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ACADEMIE DE PARIS Année 2009

MEMOIRE

pour l’obtention du DES

d’Anesthésiologie-Réanimation Chirurgicale

Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA par

Boris BOULANGER Présenté et soutenu le 16 /10 / 2009 Comparaison du cathéter artériel pulmonaire de Swan-Ganz

et du doppler œsophagien comme méthode de monitorage

hémodynamique lors de la perfusion isolée de pelvis sous

anesthésie générale.

Travail effectué sous la direction du Dr WEIL

Département d’Anesthésie-Réanimation et Pathologies infectieuses du Dr Bourgain,

Institut Gustave Roussy (Villejuif)

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TABLES DES MATIERES Introduction ................................................................................................................................ 3 États des lieux ............................................................................................................................. 6

Intérêts du monitorage hémodynamique en per-opératoire ................................................ 6 Les méthodes de monitorage utilisées .................................................................................. 6

Le cathéter artériel pulmonaire ......................................................................................... 6 Le Doppler œsophagien ................................................................................................... 12

Facteurs entraînant des variations hémodynamiques lors de la perfusion isolée de pelvis15 Le clampage aorto-cave ................................................................................................... 15 La combinaison anti G ou « G-suit » ................................................................................ 15 Les garrots des membres inférieurs ................................................................................. 16 Anémie aigue .................................................................................................................... 16 Produits anti-tumoraux utilisés ........................................................................................ 17

Matériels et méthodes ............................................................................................................. 18 Type d’étude et objectifs...................................................................................................... 18 Déroulement de la procédure .............................................................................................. 18 Correction des hypotensions artérielles .............................................................................. 19 Paramètres recueillis ............................................................................................................ 20 Analyse statistique ............................................................................................................... 20

Résultats ................................................................................................................................... 22 Index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien pendant l’intervention et en fonction du clampage aortique ............................................................................................ 24

Corrélation ........................................................................................................................ 24 Concordance ..................................................................................................................... 24

Variations de l’index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien pendant l’intervention et en fonction du clampage aortique ............................................................ 25

Corrélation ........................................................................................................................ 25 Concordance ..................................................................................................................... 26 Comparaison de la correspondance des variations ......................................................... 27

Index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien lorsque la combinaison anti-G est gonflée ou dégonflée ........................................................................................................... 28

Corrélations ...................................................................................................................... 28 Concordance ..................................................................................................................... 29

La compliance pulmonaire et SVi ......................................................................................... 29 La SvO2 ................................................................................................................................. 32

Discussion. ................................................................................................................................ 34 Conclusion ................................................................................................................................ 40 Bibliographie ............................................................................................................................ 41 Annexes .................................................................................................................................... 46

Annexe 1 :Critères d’inclusion .............................................................................................. 46 Annexe 2 : Critères d’exclusion ............................................................................................ 47 ANNEXE 3 : Déroulement de la procédure........................................................................... 48

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Introduction

La perfusion isolée de pelvis est un traitement récent, actuellement en cours d’évaluation,

proposé dans certains types de tumeurs pelviennes. Il s’agit des récidives locorégionales des

adénocarcinomes du rectum, des carcinomes épidermoides du pelvis et des cancers du col

utérin. Le pronostic de ces récidives reste très sombre, avec une médiane de survie variant de

3,5 à 13 mois en l’absence de traitement curatif (1, 2). De plus, elles évoluent vers une

altération majeure de la qualité de vie. En effet l’envahissement des organes de voisinage

(uretères, vessie, vaisseaux iliaques, pièces sacrées, racines nerveuses) s’accompagne de

douleurs pelviennes importantes avec parfois des envahissements nerveux (sciatalgie), de

constipation, de saignement, de sepsis pelvien chronique et de signes urinaires (3).

Les traitements proposés actuellement restent peu efficace ou très délabrant (4, 5). La

chirurgie obtient des résultats mitigés au prix d’une grande morbidité, la radiothérapie est

souvent inutilisable en raison d’irradiations antérieures, et la chimiothérapie se révèle peu

efficace, d’autant plus si elle est réalisée en terrain radique.

C’est ainsi qu’ont émergé à partir des années 60 (6) de nouvelles techniques dites de

« chimiothérapie loco-régionale » ayant pour objectif, via l’isolement d’un segment de

membre ou d’organe, d’augmenter la concentration d’agent(s) cytotoxique(s) au site tumoral

tout en maintenant de faibles concentrations au niveau du compartiment systémique afin de

limiter les effets secondaires liés au(x) produit(s) (7). Cette augmentation de concentration au

niveau du site tumorale permet une meilleure efficacité du fait d’une relation linéaire entre la

dose et l’effet (8) et une diminution des résistances acquises aux chimiothérapies (9-10).

1) L’injection intra artérielle avec occlusion temporaire de l’artère par ballon monté sur

cathéter permet des concentrations plus élevées au niveau du site tumoral. Ceci est du à une

diminution du débit sanguin artériel au niveau de la tumeur et donc d’une diminution de

l’effet « wash out » (diminution de la concentration d’un agent au niveau local lié à son

élimination par le flux sanguin artériel) (11)

2) Si on ajoute un blocage du retour veineux (« outflow blockage ») en aval de la tumeur, on

réalise un isolement vasculaire complet permettant d’augmenter les concentrations des

drogues au niveau de la tumeur. (12-13)

3) On peut ajouter une circulation extra-corporelle au niveau de cet isolement vasculaire qui

permet d’obtenir des concentrations au niveau du site tumorale 15 fois plus importante

4

qu’avec une injection Intra-veineuse (13-14). C’est la technique de « stop flow perfusion

(SFP) » ou perfusion isolée.

La majoration des doses d’agents est encore possible si on réalise en fin de CEC un lavage

permettant l’élimination de la majorité des drogues avant le rétablissement d’une circulation

normale (minimisant ainsi le passage de produits vers le compartiment systémique).

Les techniques de SFP sont en général classées en fonction de la région anatomique

concernée (thorax, abdomen, pelvis, membre) et du type de chimiothérapie utilisée (15). Dans

les perfusions isolées de pelvis (PIP), les cathéters sont positionnés respectivement dans

l’aorte et dans la veine cave inférieure, juste au dessus de leur bifurcation ; ils sont associés à

un système de pompe avec circulation extra-corporelle (CEC) permettant l’acheminement de

la chimiothérapie. Des garrots sont gonflés à la racine des membres inférieurs pour éviter la

perfusion des membres qui n’est pas souhaitée.

Malheureusement, le potentiel de ces techniques est limité du fait de fuites élevées entre le

compartiment pelvien et le compartiment périphérique (en rapport avec les circulations

collatérales). Elles peuvent être de 50% à 16% pour les études les plus récentes, ce qui limite

l’augmentation des doses de chimiothérapie (15, 16). Pour remédier à cela, il a été proposé

dans les PIP, d’utiliser une combinaison anti-G (ou « G-suit »). C’est une combinaison utilisé

en aéronautique pour les pilotes de chasse ou en réanimation en cas de choc hémorragique.

Installée au niveau abdominal et des membres inférieurs, elle permet, par augmentation de la

pression, de redistribuer du volume vasculaire vers les organes nobles. Utilisé au niveau

thoracique lors des PIP, elle diminue les fuites de chimiothérapie du compartiment pelvien

vers le compartiment systémique(17). Une étude réalisée sur des veaux avec une G-suit au

niveau basi thoracique, retrouve que pour une pression de 125 mmHg, les fuites de

médicaments n’étaient plus que de 7%. Ceci permet théoriquement l’augmentation des doses

chez l’homme.

Toutes ces avancées permettent de proposer un nouveau type de traitement aux malades.

Mais cette intervention s’accompagne de grandes variations hémodynamiques (18).

Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à ces variations hémodynamiques et

avons cherché à comparer le doppler œsophagien au cathéter artériel pulmonaire(CAP) de

Swan-Ganz au cours de cette intervention. Du fait de la morbidité et des contraintes du CAP

de Swan-Ganz (19), nous avons voulu étudier la concordance entre les deux techniques

pendant une PIP. Nous commencerons par un rappel du bénéfice attendu d’un monitorage

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hémodynamique, puis une présenterons les deux méthodes de monitorages comparées et enfin

nous décrirons les facteurs influençant les variations hémodynamiques dans la PIP.

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États des lieux

Intérêts du monitorage hémodynamique en per-opératoire

Les paramètres habituellement monitorés en anesthésie sont la Pression Artérielle (PA), la

fréquence cardiaque (FC) et la diurèse. Il est connu depuis les années 40 qu’il peut y avoir une

diminution importante du débit cardiaque sans qu’une diminution de la pression artérielle ne

soit associée (20). La pression artérielle, étant régulée, peut rester « normale » alors que le

patient est déjà hypovolémique.

Surtout, cette hypovolémie compensée est associée à une morbidité plus grande (21) car elle

entraine une hypoperfusion tissulaire accompagnée d’une souffrance tissulaire (22).

De plus, plusieurs études retrouvent qu’une augmentation du débit cardiaque en per-

opératoire améliore la morbi-mortalité péri opératoire (23).

Il a été montré que le diagnostic de cette hypovolémie compensée est difficile avec les

paramètres de surveillance usuelle (24). L’utilisation d’un monitorage hémodynamique plus

performant permet d’évaluer le débit cardiaque, de l’optimiser et ainsi d’améliorer la

perfusion tissulaire. Plusieurs méthodes de monitorage hémodynamique ont montré leur

intérêt, dans certains cas, dans la diminution de la morbi-mortalité péri opératoire ;

notamment le cathéter artériel de Swan-Ganz (25, 26) et le doppler œsophagien (27).

