l e c o u r r i e r d u s p é c i a l i s t e

SUPPLÉMENT

Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique.

Société éditrice : EDIMARK SASCPPAP : 0915 T 86854 – ISSN : 1774-0789

PÉRIODIQUE DE FORMATIONEN LANGUE FRANÇAISE

Janvier-février 2012Suppl. 2 au n° 1 - Vol. VIII

Ce numéro a été réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires

• Troubles bipolaires

• Stress et dépression

•  Dépression et maladie

de ParkinsonD’après le 24e ECNP (European College

of NeuroPsychopharmacology)

Paris, 3-7 septembre 2011

Rédacteur :Dr J.P. Madiou (Paris)

AVANT-PROPOS

Directeur de la publication :� Claudie Damour-Terrasson

Directeur scientifique :� Pr C.S. Peretti (Paris)

Rédacteurs en chef :� Pr P. Thomas (Lille) - Dr P. Nuss (Paris)

Comité de rédaction Prs et Drs M. Abbar (Nîmes) - E. Bacon (Strasbourg) R. de Beaurepaire (Paris) - M. Benoit (Nice) - O. Blin (Marseille) P. Courtet (Montpellier) - P. Delbrouck (Saint-Nazaire) N. Franck (Bron) - M. Godfryd (Étampes) J.M. Havet (Reims) - P.M. Llorca (Clermont-Ferrand) P.O. Mattei (Paris) - D. Servant (Lille) F. Thibaut (Rouen) - B. Verrecchia (Paris)

Comité scientifique Prs et Drs J.F. Allilaire, Paris (France) C. Ballüs, Barcelone (Espagne) - H. Beckmann, Wurzbürg (Allemagne) - G. Besançon, Nantes (France) - D. Clark, Oxford (Grande-Bretagne) - G.B. Cassano, Pise (Italie) - L. Colonna, Rouen (France) - J. Cottraux, Lyon (France) - J.M. Danion, Strasbourg (France) - P. Dick, Genève (Suisse) - M. Escande, Toulouse (France) - A. Feline, Paris (France) - M. Ferreri, Paris (France) - R. Girard, Caen (France) - L. Gram, Odense (Danemark) J.J. Kress, Rennes (France) - M. Lader, Londres (Grande-Bretagne) M. Marie-Cardine, Lyon (France) - I. Marks, Londres (Grande-Bretagne) - J. Mendlewicz, Bruxelles (Belgique) D. Moussaoui, Casablanca (Maroc) - M. Murray, Londres (Grande-Bretagne) - P.J. Parquet, Lille (France) - M. Patris, Strasbourg (France) - G. Potkin, Irvine (États-Unis) - W.Z. Potter, Washington (États-Unis) - C. Pull, Luxembourg (Grand-Duché) G. Rudenko, Moscou (Russie) - B. Saletu, Vienne (Autriche) D. Sechter, Besançon (France) - L. Singer, Strasbourg (France) T. Uhde, Bethesda (États-Unis) - Van der Linden, Liège (Belgique) A. Villeneuve, Québec (Canada)

Comité de lecture Drs et Prs P. Alary (Saint-Lô) - D. Barbier (Avignon) F.J. Baylé (Paris) - N. Bazin (Versailles) - P. Fossati (Paris) P. Hardy (Paris) - E. Hoffmann (Strasbourg) - J.P. Kahn (Nancy) C. Lançon (Marseille) - M. Leboyer (Créteil) - P. Martin (Paris) J. Naudin (Marseille) - P. Robert (Nice) - P. Salame (Strasbourg) G. Schmit (Reims) - J.L. Senon (Poitiers) - H. Verdoux (Bordeaux) J.P. Vignat (Lyon) - M.A. Wolf (Montréal)

Société éditrice :� EDIMARK SAS

Président-directeur général :� Claudie Damour-Terrasson

RédactionSecrétaire générale de la rédaction :� Magali PelleauPremière secrétaire de rédaction :� Laurence MénardaisSecrétaire de rédaction :� Anne DesmortierRédacteurs-réviseurs :� Cécile Clerc, Sylvie Duverger, Muriel Lejeune, Philippe-André Lorin, Odile Prébin

InfographiePremier rédacteur graphiste :� Didier ArnoultRédacteurs graphistes :� Mathilde Aimée, Christine Brianchon, Sébastien Chevalier, Virginie Malicot, Rémy TranchantInfographiste multimédia : Christelle OchinDessinatrice d’exécution :� Stéphanie Dairain

Responsable numérique :� Rémi Godard

CommercialDirecteur du développement commercial Sophia Huleux-NetchevitchDirecteur des ventes :� Chantal GéribiDirecteur d’unité :� Béatrice Malka

Régie publicitaire et annonces professionnelles Valérie Glatin Tél. : 01 46 67 62 77 – Fax : 01 46 67 63 10

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Photographie de la couverture :� © tous droits réservés.

