (IDM, AVC)

Retrait mondial de ces médicaments par le fabriquant suite à des problèmes judiciaires

Autorités de santé accusées de ne pas avoir prévu et anticipé

36

Historique (2)

• Nécessité d’évaluer le B/R– De façon transparente– De façon cohérente

• Notamment basée sur le développement une stratégie de gestion des risques pro-active– complément aux essais cliniques et à la notification spontanée

• De la PV au PGR– Avant : les enquêtes

• Documentation d’un problème identifié (signal) – a posteriori

– Après : les plans de gestion de risque• Détection pro-active d’un éventuel problème – a priori

Mo

dif

icat

ion

de

l’ap

pro

che

de

PV

37

Historique (3)

• En 2005 : Naissance des PGR européens– Modification de la législation européenne

– Renforcement des obligations de PV des laboratoires

– Mesures spécifiques au niveau de chaque pays

– Création du « Département chargé de la surveillance des Risques, du bon Usage et de l’information sur les Médicaments » à l’Afssaps

• En 2007 : mise en place d’un dispositif similaire aux USA– Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) - FDA

• En 2012 : Nouvelle réglementation communautaire

Renforcement du dispositif

38

Définition d’un PGR

« Ensemble des activités de PV et d’interventions qui permet, dans une démarche pro-active, de mieux caractériser et quantifier les risques d’un médicament, d’obtenir des informations manquantes lors de l’ AMM et de surveiller le bon usage dans les conditions réelles d’utilisation. »

• Notion de risque potentiel et de risque connu• Notion d’informations manquantes (populations à risque)• Notion de surveillance du bon usage (identification des pratiques

s’éloignant du bon usage)

39

Les objectifs des PGR

• Détecter et quantifier tout signal d’EI

• Mieux connaître le profil de sécurité d’emploi

• Minimiser les risques liés à l’emploi– La minimisation = « une action de santé publique ayant

pour but de prévenir ou de réduire la probabilité de survenue d’un EI associé à l’exposition à un médicament ou à en réduire son intensité »

• Pour cela, il faut définir avant la mise sur le marché :– Les activités de surveillance

– Les activités d’évaluation

40

Une surveillance renforcée et personnalisée…

• Un PGR est non stéréotypé, il est fonction : – De la substance active

– De la pathologie traitée

– De la population traitée

Surveillance personnalisée du médicament (PGR)

+

surveillance classique

=

Une surveillance renforcée de la sécurité du médicament

41

Un PGR, dans quelles situations? (1)

• Demande d’une nouvelle AMM, en cas de :

– Nouveau PA

– Générique (si des problèmes de sécurité ont été identifiés avec le princeps)

– Biothérapie

– Biosimilaire

42

Un PGR, dans quelles situations? (2)

• Demandes d’extension d’AMM– En cas de modification significatives

• Nouveau dosage

• Nouvelle voie d’administration

• Nouveau procédé de fabrication (biotechnologie)

• Nouvelle indication

• Extension à la pédiatrie

• Demande des autorités compétentes en cas de signal de PV identifié à n’importe quelle étape de la vie du médicament

43

Un PGR: sous quel format ?

• Constitue une partie du dossier d’AMM– Évaluation par les autorités avant la délivrance/extension

de l’AMM

– L’absence de PGR devra être justifiée

• Un PGR peut être déposé après la mise sur le marché, à la demande de l’agence

• Mise à jour si nouvelles informations disponibles (document « vivant »)

La présence d’un PGR pour un médicament ne veut pas dire que le médicament présente plus de risque qu’un médicament ancien (absence de PGR pour les molécules commercialisées avant 2005)

44

Structure d’un PGR

• Structuration en 2 parties

– Partie 1 : plan de pharmacovigilance

– Partie 2 : plan de réduction des risques

• Référentiel : guidelines européennes de PV

– Volume 9A : guidelines on pharmacovigilance for medicinal products for human use (2008)

45

Structure d’un PGR

• Partie 1 : plan de pharmacovigilance

– Partie 1A : Description du profil de sécurité

• Présentation des données cliniques et non cliniques puis définition des :

– Risques identifiés importants

– Risques potentiels importants

– Informations manquantes

– Populations potentiellement à risque (ut. AMM et hors AMM)

– Problèmes particuliers de PV

46

Risque identifiés

• Risque identifié– Risque pour lequel il existe une association avec le

produit• EI mis en évidence en pré-clinique et confirmé en clinique• EI observé dans des études cliniques ou PEPI bien construits

avec relation de causalité• EI identifié à partir de notifications spontanées bien

documentés (chronologie pertinente et plausibilité biologique)

• Risque identifié important– Risque qui pourrait avec un impact sur B/R ou des

conséquences sur la santé publique

47

Risque potentiel

• Risque potentiel– Risque pour lequel il existe des éléments de

suspicion d’une association avec le produit sans que cette association ne soit confirmée

• EI observé dans des études cliniques ou PEPI bien construits avec des doutes sur une relation de causalité

• Signal de notifications spontanées

• Un EI connu avec d’autres molécules de la classe thérapeutique à laquelle appartient le médicament (ou pouvant être suspecté à partir des propriétés du produit)

48

Informations manquantes

• Information d’intérêt sur la sécurité d’emploi du produit, non disponible au moment de la soumission du PGR

• Exemple

– Population non étudiées lors du développement clinique

– Utilisation hors AMM de probabilité élevée

49

Structure d’un PGR

• Partie 1 : plan de Pharmacovigilance– Partie 1B : Description du plan de PV

• Activités de routine– Activités classiques de PV (NS/PSUR)– Demandes particulières des autorités