Mais ces deux méthodes ont leurs avantages et leurs inconvénients.

Les méthodes de monitorage utilisées

Le cathéter artériel pulmonaire

Le cathéter artériel pulmonaire (CAP) est la première méthode de monitorage à s’être

démocratisé.

En effet, dans les années 70 les modifications apportées par Swan et Ganz (création d’une

sonde souple à ballonnet gonflable) et l'apparition simultanée des introducteurs percutanés de

Desilet-Hofmann le rende beaucoup plus facile à mettre en place et à utiliser.

Elle permet de nombreuses mesures :

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Le débit cardiaque (par thermodilution), les pressions capillaires, les pressions artérielles

pulmonaires (par simple gonflage du ballonnet) et veineuse centrale, la mesure de la

saturation en oxygène du sang veineux mêlé.

Fig 1 : Schéma de principe d'un cathéter de Swan-Ganz.

1 - Ligne et lumières du canal proximal

abouché au niveau de l'oreillette droite

2 - Ligne et lumières de la sonde

thermique abouchée au niveau de l'artère

pulmonaire

3 - Ligne et lumière du canal de gonflage

du ballonnet situé à son extrémité

4 - Ligne et lumières du canal distal

abouché au niveau de l'artère pulmonaire

A - Veine cave inférieure ; B - Oreillette

droite ; C - Ventricule droit ; D - Artère

pulmonaire

Sang veineux

Sang artériel

Il a été, et il est encore, considéré comme le « Gold standard » du monitorage

hémodynamique dans de nombreuses situations. Pourtant il a été maintes fois décrié du fait

d’une certaine complexité d’utilisation et d’interprétation, mais surtout d’une iatrogénicité

importante (28).

Nous ne nous intéresserons ici qu’à 2 données et à leurs limites éventuelles ; le débit

cardiaque (DC) et la saturation en oxygène du sang veineux mêlé(SvO2).

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Débit cardiaque et thermodilution

La mesure du débit cardiaque par thermodilution se fait en injectant un volume connu d’une

solution stérile à une température contrôlée. Le débit cardiaque est alors calculé par l'équation

de Stewart-Hamilton:

DC = V1 (TB-T1)K1K2 / TB (t)dt,

DC le débit cardiaque V1 le volume de l'injectât

TB la température du sang, K1 la densité de l'injectât,

K2 la constante de calcul, T1 température de l’injectât

TB (t)dt la variation de température du sang en fonction du temps.

Le calculateur mesure la surface sous la courbe des variations de température du sang en

fonction du temps. Le cathéter est équipé d’une thermistance qui mesure la température du

sang dans l’artère pulmonaire à quelques cm de l’extrémité distale du cathéter. Le calcul du

débit se fait soit de manière intermittente par injection d’un bolus de liquide froid de volume

connue, à une vitesse rapide durant une certaine partie du cycle respiratoire, soit de manière

automatisé « continue » grâce à un filament qui chauffe de manière intermittente le sang

en amont de la thermistance indépendamment du cycle respiratoire.

Les limites de la mesure du débit cardiaque par thermodilution (que se soit continu ou par

injectât de bolus) restent cependant nombreuses (29).

- Une insuffisance valvulaire (tricuspide ou pulmonaire) ou l’existence d’un shunt

droit-gauche sous estime le DC par perte d’une partie du volume de l’injectât.

- La présence de frissons, d'une toux, d'un trouble du rythme peuvent altérer la

mesure (variations du DC).

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- Des fluctuations de la température de base supérieures à 0,05 °C (aléatoires,

cycliques ou après CEC) peuvent entraîner des erreurs de 15 à 50 %.

- La ventilation mécanique augmente la dispersion des valeurs de DC et elles varient

selon le moment d'injection du bolus et la fréquence respiratoire. De même, l'augmentation

de la fréquence respiratoire diminue la variabilité, mais peut entraîner des modifications

hémodynamiques et du transport en O2, rendant l'interprétation du DC difficile.

- Enfin, si le DC varie au cours du temps (de 6,4 à 9,9 % selon que le patient est stable

ou pas), il faudra au moins une variation de 12 à 15 % entre deux déterminations du DC pour

considérer celle-ci comme cliniquement significative (3 mesures par détermination).

- Le remplissage rapide pendant une série de bolus peut entraîner une erreur de 30 à

80%.

Pour le DC par thermodilution dit continu, malgré de nombreux avantages par rapport aux

bolus intermittents (plus simple, probablement moins d’infection du fait de la diminution des

manipulations, DC quasi continu, moins de dépendance respiratoire), il persiste certaines

inexactitudes. Notamment du fait de l’algorithme de calcul, qui prend un certain temps pour la

première mesure du DC, puis celle-ci est ensuite réactualisée toutes les 30 à 60 s, la valeur

affichée reflétant alors les valeurs des 3 à 6 minutes précédentes (filtrage de type moyenne

flottante)

Donc une augmentation du temps de réponse dans la mesure du DC par thermodilution

continue doit être prise en compte, surtout lors des variations hémodynamiques rapides. Elle

ne fait pas de cette méthode une technique de mesure en temps réel du DC mais analyse son

évolution au cours du temps.

(29). De plus, lorsque le DC varie rapidement, l'algorithme est initialisé avec une

nouvelle valeur de débit, augmentant alors le délai de réponse du calculateur. Tout se passe

comme si une nouvelle calibration était effectuée, permettant de s'assurer que les valeurs

calculées sont bien celles observées. Ce processus n'apparaît pas à l'écran, et un temps de

réponse de 10 à 15 minutes est nécessaire avant qu'une nouvelle valeur du DC s'affiche.

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La saturation veineuse en oxygène du sang veineux mêlé

La saturation veineuse en oxygène du sang veineux mêlé ou SvO2 représente la proportion

d’hémoglobine transportant de l’oxygène mesurée sur le sang veineux mêlé. C’est à dire le

sang présent dans les cavités droites et les artères pulmonaires proximales ; elle est la somme

de tous les retours veineux de l’organisme (veine cave supérieure, veine cave inférieure, sinus

coronaire). Elle est le reflet de la quantité d'oxygène non extraite par les tissus après

satisfaction des besoins métaboliques de l'organisme et donc le reflet global de l’oxygénation

et de l’adéquation transport artériel en oxygène(TaO2) / consommation en oxygène (VO2)

Elle se mesure soit directement par prélèvement sur l’artère pulmonaire soit de manière

continue via des fibres optiques grâce au principe de spectrophotométrie de réflexion.

Les sources d’erreur sont pour le prélèvement : le ballonnet gonflé, le cathéter mal positionné

dans l’artère pulmonaire, un prélèvement trop rapide, et pour la mesure en continue un

mauvais positionnement du cathéter (notamment trop proche de la paroi artériel).

De l’équation de Fick on peut aboutir à la formule suivante

Avec SaO2 : saturation artériel en oxygène Hb : taux d’hémoglobine

DC : débit cardiaque PO : constante, normalement 1,34

VO2 : consommation en oxygène de l’organisme

DC

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Ainsi, la saturation artérielle en oxygène, l’hémoglobine, le débit cardiaque et la VO2 sont les

4 principaux facteurs qui déterminent la SvO2. Le débit cardiaque et la consommation

d’oxygène sont les 2 variables majeures de la SvO2. Pour l’index cardiaque, nous avons la

courbe suivante :

Fig 2 : Relation SvO2/IC selon l’équation modifiée de Fick.

Par conséquent pour une VO2 constante, les variations du DC entrainent de grandes variations

de la SvO2 lorsque la valeur initiale du DC est basse et inversement lorsque la valeur initiale

du DC est élevé. On estime que lorsque la SvO2 diminue, ceci est du à une mauvaise

adéquation entre les besoins de l’organisme et le transport artériel en oxygène. Il faut alors

corriger les variables pour optimiser les apports en oxygène, avec une SvO2 normale évalué à

70%. En effet optimiser la SvO2 diminue la mortalité dans le choc septique (30). Mais

maintenir une valeur au-dessus de 70% n’est pas corrélé à une diminution de la mortalité (31)

et une SvO2 élevé n’est pas forcément le reflet d’une bonne adéquation entre besoin en

oxygène et apports en oxygène, notamment en cas de choc septique (32).

Le monitorage de la SvO2 reste cependant utile, car une diminution rapide de la SvO2 est très

souvent un signe précurseur d’une hypotension ou d’une oligurie (33).

Elle reflète directement le déséquilibre entre les apports et la consommation en oxygène, elle

est donc un apport utile pour le monitorage hémodynamique.

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Le Doppler œsophagien

Le doppler œsophagien est décrit pour la première fois en 1971 par Side et Gosling. Il est basé

sur un effet décrit par Christian Doppler en 1842 (34).

La définition de cet effet ou « effet Doppler » est le décalage de fréquence d'une onde

acoustique ou électromagnétique entre la mesure à l'émission et la mesure à la réception

lorsque la distance entre l'émetteur et le récepteur varie au cours du temps. De cette

constatation on peut mesurer une vitesse en fonction d’une variation de fréquence. Ceci est

extrapolable pour mesurer la vitesse des globules rouges.

V= ∆f x c .