Supplément 2 au n° 1 - Vol. VIII janvier-février 2012

Sommaire

Du 3 au 7 septembre 2011, plus de 7 000 participants se sont réunis à Paris pour le 24e congrès du Collège européen de neuropsycho-pharmacologie (ECNP). La neuropsychopharmacologie permet en

effet, à partir des progrès réalisés dans la recherche scientifique fondamen-tale, de développer de nouvelles approches dans la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies mentales. Cette année, le programme scien-tifique ne comprenait pas moins de 35 sessions, avec 150 orateurs venus de 35 pays, et plus de 700 posters. Ce supplément de La Lettre du Psychiatre a choisi de faire un point complet sur les dernières avancées dans le domaine des troubles bipolaires, avec les premiers résultats d’un ambi-tieux programme européen, le European Network of Bipolar Research Expert Centres (ENBREC), et une nouvelle approche de la maladie bipo-laire. Seront également abordés dans ce numéro les relations entre stress et dépression et le difficile problème de la comorbidité dépression-troubles anxieux chez le patient parkinsonien.

J.P. Madiou (Paris)

AVANT-PROPOS 2J.P. Madiou

TROUBLES BIPOLAIRES 3J.P. Madiou

» ENBREC : un nouveau projet de recherche européen » Âge de début des troubles bipolaires en Europe » Des interventions psychosociales innovantes grâce au programme ENBREC » Le trouble bipolaire : une maladie de système » Programme ENBREC : de premiers résultats pour la cohorte française » Thérapies interpersonnelles et des rythmes sociaux » Troubles bipolaires et phénotypes cliniques précoces :

à quel moment faut-il intervenir ? » Fonctions cognitives et troubles bipolaires » Efficacité et tolérance d’un nouvel antipsychotique atypique

STRESS ET DÉPRESSION 10J.P. Madiou

» Des relations entre la neuroplasticité, le stress et la dépression » Diminution du volume de l’hippocampe dans la dépression :

apports des études réalisées chez l’animal

DÉPRESSION ET MALADIE DE PARKINSON 11J.P. Madiou

» Dépression et anxiété chez le parkinsonien : sous-diagnostiquée et sous-traitée

» Particularités de la biochimie et de l’imagerie de la dépression du patient atteint de la maladie de Parkinson

» Stimulation subthalamique : un risque majoré de dépression et de suicide ?

La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol.VIII - janvier-février 2012 | 3

ECNP 2011

Troubles bipolairesJ.P. Madiou (Paris)

ENBREC : un nouveau projet de recherche européen(D’après la communication de Henry C, abstract S.02.01)

Le programme ENBREC (European Network of Bipolar Research Expert Centres ; www.enbrec.eu), coordonné par le Pr Chantal Henry (Créteil, France), est un projet européen (Seventh Framework Programme [FP7]) qui a débuté en 2009 et associe 6 pays afin de partager et de mettre en commun l’expérience des centres experts dans la prise en charge des troubles bipolaires. L’objectif est de collecter des informations à la fois épidémiologiques, diagnos-tiques, thérapeutiques et relatives au mécanisme des troubles bipolaires. Une première étape a consisté à développer un système informatique permettant de recueillir et de mettre en commun l’ensemble des données cliniques, dont une évaluation des troubles cognitifs (mémoire et fonctions exécu-tives : California Verbal Learning Test [CVLT], Digit span, Trail Making Tests [TMT] A et B). Les patients inclus sont réévalués de façon systématique selon une fréquence qui varie en fonction du type d’étude réalisée (observationnelle, interventionnelle, suivi à long terme). En parallèle, des études génétiques et des études de biomarqueurs sont réalisées sur des profils particuliers de patients, avec lesquels les données issues de l’IRM sont mises en relation. Enfin, une analyse précise des variables psychopatholo-giques et des différents types de réponse au traite-ment est également prévue. Ce programme souhaite inclure des patients issus non seulement d’études observationnelles mais aussi d’études intervention-nelles (développement d’une plate-forme pour des études cliniques multinationales) afin d’obtenir un maximum de données sur cette pathologie carac-térisée par son extrême hétérogénéité clinique, un retard au diagnostic important et une différence entre les recommandations et la pratique clinique (recours marginal aux interventions psychosociales). D’ores et déjà, un programme spécifique de psycho-

éducation pour les troubles bipolaires destiné aux psychiatres, aux psychologues et aux infirmiers est disponible pour la France (FondaMental Campus ; www.fondation-fondamental.org) et propose une approche psychothérapeutique efficace et validée qui donne aux patients une meilleure connaissance de leur maladie, favorise une meilleure observance des traitements et une diminution des rechutes.