» Recueil/évaluation/soumission des EI

• Activités supplémentaires – But : définir des facteurs de risque, les EI sur des pop. à risque,

faire le point sur les pratiques d’utilisation– Moyen : études post-AMM, notamment de sécurité (PASS)

» Etudes cliniques» Etudes observationnelles comparatives ou non

• Études transversales, de cohorte, cas/témoin• Etudes d’utilisation• Etudes d’autres design

50

La structure d’un PGR

• Partie 2 : Plan de réduction des risques– Evaluation du besoin en activités de minimisation du

risque (justification)

– Plan de minimisation du risque et modalités d’évaluations de son impact (mesure par mesure)

• Mesures de routine– RCP/notice patient/étiquetage

– Modification de la taille du conditionnement

– Modifications des conditions d’accès (prescription)

• Mesures supplémentaires– Programmes d’éducation et d’information

» Non promotionnel

51

Comment savoir quels sont les médicaments soumis à un PGR ?

http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/(offset)/2 52

PGR : EXEMPLE – FENTANYL À ACTION RAPIDE

53

54

Les nouvelles formes galéniques de fentanyl à action rapide

VOIE D’ADMINISTRATION

Présentation SPECIALITEForme galénique

Dosage

BioDDélai d’action

Laboratoire

FORMES BUCCALES

Juillet 2009

Mars 2002

Février 2010

ABSTRAL®

Cp sublingual100, 200, 300, 400, 600 et 800 µg

70%15 min

Prostrakan

ACTIQ®

Cp avec applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 μg

50%Non précisé

Teva

EFFENTORA®

Cp gingival100, 200, 400, 600, 800 μg

65%10 min

Teva

FORMES NASALES

Avril 2010

Septembre 2011

INSTANYL®

Solution pour pulvérisation nasale 50, 100 et 200 µg

89%7 min

Takeda

PECFENT®

Solution pour pulvérisation nasale100 et 400 µg

Non précisé15 à 21 min

Archimedes

indications

• 1 seule indication

– « Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse »

• Molécules soumises à 1 PGR européen et national sauf pour une seule…

– ACTIQ (commercialisé avant 2005)

55

Exemple : INSTANYL

• Commercialisation en avril 2010

56

5 essais cliniques randomisés et en double aveugle

Essais ouverts (non comparatifs) données de PK principalement

< 1000 patients

Le profil d’EI

57

Les données manquantes• les EI rares, très rares (de fréquence < 1/1000)

• Les EI survenant suite à une exposition prolongée– Étude NOSE : objectifs secondaires

• Évaluer la tolérance locale après 12 semaines de traitement chez le patient cancéreux

• Les EI au temps de latence important

• Les sous-groupes ayant été exclus– Enfant– Femme enceinte– IR et Ihép– Les patients cancéreux dont l’espérance de vie était > 12 semaines– Les patients aux ATCD d’abus

• Surveillance de PV de routine, mentions dans le RCP• Absence de mesures spécifiques de minimisation du risque, excepté pour les

EI locaux 58

Les risques identifiés

• Abus, mésusage , détournement– Fentanyl = opiacé effet classe

• Mesures de minimisation– RCP : mise en garde et précaution d’emploi

« Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. »

– Information dans le matériel d’éducation« Le médecin doit aussi s’assurer que le patient ou le personnel soignant

est sensibilisé aux risques liés à Instanyl, notamment le risque de surdosage, de mésusage, de dépendance et d’abus »

– PASS : étude PIUS (en France)• Évaluation de l’abus, du mésusage et du détournement en vie

réelle• Questionnaire patient suite à une dispensation non hospitalière

59

Risques identifiés

• Utilisation hors AMM– Utilisation hors AMM souvent constaté avec opiacés

• risque d’utilisation pour des douleurs non cancéreuses

– Utilisation chez des patients sans ttt de fond

• Mesures de minimisation– RCP (« le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayant

l’expérience de la prise en charge des traitements opioïdes chez les patients atteints de cancer »)

– Information dans le matériel d’éducation (« Instanyl n’est indiqué que pour le traitement des ADP chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse[…] ne doit pas être utilisé pour traiter d’autres douleurs de courte durée ou d’autres types de douleur »)

– PASS : études PIUS et LINUS (5 pays européens - BDD)60

Risque potentiels

• Le surdosage involontaire / l’erreur– Patient à qui est destiné le ttt en raison de la forme

galénique (spray nasal multidose)• Mesures de minimisation

– Mise en place d’un compteur de dose– Système de blocage des doses avec période réfractaire– Flacon unidose– Flacons de couleur différente pour chaque dosage

– Exposition pédiatrique• Mesures de minimisation

– Emballage sécurisé « child-proof »– Incitation à garder le médicament hors de la portée des enfants

et à rapporter les produits à la pharmacie (quantité résiduelle)

61

Mesures additionnelles du PGR national

• Les mesures du PGR national

– Passage au statut de stupéfiant

– Diffusion d’une lettre d’information sur les conditions de bon usage et les risques d’utilisation

• En parallèle, mise en place d’un suivi national de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance

62

IDENTIFICATION DU RISQUE

Études pré-cliniques

Déclarations spontanées

(UE/hors UE)

Littérature

Etudes épidémiologiques

CARACTERISATION DU RISQUE

EVALUATION DU RISQUE

MESURE EFFICACE ?

MINIMISATION DU RISQUE ET

COMMUNICATION

GESTION DU RISQUE

Pré AMM etPendant la commercialisation

Pendant la commercialisation

100 % des PGR

2/3 des étudesRésumé dans le dossier d’AMMProtocole et réalisation après commercialisation= engagement du fabriquant

Risque avérés : lien de causalité avec le produit Risque potentiel : association à confirmer Informations manquantes

Etudes cliniques

63

En résumé ….