2ft x cosθ

Ou ∆f est la variation de fréqu ence, c est la vitesse des ultrasons dans les tissus, Ft est la

fréquence de transmission et θ est l’angle entre le flux doppler et le flux sanguin (35).

Fig 3 : Principe de l’examen ultrasonor par efftet doppler

Une fois la vitesse des globules rouges évaluée, il est possible d’en déduire un débit.

En effet, le doppler œsophagien mesure la vitesse des globules rouges au niveau de l’aorte

thoracique descendante durant la systole. L’intégrale de temps multiplié par la vitesse

représente la distance parcourue par la colonne de sang durant la systole. En multipliant cette

distance par le diamètre de l’aorte, on obtient le volume éjecté pendant la systole (VES).

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Schéma 1 : récapitulant le principe du calcul du VES en fonction de la vitesse des globules rouges et du diamètre aortiqueVAo = vitesse des globules rouges dans l’aorte ; Dao = diamètre intérieure de l’aorte ; ITV = intégrale temps vitesses, elle représente la surface sous la courbe en fonction du temps des vitesses maximales instantanées dans l’aorte

Pour obtenir le VES globale on admet que 70% du débit cardiaque passe par l’aorte

thoracique descendante, les autres 30% étant destiné aux troncs supra-aortiques et aux

coronaires (36).

Le VES est moyenné automatiquement sur 15 mesures (=15 systoles). On obtient le débit en

multipliant le VES moyenné par la fréquence cardiaque.

DC = VES x FC et l’index cardiaque (IC)=DC/ surface corporelle.

Avec la surface corporelle qui est calculé en fonction du poids, de la taille et de l’âge par la

formule de Dubois et Dubois (Surface corporelle (m²) = 0,007184 x Taille (cm)0,725 x

Poids(kg)0,425 , avec comme conditions de l'utilisation de cette formule, un poids entre 6 et 93

kg et une taille entre 73 et 184 cm.). Cette évaluation de la surface corporelle est la même que

celle utilisé dans le CAP de Swan-Ganz.

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Mais les limites du doppler œsophagien sont multiples, du moins sur le plan théorique car

plusieurs approximations sont faites (36).

1) Les érythrocytes se déplacent tous dans la même direction et à la même vitesse. En

faite les érythrocytes au centre de l’aorte sont plus rapides que ceux situé près de la paroi,

selon un profil parabolique. L’ITV se référant à la vélocité des GR les plus rapides (c'est-à-

dire ceux du centre), pourrait surévaluer la colonne de sang parcourus au cours de la systole,

et ainsi le VES.

2) La mesure des vitesses n’est pas précise.

Tout d’abord le faisceau doppler et le flux sanguin doivent être bien aligné. Ceci est réalisé

par l’optimisation du signal grâce à la représentation spectrale .Par contre l’angle entre le

cristal qui envoie les ondes et l’axe de la sonde est fixe (de 45° ou60° selon le modèle), mis

en fonction de l’anatomie du patient cette angle peut varier ce qui fausse la vélocité v= ∆fxc

Ainsi avec une erreur sur l’angle de +/-10°, cela entraine une erreur de + 16% à -19% sur le

mesure de la vélocité si l’angle du capteur est de 45° et de + 28% à -32% si il est de 60°.

3) La surface aortique est estimé. Soit selon des abaques pour le cardio Q et le waiki

en fonction de l’âge, la taille et le poids, soit celle–ci est mesurée en mode TM avec

l’hémosonic. Mais même mesurée si l’angle du cristal est faux le diamètre aortique peut être

surestimé. De plus lors des variations hémodynamiques le diamètre de l’aorte varie. Donc si

le débit diminue la surface aortique a tendance a diminuer, la véritable baisse sera sous

estimé, de même pour une augmentation de débit, celle-ci sera sous estimé.

4) La répartition du débit sanguin entre l’aorte descendante et les troncs supra

aortiques est considéré comme constante (30% pour les troncs supra aortiques et 70% pour

l’aorte descendante). Mais cela peut varier considérablement en fonction de l’anesthésie, d’un

état de choc, d’un clampage …

5) Le débit diastolique est considéré comme négligeable

Toutes ces approximations sont en faveur de valeurs mesurées souvent fausses, ceux qui

expliquent le nombre important d’études comparant encore le CAP de Swan-Ganz et le

doppler œsophagien.

15

Facteurs entraînant des variations hémodynamiques lors de la perfusion isolée de pelvis

Le clampage aorto-cave

Le clampage aortique, qui est souvent utilisé pour la chirurgie de l’aorte s’accompagne de

variations hémodynamiques majeures. En effet, il entraîne une augmentation de la pression

artérielle plus ou moins importante en fonction du niveau du clampage. De même le débit

cardiaque augmente ou diminue en fonction de ce niveau et le travail myocardique est très

souvent augmenté (37).

Par contre l’association du clampage de la veine cave inférieure est moins fréquente et les

résultats actuels restent partagés. Des études animales retrouvent une diminution de ces

variations lors de l’association du clampage de la veine cave inférieure (38) alors que

certaines études humaines avec occlusion aorto-cave retrouvent des variations

hémodynamiques importantes au clampage comme au déclampage (39).

Le déclampage s’accompagne très souvent d’une hypotension sévère dépendante

essentiellement du niveau de clampage et de la durée totale de l’occlusion. Cette hypotension

est plurifactorielle et serait en parti dûe à une diminution brutale de la post charge, à une

vasodilatation majeure du lit vasculaire d’aval suite à une hypoperfusion prolongée, et à une

acidose mixte avec de possible répercussion sur la fonction cardiaque (troubles de la

conduction et de la contractilité) (40).

La combinaison anti G ou « G-suit »

La combinaison anti G est placée au-dessus de l’ombilic, recouvrant les cotes flottantes. Seule

cette partie est gonflée (le pantalon n’est pas utilisé). Le gonflage de la G-suit à ce niveau,

entraine une augmentation des pressions intra thoraciques (41). Ici, les pressions utilisées (90

mm Hg) sont bien supérieures à celles utilisées usuellement lors des chocs hémorragiques

(80mmHg pour les jambes et 40mmHg au niveau de l’abdomen) (42). On s’attend donc à une

augmentation conséquente des pressions intrathoraciques et des pressions respiratoires.

Dans cette utilisation, les répercussions hémodynamiques sont peu étudiées. Une étude

réalisée sur des veaux observe une relativement bonne tolérance, malgré, à l’inflation une

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augmentation de la PAM et une diminution de la compliance pulmonaire, et à l’exsufflation

une augmentation de la FC et une diminution de la PAM. (17).

Les répercussions de telles pressions ne sont pas encore étudiées chez l’homme, notamment

au niveau hémodynamique

Les garrots des membres inférieurs Cette technique qui est couramment utilisée en chirurgie orthopédique est loin d’être anodine.

Deux phénomènes, essentiellement, ont une répercussion sur l’hémodynamique.

Premièrement, l’utilisation prolongée d’un garrot s’accompagne d’un phénomène

d’hypertension artérielle (HTA) survenant dès 20 à 30 minutes. Cette HTA augmente avec le

maintien du garrot et devient rebelle à l’approfondissement de l’AG. Elle disparaîtra à la

levée du garrot.

Deuxièmement, au-delà d’une heure de garrot, les lésions musculaires sont, pour partie,

irréversibles et l’exsufflation s’accompagne d’un syndrome d’ischémie–reperfusion

systémique (43).

Ce syndrome entraîne au niveau macroscopique une hypovolémie relative, secondaire à une

vasodilatation majeure des membres inférieurs avec une augmentation de la capacité

veineuse, et à une accumulation avec mise en circulation de substances vaso-actives et de

métabolites (44).

Anémie aigue

Durant cette intervention l’anémie aigue est fréquente voire systématique. Effectivement le

circuit de CEC est rincé avant le lâchage des garrots en vue d’évacuer le sang « contaminé »

par de très hautes concentrations de chimiothérapie. Il y a alors une mise au baquet d’une

quantité de sang importante. Il est reconnu qu’une anémie aigue peut entrainer une

tachycardie et peut s’accompagner d’ischémie tissulaire notamment myocardique avec

possiblement une défaillance cardiaque si l’anémie est profonde et prolongée.

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Produits anti-tumoraux utilisés

Les produits utilisés sont le TNF-α (Tumor Necrosis Factor) associé à un agent alkylant, le

Melphalan.

Le Melphalan stabilise l’ADN des cellules tumorales et empêche ainsi leur multiplication. Il

n’a pas été décrit d’effets hémodynamiques particuliers.

Le TNF-α a été découvert en 1975 (45). Son intérêt principal en cancérologie est qu’il

transforme la tumeur en « éponge » en diminuant la pression interstitielle qui y est élevée, en

particulier en terrain irradié, et en augmentant la perméabilité membranaire aux anti-

mitotiques. Son autre mécanisme d’action est la nécrose des vaisseaux tumoraux ; il agit

comme un anti-angiogénique (46). Ces actions combinées lèvent les facteurs de résistance

concernant certains antimitotiques, en favorisant leur pénétration dans des tissus scléreux,

puis en les aidants à franchir la membrane cellulaire.

Le problème majeur du TNF- α est, qu’à dose efficace, il entraine des effets secondaires

systémiques importants(47) avec une symptomatologie proche du choc septique (syndrome

inflammatoire majeur, hypotension artérielle par vasoplégie, insuffisance cardiaque et

défaillance d’organes). La perfusion isolée permet d’utiliser le TNF- α à dose efficace, mais la

présence de fuite persistante peut entrainer des variations hémodynamiques.