Âge de début des troubles bipolaires en Europe (D’après la communication de Bauer M, abstract S.02.03)

Les troubles bipolaires peuvent survenir à tout âge mais l’âge de début le plus fréquent se situe entre 15 et 24 ans, avec un diagnostic souvent retardé de 5 à 10 ans et un traitement inadapté, source de rechutes fréquentes. L’étude épidémiologique EDSP (Early Developmental Stages of Psychopathology) a intégré 3 021 sujets âgés de 14 à 24 ans à l’inclu-sion avec, au final, un suivi de plus de 10 ans (1). Les résultats montrent que l’âge de début est plus précoce chez les patients souffrant de troubles bipo-laires que chez ceux atteints de troubles unipolaires, avec une fréquence accrue de troubles mélanco-liques, de troubles atypiques, d’idées suicidaires et de symptômes psychotiques. Une autre étude, française, réalisée chez 579 patients présentant un trouble bipolaire de type I, a défini 3 sous-groupes selon que le début de la maladie est précoce (pic à 17 ans), intermédiaire (26 ans) ou retardé (au-delà de 40 ans) [2]. Plusieurs travaux ont montré qu’un âge précoce d’entrée dans la maladie bipolaire est associé aux antécédents familiaux et au risque génétique, à une évolution plus défavorable, à une fréquence accrue d’épisodes maniaques par rapport aux épisodes dépressifs et à une majo-ration du risque de comorbidités. Les facteurs environnementaux prennent le pas sur les facteurs génétiques dans les formes à début tardif. Une

États-Unis

Pays-Bas, Allemagne50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0Enfant(0-12)

Adolescent(13-19)

Jeune adulte(20-29)

Adulte(30 ou plus)

Âge à l’inclusion (années)

Incid

ence

(%)

Figure 1. Âge de début des troubles bipolaires : comparaison entre Europe et États-Unis (3).

4 | La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol. VIII - janvier-février 2012

Troubles bipolairesECNP 2011

comparaison entre l’Europe (Pays-Bas et Allemagne) et les États-Unis, effectuée par le Stanley Bipolar Network, montre que si seuls 30 % des troubles bipo-laires commencent avant l’âge de 19 ans en Europe, ce pourcentage est de 61 % aux États-Unis (figure 1). L’impact des facteurs génétiques est plus important de l’autre côté de l’Atlantique, en particulier chez les migrants (depuis l’Europe vers les États-Unis), de même que celui des facteurs environnementaux (diététiques, stress psychosocial, etc.).Enfin, M. Bauer a présenté les résultats d’une étude non encore publiée réalisée avec le soutien de l’ENBREC sur l’effet de l’ensoleillement sur l’âge de début des troubles bipolaires de type I (2 414 patients, 24 centres dans 13 pays). Cet enso-leillement a été mesuré grâce aux données de la NASA (Surface meteorology and Solar Energy [SSE]), qui permettent d’obtenir des valeurs très précises de l’énergie électromagnétique solaire à la surface de la terre, exprimée en kWh/m2/j. Les résultats ne montrent pas d’impact du degré de latitude ou de l’ensoleillement sur une année. En revanche, une relation significative a été retrouvée entre l’aug-mentation maximale mensuelle de l’ensoleillement – seulement au printemps – et l’âge de début de la maladie (coefficient = − 4,724 ; p = 0,006) : pour une augmentation ≥ 1,5 kWh/m2/j à Trondheim (Norvège), à Los Angeles ou à Santiago du Chili, l’âge moyen de début est de 18,9 ans alors qu’il est de 21,3 ans à Paris ou à Vienne (augmentation ≥ 1,1 et < 1,2 kWh/m2/j).