Des variations hémodynamiques sont donc attendues, de plus les rares études sur les

perfusions isolées confirment ces soupçons.

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Matériels et méthodes

Type d’étude et objectifs

Notre travail est le résultat d’une étude de phase 2 prospective monocentrique réalisée à

l’Institut Gustave Roussy (Villejuif). L’étude a été approuvée par le comité d’éthique locale

(CCPPRB de Kremlin-Bicêtre).

Il s’agit d’une étude de faisabilité et de sécurité dont l’objectif principal est de décrire des

variations hémodynamiques et respiratoires au cours d’une nouvelle technique de

chimiothérapie loco-régionale : la perfusion isolée de pelvis (PIP) (occlusion de l’aorte, de la

veine cave inférieure, garrots des membres inférieurs) avec gonflement d’une G-Suit au

niveau basi-thoracique et utilisation de TNF-α 0,3 mg et du Melphalan 15 mg/10 kg chez des

patients atteints de cancers pelviens en récidive ou en extension loco-régionale. Avec ces

données, nous avons voulu étudier la concordance entre le cathéter artériel pulmonaire de

Swan-Ganz et le doppler œsophagien (Cardio Q) dans le cadre du monitorage des variations

hémodynamiques liées à la PIP.

Déroulement de la procédure

Après une consultation d'anesthésie qui permettait, outre le recueil des informations usuelles,

de vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion le patient signait un consentement écrit et

était randomisé soit dans le groupe PIP soit dans le groupe "poursuite du traitement habituel".

Les critères d'inclusion et d'exclusion sont repris en annexes (annexe 1 et 2).

La procédure de PIP était réalisée en salle de radiologie interventionnelle sous anesthésie

générale.

La réalisation détaillée est décrite en annexe (annexe 3). En résumé, après induction et mise

en condition avec mise en place des monitorages, un test de remplissage était réalisé sous

couvert de la surveillance de l'index cardiaque. Puis un test de tolérance du gonflement de la

G suit était réalisée avec plusieurs paliers de pression. Une fois ce test passé avec succès, les

abords vasculaires étaient mis en place et le circuit de CEC monté. L'exclusion vasculaire du

compartiment pelvien était réalisé dans l'ordre suivant: clampage aortique puis cave, gonflage

de la G suit et gonflage des garrots de membres. Après avoir vérifié la tolérance de l'exclusion

19

pelvienne la chimiothérapie était injectée dans le circuit de CEC (schéma 2). Après une demi-

heure de traitement le circuit de CEC était rincé afin de réaliser un lavage pelvien. Enfin

après la levée de l'exclusion vasculaire et vérification des fonctions circulatoire et ventilatoire,

ainsi qu'un bilan biologique, le patient était réveillé et transféré en unité de soins continus

pour suite de la prise en charge.

Schéma 2: Représentation de la phase de perfusion pelvienne avec injection des drogues dans la CEC VCI : Veine cave inférieure, Ao : Aorte

Correction des hypotensions artérielles Les épisodes d’hypotension artérielle per-opératoire (baisse de la PAS de plus de 20%) étaient

traités par bolus d’éphédrine (3 à 6 mg- 30 mg au maximum pendant l’intervention) puis

bolus de néosynéphrine (100 µg - 500 µg au maximum pendant l’intervention) ainsi que par

remplissage vasculaire par cristalloïdes en fonction des données hémodynamiques

(∆PP>13%, réponse positive à une épreuve de remplissage vasculaire). En cas d’hypotension

persistante on pouvait recourir à la noradrénaline en fonction des données fournies par le

CAP.

20

Paramètres recueillis Les données étaient recueillies à chacune des étapes de la procédure, c'est-à-dire :

après induction, après remplissage de 250 ml, après remplissage de 500 ml si le patient était

répondeur, test de gonflage du G-suit (50 mmHg) puis Gmax1 à 90 mmHg, dégonflage( 5min

après), avant clampage aortique, après clampage aortique, après clampage de la veine cave

inférieure (+aorte),deuxième gonflage du G-suit2 à 50 mm Hg puis Gmax2 à 90mmHg, après

garrots des membres inférieures, après mesure fuites, après 5 min d’injection de TNF, après

15 min de TNF, après 30 min de TNF, rinçage de la CEC, fin de rinçage, après dégonflage G-

Suit, après déclampage aorto-cave, 5 min après le lâchage des garrots, 30 min après lâchage

garrots, avant extubation, après extubation.

Les données relevées sont les suivantes :

- sur le plan cardio-vasculaire : pression artérielle (PA) invasive (PA systolique-PAS, PA

diastolique-PAD, PA moyenne-PAM), fréquence cardiaque (FC), index cardiaque par CAP

(ICT), et doppler œsophagien (ICDO), saturation veineuse centrale en oxygène (SvO2) et le

volume d’éjection systolique indexé (SVi) mesuré par le doppler œsophagien.

Pour le Cardio Q, la moyenne du VES était réglée sur 5 battements, alors que le CAP de

Swan-Ganz moyenné sur 5 minutes l’IC (il n’y avait pas de mode STAT qui permet de

visualiser la dernière valeur mesurée).

-sur le plan respiratoire : la compliance pulmonaire mesurée par le ventilateur ADU (Datex

Ohmeda).

Analyse statistique

Le cathéter artériel pulmonaire et le doppler œsophagien mesuraient la même grandeur dans la

même unité (c'est-à-dire l’index cardiaque en l/min/m2). La normalité de ces valeurs a été

vérifiée par un test de Kolmogorov - Smirnov.

Le lien entre les valeurs d'ICDO et d'ICT a été étudié par le calcul du coefficient de

corrélation ρ de Spearman et par la représentation graphique de Bland et Altman. L'étude a été

faite dans un premier temps sur l'ensemble des valeurs puis en les répartissant selon le

21

gonflement de la G-suit et selon le temps par rapport au clampage vasculaire (pré / per / post

clampage). Les valeurs brutes ainsi que les variations ont été étudiées de cette façon.

Nous avons réalisé une approche de la répercussion de la divergence des valeurs en effectuant

un tableau de contingence des variations détectées par les deux techniques (diminution et

augmentation). Après avoir exclu les temps où il manquait une des mesures, ainsi que les

temps où une des mesures ne présentait pas de variations, nous avons réalisé avec le tableau

de contingence un test de Fisher et calculer la sensibilité et la spécificité d'une modification

thérapeutique entraînée par ces variations.

L'impact du gonflement de la G-suit sur le VES a été étudié par test de Kruskall - Wallis. La

corrélation entre la SvO2 et les ICDO et ICT a été étudiée par le calcul du coefficient de

corrélation ρ de Spearman.

Les valeurs continues normales sont exprimées en moyenne ± écart type, les valeurs continues

de distribution non gaussienne en médiane [1er quartile - 3eme quartile]. Un risque α de 5% a

été utilisé pour les tests.

22

Résultats 20 patients ont été inclus dans cette étude, réalisée d’avril 2004 à juin 2008, soit 17 femmes et

3 hommes. Les patients avaient un âge moyen de 46 ± 11,07 ans. 50% avaient un cancer du

col de l’utérus, 20% avaient un sarcome des parties molles avec une extension pelvienne, 15%

avaient un cancer du canal anal, 10% du rectum et 10% du vagin.

Cinq patients ont été exclus de l'exploitation des données hémodynamiques à cause d'un

recueil incomplet.

Tous les patients étaient en rythme régulier sinusal pendant toute l'intervention. Aucun n’a

nécessité de recours aux amines vasopressives durant l’intervention. Aucun des tests de

tolérance du G-suit n'a entrainé l’interruption de l’intervention. Le transfusion per opératoire

était de 2 [2 -4] culots globulaires.

La durée d’intervention était en moyenne de 283 ± 26,77 minutes.

Les données hémodynamiques et respiratoires per opératoires sont présentées dans le tableau

1.

Les valeurs de l'ICDO et l'ICT ne sont pas distribuées normalement au terme du test de

Kolmogorov- Smirnov (p < 0,01).

23

Tableau 1 : variations de la médiane des paramètres hémodynamiques et respiratoires par rapport à la médiane post induction au cours des principales étapes de la PIP

ICDO ICT FC PAM SvO2 Compliance Svi DO remplissage 250 ml ou 5 19,30 0,00 -1,47 -4,00 2,41 -6,67 10,34 G-suit (50 mmHg) 8,77 -6,45 2,94 8,00 1,20 -46,67 0,46 G1max = 90 mmHg -22,81 -9,68 10,29 12,00 -2,41 -60,00 -20,69 Degonflage( 5min après) -1,75 9,68 -1,47 4,00 3,01 -6,67 0,00 Avant clampage aorte 12,28 6,45 10,29 2,00 1,81 -6,67 -4,48 Après clampage aorte -8,77 19,35 -4,41 3,33 2,41 -6,67 -16,90 Après clampage VCINF (+aorte) -1,75 12,90 25,00 -4,00 4,82 -11,11 -12,64 Gsuit 50 mm Hg -8,77 8,06 32,35 6,00 2,41 -46,67 -41,26 (G max 2) 100mmHg -22,81 -6,45 35,29 9,33 2,41 -55,56 -52,41 Après garrots M Inf -19,30 30,65 31,62 17,33 -1,20 -57,78 -42,76 après mesure fuites -8,77 25,81 32,35 13,33 2,41 -60,00 -40,23 5 min TNF -15,79 16,13 47,06 12,00 0,00 -57,78 -44,83 15 min TNF -31,58 -3,23 52,94 28,00 -0,60 -60,00 -42,64 30 min TNF -15,79 -3,23 67,65 16,00 3,61 -60,00 -44,83 rinçage CEC 22,81 54,84 69,12 28,67 4,82 -61,11 -33,68 fin rinçage 17,54 1,61 71,32 20,00 -6,63 -57,78 -31,03 après dégonflage G-Suit 28,07 51,61 71,32 8,67 3,61 -17,78 -29,66 déclampage aorte et VCINF 82,46 77,42 72,06 6,67 6,02 -13,33 4,83 5 min après lachage garrots 107,02 119,35 79,41 4,00 7,23 -11,11 20,23 30 min après lachage garrots 89,47 104,84 66,18 -2,67 5,42 -8,89 26,09 avant extubation 100,00 116,13 77,94 1,33 3,61 -28,89 27,01 après extubation 94,74 106,45 84,56 21,33 7,23 3,56

: modification de plus de 30% par rapport à la valeur post

induction

24

Index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien pendant l’intervention et en fonction du clampage aortique

Corrélation

Bien que significatives (p< 0.001 pour tous les coefficients), les corrélations entre ICT

et ICDO sont faibles, que ce soit pour l'ensemble des valeurs (ρ = 0,55) ou selon la

période par rapport au clampage (ρ préclamapage = 0,39, ρ perclamapge = 0,62 et ρ postclamapge =

0,14) (figure 4).

tempsperclampagepostclampagepreclampage

0 2 4 6 8 10 12

14

12

10

8

6

4

2

0

IC Sw an

IC c

ardi

o Q

Fig 4 : Corrélation entre l’ICT et l’ICDO (en l/min/m2) avant, pendant, après clampage et durant toute la durée de l’intervention. Afin de faciliter la lecture les droites de régression ne sont pas représentées.

Concordance La représentation graphique de Bland et Alman retrouve un biais de - 0,7 l:min:m² pour

l'ensemble des valeurs entre ICDO et ICT, avec des limites de concordance de -4,1 et 2,7

25

l/min/m² (figure 5). Si on détaille le graphique en fonction des temps de clampage on retrouve

un biais de - 0,1 (limites de concordance -3,1; 2,8) l/min/m² pour la période pré clamapge, et

de -1,1 (-3,8; 1,5) et -0,7 (-5,8 ; 4,5) l/min/m² pour le période per clampage et la période post

clampage, respectivement.

tempsperclampagepostclampagepreclampage

0 2 4 6 8 10 12

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

ICDO - ICT (l/min/m²)

(ICD

O+I

CT)

/2 (l

/min

/m²)

Mean

-0,7

-1.96 SD-4,1

+1.96 SD2,7

Fig 5 : Graphique de Bland et Altman comparant l’ICT et l’ICDO avant, pendant, après clampage et durant toute la durée de l’intervention.

Variations de l’index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien pendant l’intervention et en fonction du clampage aortique

Corrélation Les corrélations entre ICT et ICDO sont faibles, que ce soit pour l'ensemble des valeurs (ρ =

0,64 ou selon la période par rapport au clampage (ρ préclamapage = 0,10; ρ perclamapge = 0,39 et ρ

postclamapge = -0,04) (figure 6).

26

Fig 6 : Corrélation entre les variations d’ICT et de l’ICDO(en l/min/m2) avant, pendant, après clampage et durant toute la durée de l’intervention. Afin de faciliter la lecture les droites de régression ne sont pas représentées.

Concordance La représentation de Bland et Altman retrouve pour l’ensemble des variations données par les

2 méthodes un biais de 1,6% (limites de concordance: -59,2 et +62,5%).

27

tempsperclampagepostclampagepreclamapage

-50 0 50 100 150

200

150

100

50

0

-50

-100

-150

(variation ICDO + variation ICT)/2 (%)

(var

iatio

n IC

DO

- va

riatio

n IC

T) (%

)

Mean

1,6

-1.96 SD-59,2

+1.96 SD62,5

Fig 7 : Graphique de Bland et Altman comparant les variations des ICT et des ICDO durant toute la durée de l’intervention. La représentation graphique des points est réalisée selon le temps de clampage, les valeurs de biais et de limites de concordance sont données dans le texte.

En fonction des temps de clampage, on retrouve en préclampage un biais de 2,5% (-51,8 :

+56,8), en perclampage un biais de 0% (-57,1 : +57,1), en postclampage un biais de 5,5% (-

78,6 : 89,-6).

Comparaison de la correspondance des variations Après exclusion des temps avec une valeur manquante et des temps avec une valeur égale à O

il restait 196 couples de mesures avec variations de l'ICT et de l'ICDO. La répartition des

variations de la swan différaient de celles du cardio Q (p = 0,0037). La sensibilité est de 65%

( IC95: 0,55; 0,74), c'est-à-dire que la probabilité de retrouver une variation de l'IC similaire

entre cardio Q et swan n'est que de 65%. La spécificité est de 0,56 ( IC95: 0,45; 0,67).

28

Tableau 2 : tableau de contingence des variations de l'IC selon la méthode de mesure.

SWAN ↓ SWAN ↑ CARDIO Q↓ 48 39 CARDIO Q↑ 37 72

Index cardiaque mesuré par CAP et doppler œsophagien lorsque la combinaison anti-G est gonflée ou dégonflée

Corrélations Les corrélations entre ICT et ICDO sont faibles, que la G-suit soit gonflée (ρ gonflée = 0,57) ou

dégonflé (ρ degonflée = 0,64).

tempsGsuit degonfléeGsuit gonflée

0 2 4 6 8 10 12 14

14

12

10

8

6

4

2

0

ICT

ICD

O

Fig 8 : Corrélation entre l’ICT et l’ICDO (en l/min/m2) pendant que la G-suit est gonflée ou dégonflée.

29

Concordance La représentation de Bland et Altman entre ces 2 méthodes en fonction de la G-suit retrouve

pour le G-suit gonflé un biais de -1,1% (-4,2 ; 2,7) et pour le G-suit dégonflé un biais de -

0,5% (-4,4 ; 3,5).

tempsGsuit dégonfléeGsuit gonflée

0 2 4 6 8 10 12

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

(ICDO+ICT)/2

ICD

O -

ICT

Mean

-0,8

-1.96 SD-4,2

+1.96 SD2,7

Fig 9 : Graphique de Bland et Altman comparant l’ICT et l’ICDO lorsque la G-suit est gonflée ou dégonflée.

La compliance pulmonaire et SVi La compliance pulmonaire est significativement plus basse (p<0,0001) pendant les périodes

où la G-suit est gonflée (complianceGsuit gonflée 20 [17-24] ml/mmHg, complianceGsuit dégonflée 40

[36-44] ml/mmHg) (figure 10).

30

Fig 10 : Graphique des valeurs individuelles de la compliance pulmonaire en fonction du temps, les périodes de gonflement de la G-suit sont encadrées.

Le VES mesuré par le doppler œsophagien (SVi : Stroke volume indexé) diminue

significativement pendant les périodes ou la G-suit est gonflée (p < 0,001).

Lorsque la G-suit est gonflée, la médiane de SVi est de 29 [21 ; 36].

Lorsque la G-suit est dégonflée, la médiane de SVi est de44 [35 ; 53].

Fig 11 : Graphique du volume d’éjection systolique indexé mesuré par doppler œsophagien, en encadré, temps où la G-suit est gonflé.

31

figure 12 corrélation entre la compliance pulmonaire (ml/cm H2O) et le SVi (ml/m2). Les valeurs en bleu ont été prises avec la G-suit dégonflée, les valeurs en vert avec la G-suit gonflée. La droite de régression est en noir.

Il existe une corrélation entre la compliance et le SVi (p < 0,001) avec un coefficient de

Spearman ρ = 0,39.

32

La SvO2 Il n'y a pas de modification significative de la SvO2 au cours de l'intervention (figure 13).

Fig 13 : Graphique de la SvO2 en % au cours des différents temps de l’intervention. Représentation en box plot (médiane, interquartiles et valeurs extrêmes)

Les valeurs de l'ICDO et l'ICT sont corrélées avec la SvO2 (p< 0,001) avec des

coefficients ρ de Spearman de 0,34 et 0,35 respectivement. (figure 14) Le faible nombre

d'observations avec une SvO2 inférieure à 70% a rendu impossible la réalisation d'une

régression non linéaire. Une corrélation non paramétrique a été utilisée à la place.

33

Fig 14 : corrélation entre les IC, selon la méthode de mesure, et la SvO2.

34

Discussion. Notre étude se proposait d'étudier la concordance entre 2 méthodes de mesure de l’index

cardiaque dans le cadre d'une perfusion isolée de pelvis : la mesure par doppler œsophagien

(cardio Q) et celle par le CAP de Swan-Ganz. Les résultats que nous retrouvons ne permettent

pas de conclure dans le sens d'une équivalence des deux techniques pour la prise en charge au

cours d'une PIP. En particulier si le biais existant entre ces techniques peut apparaître comme

acceptable, son intervalle de confiance est lui inapproprié à une utilisation clinique. Ce

résultat se retrouve à la fois pour les valeurs brutes comme pour les variations de l'index

cardiaque.