Des interventions psychosociales innovantes grâce au programme ENBREC

(D’après la communication de Vieta E, abstract S.02.04)

Le programme ENBREC comporte un volet spécifi-quement consacré aux interventions psychosociales chez les patients bipolaires : au cours des 2 dernières années, une plate-forme a été développée afin de définir un cadre précis pour des études d’inter-vention qui ont été d’ores et déjà instaurées, qu’il s’agisse du groupe de travail espagnol (CIBERSAM : remédiation et psychoéducation), italien (institut Mario-Negri : accès à la psychoéducation en fonc-tion des régions) ou britannique (centre Oxford, avec une étude comportant des messages télé-phoniques destinés à améliorer l’observance du traitement). Les groupes français (FondaMental), norvégiens et allemands ont également lancé des études mettant en avant la psychoéducation. Les résultats à 5 ans de l’étude espagnole révèlent que la psychoéducation permet de réduire la durée des épisodes, maniaques (p < 0,05), hypo-maniaques (p < 0,005), mixtes (p < 0,005) ou dépressifs (p < 0,001), comparativement à une intervention non structurée (4). Une analyse coût-efficacité montre également un bénéfice en termes de réduction des coûts liés à l’hospitalisation (5). Les groupes de psychoéducation destinés aux patients et à leur entourage parviennent non seulement à réduire la fréquence des récidives mais également à améliorer la connaissance de la maladie, l’observance du traitement, la qualité de vie et la détection précoce des symptômes prodromaux. La remédiation cognitive dans les troubles bipolaires permet, quant à elle, d’améliorer la mémoire verbale, la rapidité des processus et les fonctions exécutives. Les patients souffrant de troubles bipolaires peuvent en effet présenter des déficits importants dans certaines tâches exécutives (fluence verbale catégorielle, manipulation mentale) et lors de l’apprentissage de listes de mots. La remédiation des déficits cognitifs qui contribuent à la vulnéra-bilité des patients entraîne l’acquisition de compé-tences sociales et un travail de remise en question des croyances erronées. L’idée est donc de fournir au patient une meilleure maîtrise des stress internes et externes (stigmatisation de la maladie, rupture de l’activité scolaire ou professionnelle et problèmes relationnels).

Anomalie des rythmes circadiens

Troubles cognitifs

Hyperréactivitéémotionnelle

Comorbiditéssomatiques

Figure 2. Intrication des 4 dimensions – anomalie des rythmes circadiens, troubles cognitifs, hyperréactivité émotionnelle et comorbidités somatiques – dans les troubles bipolaires.

La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol.VIII - janvier-février 2012 | 5

ECNP 2011

Le trouble bipolaire : une maladie de système(D’après la communication de Kupfer DJ, communication orale)

Les troubles bipolaires sont reconnus depuis long-temps comme l'une des causes majeures de handicap parmi l’ensemble des maladies (indice DALY1), avec un retentissement lourd sur la vie des sujets. Les récentes données de l’Organisation mondiale de la santé (2008) les classent dorénavant comme la quatrième maladie la plus handicapante dans les pays à revenus bas et moyens (6). Il est aujourd’hui évident que ce handicap, outre ses conséquences familiales, sociales et profes-sionnelles, est également dû aux pathologies médi-cales dont les patients souffrent et qui pourraient être responsables d’une diminution de l’espérance de vie de 10 ans par rapport à la population générale. Les complications cardiovasculaires exposent en effet les patients bipolaires à un surrisque de morta-lité (7) : ce dernier est multiplié par presque 2 chez les hommes et par plus de 2,5 chez les femmes (tableau), selon les résultats d’une étude réalisée en Suède chez 15 386 patients bipolaires (8). On en retient la nécessité de procéder à un dépistage de façon précoce dans les sous-groupes de patients susceptibles de développer un profil métabolique à haut risque et de tenir compte des antécédents non seulement personnels, mais également familiaux, de troubles métaboliques et de maladies cardio-vasculaires lors de la prescription d’un traitement. Ces données nouvelles, ainsi que des publications récentes, conduisent à compléter l’approche des troubles bipolaires et à reconnaître qu’il s’agit d’une maladie de système, chronique, et d’évo-lution progressive. En plus de l’alternance de phases dépressives, maniaques ou euthymiques, la maladie bipolaire se caractérise par la présence d’anomalies dans 4 dimen-sions : la dysrégulation émotionnelle, les perturbations du sommeil et des rythmes circadiens, des troubles cognitifs, et les pathologies somatiques comorbides (figure 2). Ces différentes dimensions nécessitent non seulement l’adoption de stratégies thérapeutiques multiples mais

aussi la modification des axes de recherche translation-nelle. En privilégiant une approche plus complète de cette pathologie sévère, il serait plus facile d’identifier les facteurs de risque aussi précocement que possible afin de réduire notamment le poids des comorbidités somatiques, dont l’évolution est progressive et risque d’accélérer le niveau global de dysfonctionnement des patients. L’élucidation des liens entre les troubles bipolaires et les pathologies comorbides devrait fournir de nouvelles pistes pour comprendre l’efficacité des traitements. Cette approche multidimensionnelle de la maladie bipolaire devrait aider à l’identifica-tion de biomarqueurs et des facteurs étiologiques qui sous-tendent cette maladie sévère et à la mise en place de solutions concrètes pour une prise en charge globalisée de la maladie (9).