Ces résultats sont différents de ceux de la littérature actuelle. Les études réalisées après 1985

(48), comparant la mesure du DC par thermodilution à celle donnée par le doppler

œsophagien (Cardio Q et assimilé ou Hemosonic et assimilé), retrouvent une bonne

corrélation (coefficient de corrélation médian : 0,80 (0,73-0,89) pour ρ = 0,55 dans notre

étude). Par contre si les analyses de Bland et Altman retrouvent un biais médian de 0,37 l/min

(0,15-0,69), les limites de concordance à 95% sont larges avec une médiane à 4,2l/min (3,3-

5).

Ces résultats sont pondérés par certaines études, notamment celle de Schmid et al qui

retrouvent chez 16 adultes bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC, une corrélation

médiocre avec un r = 0,52 et un biais à -0,37 +/- 1,70 l/min (49).

Il est toutefois admis que les valeurs brutes du DC mesuré par ces deux méthodes ne sont pas

équivalentes. Toutefois ceci n’est pas vraiment problématique car la valeur réelle du DC est

en réalité peu importante. C’est la variation de ce DC au cours du temps et des épreuves de

remplissage qui est utile (50). Nous retrouvons en utilisant les variations de DC un biais de

1,6%, ce qui est intéressant cliniquement. Toutefois ce biais est accompagné d'une amplitude

des limites de concordance de 121,7%. On estime que la conduite thérapeutique est modifiée

s’il existe une diminution de -15% de l’IC d’un temps par rapport à un autre. Ainsi une

amplitude de variation n’est pas compatible avec une décision clinique.

Différentes raisons peuvent expliquer la différence de nos résultats avec les études

antérieures.

35

Premièrement, dans notre étude, nous utilisons le doppler œsophagien dans un cadre reconnu

comme se situant aux limites de la technique. L’aorte de nos patients est occluse par un

ballon au-dessous des artères rénales et il est reconnu qu’un clampage aortique à ce niveau

s’accompagne de variations hémodynamiques moins importante qu’à des niveaux supérieures

(supra rénal, supra cœliaque et supra aortique)(37). Pourtant elle peut entrainer une

redistribution du DC amenant à une variation de la redistribution des 70% théorique du débit

sanguin passant par l’aorte thoracique descendante.

Trois études ont comparé le DO à la thermodilution par CAP lors d’un clampage aortique

infrarénal. Perrino et al retrouve sur 39 patients que lors du clampage aortique infra-rénal la

corrélation entre les 2 méthodes chutent de manière significative (de r = 0,94 à 0,72) et que la

précision du DO diminue de 1,4 l/min à 2,6l/min pour 2 déviations standard ) (51). Pour

Lafanechere et al, si la valeur du DC change significativement durant le clampage (0,54 +/-

1,05 L/min pour un biais à 0,1 + /- 0,73l/min avant clampage), les variations de DC sont,

elles, similaires avant et après clampage. Mais elle utilise une sonde de doppler œsophagien

possédant un mode TM et permettant directement la mesure du diamètre aortique et non pas

une estimation basée sur des nomogrammes. Ceci est d’autant plus important qu’il y a une

variation du diamètre aortique en fonction du temps opératoire notamment au déclampage

(variation significative) (52).

Pourtant Lafanechere et al et Klotz et al (53), concluent que malgré un écart durant le

clampage, les variations de DC sont similaires. Il est donc possible d’utiliser le DO pour

monitorer l’hémodynamique lors d’un clampage aortique infra-rénale en se basant sur les

variations et non sur les valeurs brutes.

Toutefois, ces trois études concernent des patients artéritiques qui ont probablement une aorte

plus rigide que les patients de notre étude. Il est possible que le diamètre d’une aorte plus

élastique se modifie plus lors des variations hémodynamiques et entraine une plus grande

erreur de l’évaluation du DC par Cardio Q. Pourtant le clampage aortique ne suffit pas à

expliquer la discordance de nos résultats car les valeurs d’IC et les variations diffèrent aussi

en dehors des phases de clampage.

La différence essentielle de notre étude, résulte de la présence de la G-suit au niveau basi-

thoracique (figure 15) gonflé à des pressions très élevées (90 mmHg) ; normalement ces

combinaisons se placent en abdominal, à des pressions moindre (40mmHg) (42).

36

Fig 15 :G-suit et sonde de Doppler œsophagien (inspiré de Deltex Medical, Chichester, UK)

Il a été décrit que sous ventilation mécanique, la pression positive à l’inspiration peut avoir

une répercussion hémodynamique, surtout en cas d’hypovolémie ou de variation de pression

alvéolaire importante (54). L’insufflation mécanique, en augmentant la pression

intrathoracique, est responsable d’une diminution de la précharge (gène du retour veineux) et

d’une augmentation de la postcharge ventriculaire droite (VD) ce qui entraine une réduction

plus ou moins marquée du volume d’éjection VD qui est donc minimal en fin d’insufflation.

Cette réduction inspiratoire du volume d’éjection VD entraîne une diminution de la précharge

ventriculaire gauche (VG) 2 à 3 battements plus tard. Cette diminution peut alors conduire à

une réduction plus ou moins marquée du volume d’éjection systolique du ventricule gauche

(55).

Michard et al ont retrouvé sur une étude de 14 patients que dans l’ALI (acute lung injury), la

majoration de la Pression expiratoire positive (PEEP) de 0 à 10 cmd’H2O diminuait le DC de

manière significative, augmentait la précharge dépendance et ainsi la variation du VES en

fonction du cycle respiratoire. Donc dans l’ALI une augmentation de la pression

intrathoracique s’accompagne d’une variation plus importante du VES surtout si il y a une

précharge dépendance. Une étude animal sur des cochons sains retrouvent qu’une

augmentation du volume courant (de 6ml/kg à 12ml/kg) augmentait la variation du VES en

fonction du cycle respiratoire (56).

Dans notre cas la G-suit entraine une augmentation majeure des pressions intrathoraciques

avec une réelle diminution de la compliance pulmonaire (diminution de 60% de la médiane de

la compliance pulmonaire lorsque la G-suit est sous pression par rapport à la valeur en post

induction immédiate). La limite supérieure de la pression plateau alvéolaire était limitée à 28

cm d’H2O au maximum. Après le gonflage de la G-suit, on remarque que le pic de vélocité

mesuré par le doppler œsophagien ralenti avec une diminution significative de la médiane de

Zone

de

com

pres

sion

37

SVi (médiane de la SVi lorsque la G-suit est dégonflée : 44ml/m2 [35 ; 53] et lorsque la G-

suit est gonflée : 29ml/m2 [21 ; 36]).

Cette diminution s’accompagne d’une variation majeure du VES lors du cycle respiratoire

(données non recueillies pendant cette étude, informations issues de l'étude phase 3). L’IC

était calculé sur la moyenne des cinq derniers VES pour le DO. Les variations sont telles,

qu’un moyennage sur 5 cycles ne suffit probablement pas pour donner une valeur fiable de

l’IC. En effet Squara et al suggèrent que plus le temps de mesure de l’échantillon est court

plus la capacité à détecter rapidement une variation est importante mais au dépend d’une

variabilité de la mesure plus importante (57). Nous avons constaté de manière subjective que

l’IC varie énormément durant la minute nécessaire au relevé des données.

L’IC donné par le DO est-il faux ? Il suffirait, peut-être, d'augmenter le nombre de cycle du

moyennage pour avoir une valeur plus proche de la réalité (57).

Malheureusement le matériel utilisé ne permettait pas de recueillir les pressions plateaux, ni

les variations de VES, ni les variations de la pression pulsée en continu.

La mesure de l’IC par thermodilution est considérée comme le « Gold Standard » en

périopératoire. Peut-on considerer qu'il en est ainsi dans le cadre particulier d'un clampage

aortique associé à une compression basithoracique ? En effet, la variation du VES en fonction

du cycle respiratoire est importante. Dans ce cas la mesure du débit cardiaque varie beaucoup

en fonction du cycle respiratoire. La valeur affichée de l’IC est une moyenne des 6 IC

mesurés sur les 5 dernières minutes, avec un temps d’affichage encore plus allongé si les

variations des IC sont importantes (contrôle de la mesure si il y une grande variation). Le

CAP de Swan-Ganz à « débit continu » calcul une mesure toutes les 30s indépendamment du

cycle ventilatoire, mais l'étendue des IC calculées peut alors être très large. La valeur de

l’IC affichée est donc en retard surtout lors des événements entrainant des variations

importantes de DC. Le CAP de Swan-Ganz n’est peut-être pas adapté dans cette intervention,

où à plusieurs reprises les modifications des conditions hémodynamiques sont brutales.

Une autre limite de notre étude est méthodologique. Récemment Squara et al ont proposé une

manière plus complète de comparer les méthodes de mesure du DC. Le relevé des données

doit être en temps réel, en continue et automatisé. Quatre critères sont étudiés et comparés,

l’exactitude de la valeur, sa précision (variabilité des valeurs mesurées), le temps à détecter

une variation, et l’exactitude de l’amplitude des variations. Effectivement si le temps

nécessaire pour détecter une variation n’est pas identique entre les deux méthodes, lorsque

38

l’on relève les mesures à des temps itératifs on peut conclure à une discordance alors que dans

le temps les méthodes varient dans le même sens. Cette erreur est possible dans notre étude où

l’ICDO est moyenné sur 5 cycles, est a donc une variation rapide, contrairement à l’ICT qui

est moyenné sur 5 minutes.

Le CAP apporte une information supplémentaire, la SvO2. Elle varie peu au cours de

l’intervention et est restée supérieure à 70% pour la plupart des patients. Une valeur

supérieure à 70% n’entrainant pas de mesure thérapeutique il semble que la SvO2 ne soit pas

assez sensible pour détecter un trouble précoce de la fonction cardiovasculaire dans la PIP.

Il est difficile de conclure sur la méthode de monitorage optimale à utiliser. Le CAP est, à

priori, le plus fiable. Mais les variations de la mesure de l’IC sont peut être un peu trop lentes

surtout au moment du gonflage de la G-suit. De plus, malgré des contraintes

hémodynamiques importantes l’intervention a été bien toléré, il n’y a pas eut besoin de

recourir aux catécholamines et les suites post-opératoires ont été relativement simple. Ceci est

probablement dû, en partie, à une préselection importante des patients qui étaient jeunes et

exempts de co-morbidité importante, notamment cardiovasculaire. Le CAP semble alors trop

invasif par rapport aux bénéfices attendus.

Le doppler œsophagien semble être plus utile. Il est, en effet, moins invasif et plus facile à

mettre en place. L’aspect du signal semble subjectivement correct, même lors du gonflage du

G-suit. Le clampage aortique infra-rénal ne semble pas être une contre-indication (52, 53) au

doppler œsophagien. En plus de l’index cardiaque, la variation du VES en fonction du cycle

ventilatoire pourrait être un facteur prédictif de réponse au remplissage. Teboul et al, ont

relevé sur 19 patients en choc septique qu’une variation supérieure à 12% du pic de vélocité

en fonction du cycle respiratoire (mesuré à l’échographie-doppler trans œsophagienne au

niveau de l’aorte ascendante) entrainait une augmentation du DC de plus de 15% avec une

valeur prédictive positive de 91% (et valeur prédictive négative de 100%) (58).

Le CAP de Swan-Ganz est probablement excessif actuellement pour les patients bénéficiant

de ce traitement mais le DO n’est pas encore validé et diffère de trop du CAP. Les autres

méthodes de monitorage proposées sont :

- l’échographie trans œsophagienne qui sera probablement la plus informative, mais il faut

prendre en compte le risque traumatique surtout au moment de la mise sous pression de la G-

suit et la disponibilité des opérateurs. Toutefois cette solution va être testée pendant la phase 3

de l'étude.

39

-le Picco ne donne de valeur intéressante que lorsque le cathéter artériel est en fémoral, ce qui

n’est pas possible dans cette intervention.

-le Vigiléo (nouvel algorithme) va être évalué pendant la phase 3 de l'étude.

40

Conclusion La PIP est une nouvelle technique complexe, de traitement des récidives des cancers pelviens,

qui est actuellement en cours d’évaluation et dont les répercussions hémodynamiques sont

encore mal connues. Nous ne retrouvons pas de concordance entre le DO et le CAP suffisante

pour pouvoir conclure à l'interchangeabilité de ces deux techniques de monitorage. Cette

discordance par rapport aux résultats retrouvés dans la littérature est probablement dû au

clampage aortique infra-rénal, à l’augmentation majeure des pressions intrathoraciques du à

la présence de la G-suit et à une méthodologie non adaptée. Pourtant le CAP semble

actuellement trop invasif au vu des bénéfices attendus.

La poursuite des investigations sur la phase 3 incluant d'autres techniques comme

l'échographie trans oesophagienne ou l'évaluation automatisée des variations du volume

d'ejection (système FloTrac ou autres) devrait permettre de préciser la prise en charge la plus

adaptée afin de pouvoir généraliser la PIP.

41

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46

Annexes

Annexe 1 :Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion des patients dans notre étude étaient :

- tumeurs prouvées histologiquement (carcinomes épidermoïdes, adénocarcinomes, tumeurs

neuro-endocrines), d’origine gynécologique (col de l’utérus, vagin) ou digestive (rectum ou

canal anal) localement évoluées.

- tumeurs en récidive locale dont l’exérèse chirurgicale serait mutilante ou marginale (R1 ou

R2) ou pour les cancers du col : tumeurs primitives non accessibles au traitement standard

- patients âgés de plus de 18 ans et de moins de 70 ans.

- indice de performance OMS ≤ 2.

- fonction hématologique : hémoglobine > 9g/dl au besoin après transfusion ; leucocytes >

2000 /mm3; plaquettes > 100 000 /mm3

- fonction hépatique : bilan (SGOT, SGPT, phosphatases alcalines et bilirubinémie)< 1,5 fois

la limite supérieure de la normale.

- fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 ml/min.

- risque anesthésique : Classification ASA I ou II (American Society of Anesthesiologists).

- fonction cardiaque : classification NYHA (New York Heart Association) classe I ou II.

- espérance de vie> 3mois.

- arrêt de toute chimiothérapie dans les 3 semaines précédant l’inclusion.

- information du patient et signature du consentement éclairé ou de son représentant légal.

47

Annexe 2 : Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion des patients de notre étude étaient :

- tumeur résécable chirurgicalement (de type R0) ou en carcinose péritonéale étendue ou

métastatique.

- pathologie cardiaque chronique ou vasculaire (plaques d’athérome au niveau des sites

d’introduction des canules).

- hypersensibilité au Melphalan préalable.

- chimiothérapie ou autre traitement dans les 3 semaines précédant l’entrée dans l’essai.

- sepsis profond non contrôlé.

- patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale

dans le même temps

- femme enceinte, susceptible de l’être ou en cours d'allaitement,

- personnes privées de liberté ou sous tutelle

- impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons

géographiques, sociales ou psychiques.

48

ANNEXE 3 : Déroulement de la procédure

1) Consultation d’anesthésie

Lors de la consultation d’anesthésie un examen clinique complet des patients était effectué

avec évaluation de l’état général (classification OMS), de l’état cardio-pulmonaire

(classification NYHA), du risque anesthésique (classification ASA).

Le bilan biologique pré-opératoire comprenait un bilan biologique complet avec

détermination du groupe sanguin et RAI.

La fonction cardiaque était évaluée par un électrocardiogramme et une échocardiographie

transthoracique +/- échocardiographie de stress en cas d’antécédent de chimiothérapie

cardiotoxique.

En fonction de l’examen clinique et des antécédents le bilan initial pouvait être complété par

une échographie avec doppler des membres inférieurs et/ou une échographie rénale.

Les patients étaient informés du déroulement de la procédure et des éventuels effets

secondaires attendus (aplasie, transfusion, thromboses veineuses ou artérielles, état de choc en

cas de fuites de TNF-α) et de l’analgésie post-opératoire (PCA).

Une commande prévisionnelle de 2 concentrés globulaires était effectuée de manière

systématique.

2) Période per-opératoire La procédure de perfusion isolée de pelvis était effectuée sous anesthésie générale.

Induction Après installation du patient en décubitus dorsal sur table opératoire, pose d’une voie

veineuse avec perfusion par NaCl 9°/°°, préoxygénation , l’induction de l’anesthésie générale

était effectuée avec du rémifentanil : 0,1-1µg/kg IVSE en 1 minute ou en mode AIVOC avec

une concentration cible initiale au site effet initiale à 3 ng/ml, du propofol (2,5-3 mg/kg IV )

et de l’atracurium 0,4-0,6 mg/kg IV. Après intubation oro-trachéale, l’entretien de l’anesthésie

se déroulait avec du rémifentanil : 0,01-1µg/kg/h IV ou en mode AIVOC rémifentanil avec

des concentrations cible au site d’action entre 0,5 et 4 ng/ml, du desflurane (1 MAC) et de

l’atracurium 0,3 mg/kg/h.

Une sonde urinaire et une sonde thermique oesophagienne étaient mises en place.

49

Une antibioprophylaxie par Céfamandole 1,5 g IV puis 750 mg toutes les 3h.

La profondeur d’anesthésie était monitorée par mesure de l’indice bispectral (BIS) permettant

une adaptation de la sédation pour obtenir un BIS entre 40 et 60.

Le niveau de curarisation était monitorée par un curamètre permettant une adaptation de la

posologie d’atracurium de manière à obtenir une réponse au train de quatre (TOF : « Train Of

Four) à l’adducteur du pouce à O/4.

Le monitorage cardio-vasculaire comprenait : scope avec électrodes 12 dérivations, 1 cathéter

artériel en position radiale mis en place après réalisation d’un test d’Allen, un cathéter artériel

pulmonaire (CAP) de Swan-Ganz (posé en territoire cave supérieur sous contrôle

échographique et scopique) avec mesure du débit cardiaque et de la saturation veineuse

centrale en oxygène en continu (Vigilance, Edwards) et un doppler oesophagien (CardioQ,

Gamida).

Héparinisation Après induction une injection IV d’héparine sodique de 250 UI/kg était réalisée.

Optimisation du remplissage Le remplissage vasculaire était optimisé à ce moment là indépendamment du niveau de PA :

on réalisait des épreuves de remplissages qui lorsqu’elles étaient positives (augmentation de

10% du débit cardiaque mesuré avec le CAP) conduisait à la réalisation d’un remplissage de

250 ml de cristalloïdes.

Ventilation en pression contrôlée Les patients étaient alors ventilés en pression contrôlée afin de limiter des pressions

d’insufflation et donc les risques de barotraumatisme en rapport avec le gonflement du g-suit

qui sera effectué ensuite. Les paramètres du respirateur étaient réglés et adaptés de la façon

suivante : la pression d’insufflation réglée de façon à obtenir un volume courant suffisant (

8ml/kg) avec des pressions de crête basses (<30cm d’H2O), FiO2/Air=50%/50%, PEEP=0.

Test de tolérance du g-suit Le g-suit était alors placé au dessus de l’ombilic (photo 1). On effectuait un gonflage

progressif à 50 mmHg puis à 100 mmHg. Le niveau de pression contrôlée était

50

progressivement augmenté afin de maintenir un volume courant adéquat. A chaque palier on

surveillait les paramètres hémodynamiques et respiratoires ; les critères de mauvaise tolérance

suivants ont été définis : chute du débit cardiaque ≥ 30%, et/ou PAD ≤40 mm Hg malgré un

remplissage adéquat et/ou recours aux catécholamines, épisodes de désaturation avec

Sp02<94%. On notait le niveau de gonflage maximal toléré (Gmax) sans dépasser 100 mm

Hg au maximum (valeur maximun tolérée déterminée chez les premiers patients); c’est cette

valeur de Gmax qui sera réutilisée comme valeur de référence maximale pour effectuer un

2ème test de gonflage après réalisation du clampage aortique et cave (cf ci-dessous). Par

ailleurs un bilan biologique avec gaz du sang et lactates était prélevé 5 minutes après

gonflement du g-suit à Gmax.

Photo 1 : Positionnement basi-thoracique du G-suit

Dégonglage du g-suit

Progressivement, le g-suit était dégonflé tout en diminuant le niveau de pression contrôlée

afin de maintenir un niveau de volume courant adéquat.

51

Mise en place des ballons aortique et cave Les abords artériels et veineux sont obtenus par méthode de Seldinger (ponction écho-guidée

par voie per-cutanée de l’artère et de la veine fémorale avec une aiguille cathlon 18G).

Concernant l’abord artériel, après mise en place d’un guide endovasculaire, le trajet de

ponction est dilaté sur guide jusqu’à un calibre de 6 french pour mettre en place un système de

ligature de la paroi artérielle percutané (Perclose Proglide®, Abbott Vascular France). Le

trajet est ensuite dilaté jusqu’à un calibre de 9 french ou 11 french en fonction de la taille des

ballons d’occlusion aortique nécessaires pour mettre en place un introducteur à valve long

dont l’extrémité est placée juste en dessous de la terminaison de l’aorte. Le circuit de

perfusion artérielle est raccordé après purge à la voie latérale de l’introducteur à valve.

Concernant l’abord veineux, le trajet est dilaté sur guide jusqu’à un calibre de 11 french pour

mettre en place un introducteur à valve court.

Une fois les introducteurs à valve mis en place, les ballons d’occlusion sont introduits sur

guide rigide sous contrôle fluoroscopique. La taille des ballons varie de 13 à 33 mm (13, 20,

27, 33), et elle est adaptée aux diamètres de la terminaison aortique et l’origine de la veine

cave préalablement mesurées sur des imageries pré-opératoires (IRM ou scanner). Le circuit

de retour veineux est raccordé après purge de la voie latérale de l’introducteur à valve. Le plus

souvent, un ballon de 20 mm est utilisé pour occlusion aortique alors qu’un ballon de 27 mm

est utilisé pour occlusion veineuse.

Inflation des ballons aortique et cave : le clampage

aortico-cave Avant de démarrer la CEC, les ballons d’occlusion aortiques et caves sont inflatés à l’aide de

produit de contraste dilué à 50 % avec du sérum physiologique. Cette inflation est contrôlée

par fluoroscopie qui montre l’application exacte des parois du ballon à la paroi des vaisseaux.

L’occlusion complète est vérifiée par injection dans la lumière interne du cathéter à ballonnet

aortique qui montre l’arrêt complet de la circulation dans l’aorte basse. L’occlusion complète

veineuse est vérifiée par injection de produit de contraste à travers le désilet veineux pour

démonstration d’absence de toute circulation vers la veine cave inférieure (photo 2).

En prévision de l’hypertension artérielle liée au clampage aortique la fraction inspirée est

augmentée.

52

Le ballonnet aortique est d’abord gonflé puis 5 min après vérification de la bonne tolérance

hémodynamique c’est le ballonnet cave qui est gonflé.

Photo 2 : contrôle de la position du cathéter et de l’inflation du ballon

Connexion des canules artérielle et veineuse au circuit de

CEC Les canules artérielles et veineuses (Photo 3) sont à ce stade connectées au circuit de CEC

mais elles sont toujours clampées. On débute alors le chauffage du circuit de CEC entre 38 et

39°C.

53

Photo 3 : Canules artérielle et veineuses fémorales

2ème test de tolérance au g-suit

La g-suit est alors regonflé à Gmax. En cas de mauvaise tolérance hémodynamique la

pression du g-suit est diminuée de 10 mm Hg en 10 mm Hg et le remplissage vasculaire est

optimisé.

Gonflement des garrots des membres inférieurs Les garrots sont placés à la racine des membres inférieurs puis gonflés à 450 mm Hg.

Mise en route de la circulation extra corporelle (CEC) : Le circuit de CEC était composé d’une pompe occlusive, du circuit de CEC proprement dit

avec un réservoir raccordé à deux lignes (une veineuse et une artérielle), d’un oxygénateur et

deux échangeurs thermiques sur la ligne artérielle, d’un mélangeur de gaz relié à un

oxygénateur. Le liquide de remplissage (« priming ») comprenait : 250 ml de cristalloïdes

(Ringer-Lactate), 200 ml de Colloïdes type Voluven®, et 2500 UI héparine (héparinisation du

circuit).

54

La ligne veineuse est d’abord ouverte (test de retour veineux) puis on effectuait une vidange

du liquide de remplissage (poche perdue en Y sur l’artère) en conservant environ 100 à 150cc

de sang au dessus du détecteur de niveau (amorçage de la CEC) et enfin la ligne artérielle était

ouverte.

Le débit de pompe utilisé devait être au moins de 150 ml/min et la procédure s’effectuait en

hyperthermie entre 38 et 39 °C (contrôle de température par un capteur sur la ligne de retour

veineux).

Pendant la CEC on contrôlait la numération et/ou l’Hemocue®, les gaz du sang et

Hémocron® pour pouvoir respectivement ajouter du sang si l’hématocrite était inférieur à

15%, réajuster les paramètres de l’oxygénateur, ajouter de l’héparine si le TCA était inférieur

à 40.

Perfusion des drogues TNF-α et Melphalan au cours de la

CEC Après mise en route de la CEC, on injectait 0,3 mg de TNF-α recombinant humain

(Beromum, Boehringer Ingelheim) directement dans le réservoir de la CEC puis le Melphalan

5 minutes plus tard à dose de 15mg/10 kg de poids. La durée de la CEC était de 30 minutes

Rinçage de la CEC A la fin de la CEC on procédait à un « lavage pelvien » en perfusant un liquide de rinçage

(identique à celui de remplissage) par la ligne artérielle et ce afin d’éliminer le plus possible

les drogues à haute dose. Le sang contenant la chimiothérapie et le liquide de lavage était

récupéré via la ligne veineuse dans un collecteur perdu.

Des prélèvements avec contrôle de l’hémoglobine étaient effectués sur la ligne de retour

veineux pour apprécier la qualité du rinçage après chaque poche de 500 ml. Le lavage était

arrêté lorsque la valeur de l’hémoglobine (mesurée par Hémocue®) était stabilisée ou

remontait ou si le patient ne tolérait pas cette étape. En général cette étape nécessitait entre 1

et 6 L de liquide de rinçage. La CEC était arrêtée à l’arrêt du lavage.

Dégonflement du g-suit

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La pression inspiratoire du mode pression contrôlée était diminuée avant de dégonfler le g-

suit afin d’éviter des lésions de volo-traumatisme.

Déclampage de la veine cave puis de l’aorte Le ballon situé au niveau de la veine cave inférieure était d’abord dégonflé puis on dégonflait

le ballon aortique. Le desflurane était arrêté 10 min avant de dégonfler le ballonnet aortique

afin d’éviter une hypotension artérielle par diminution brutale de la post-charge.

Injection de sulfate de protamine On antagonisait alors l’héparine avec du sulfate de protamine (0,8 fois la dose initiale

d’héparine).

Retrait des garrots des membres inférieurs

Fin de la procédure En fin d’intervention les ballons sont retirés à travers les introducteurs à valve ou les canules

qui sont ensuite retirés. La voie d’abord veineuse est comprimée manuellement alors que la

voie d’abord artérielle est endo-liée à l’aide du système Proglide® en cas d’abord vasculaire

radiologique.

On arrêtait la curarisation 30 min avant la fin de l’intervention ; une antagonisation de

l’atracurium (prostigmine 40 µg/kg et atropine 20µg/kg) était effectuée si le TOF était

inférieur à 90%.

L’analgésie était débutée en fin d’intervention par paracétamol IV (1g), tramadol IV (200mg),

morphine IV (0,1 à 0,2 mg/kg) 30 min avant l’arrêt du rémifentanil.

Les patients étaient extubés en salle d’intervention puis transférés en salle de réveil puis en

réanimation.

3) Recours transfusionnel

Les patients étaient transfusés : en culots globulaire lorsque l’hémoglobine (sur la numération

ou l’Hemocue®) était inférieure à 8g/dl.