Tableau. Ratios standardisés de mortalité chez les patients souffrant de troubles bipolaires (8).

Origine Hommes

(n = 6 578)Ratio standardisé de mortalité (IC95)

Femmes (n = 8 808)

Ratio standardisé de mortalité (IC95)

Cardiovasculaire 550 1,9 (1,8-2,1) 523 2,6 (2,4-2,9)

Suicide 345 15,0 (13,5-16,7) 327 22,4 (20,0-24,9)

Cancer 193 1,1 (0,9-1,3) 282 1,2 (1,1-1,4)

Cérébrovasculaire 92 1,9 (1,5-2,4) 127 2,0 (1,7-2,4)

Respiratoire 111 3,1 (2,6-3,7) 113 3,2 (2,7-3,9)

Gastro-intestinale 50 2,0 (1,5-2,6) 40 1,9 (1,3-2,5)

Accidents 93 3,3 (2,6-4,0) 63 4,0 (3,0-5,1)

Accidents de la route 30 4,4 (3,0-6,3) 14 3,2 (1,7-5,3)

Homicide 6 5,0 (1,8-10,8) 2 2,3 (0,3-8,3)

1 L’indice DALY (Disability Adjusted Life Years, ou années de vies corri-gées du facteur d’incapacité) est utilisé par l’Organisation mondiale de la santé pour évaluer le retentissement des maladies sur la vie humaine. Cet indice prend en compte le nombre d’années de vie perdues (pour cause de mort prématurée) comme le nombre d’années de vie marquées par la maladie ou le handicap (morbidité). Les mala-dies psychiatriques comptent parmi les pathologies au retentissement le plus lourd selon les critères de l’indice DALY.

TriglycéridesHDL-cholestérol

Glycémie

Population généralede référence : 8 %

21 % versus 9,6 %dans la populationgénérale de référence

Population généralede référence : 4,7 %

20 %

16 %

80 %Normal 79 %

Normal

84 %Normal

≥ 5,6 mmol

Femmes

Hommes

7 %

14 %

Figure 3. Facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe étudié.

6 | La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol. VIII - janvier-février 2012

Troubles bipolairesECNP 2011

Programme ENBREC : de premiers résultats pour la cohorte française(D’après la communication de Henry C, communication orale)

Dans la première évaluation réalisée dans le cadre du programme ENBREC, un bilan exhaustif complet des facteurs de risque médicaux est prévu. C. Henry (Créteil) a présenté des résultats préliminaires portant sur un sous-groupe de 368 patients (effectif total de 706 patients, moyenne d’âge de 42,8 ans). Dans cette cohorte française, la prévalence de l’obésité est élevée (16 % versus 8 % dans la cohorte française DESIR, en population générale, de 2003), 31 % des patients sont en surpoids et 53 % présentent une obésité abdominale (tour de taille ≥ 94 cm chez les hommes [19 %] et ≥ 80 cm pour les femmes [33 %]). Les facteurs de risque cardiovasculaires (hypertrigly-céridémie, hyperglycémie, HDL-cholestérol bas et hypertension artérielle) sont également plus fréquents que dans la population générale (figure 3), avec une prévalence de 22 % du syndrome métabolique, défini selon les critères du National Cholesterol Education Program (NCEP) [versus 10 % dans la population générale de référence, selon DESIR, en 2003].

Thérapies interpersonnelles et des rythmes sociaux(D’après la communication de Franck E, communication orale)

Les thérapies interpersonnelles et des rythmes sociaux (IPSRT) sont un exemple d’intervention psycho sociale qui peut permettre d’individualiser la prise en charge de certains profils de patients bipolaires (adolescents, adultes avec des comorbi-dités psychiatriques particulières ou à risque élevé de complications métaboliques). L'un des objectifs de la thérapie interpersonnelle est la compréhen-sion des symptômes à travers les relations avec l’extérieur (famille, proches, collègues de travail, etc.). Elle permet d’interagir avec l’environnement du patient, d’améliorer les relations de ce dernier avec les autres et d’éviter certaines situations conflic-tuelles (10). La thérapie des “rythmes sociaux” permet, elle, le maintien des relations sociales, du rôle social et des activités quotidiennes ainsi que l’identification des facteurs précipitant les perturbations du rythme (figure 4) [11, 12]. Les premières études réalisées dans les troubles bipo-laires de type I ont montré que les IPSRT allongeaient la durée de “survie” sans nouvel épisode (p = 0,01),

Événements de vie

Changement des synchronisateurs sociaux

Changement des rythmes sociaux

Changement des rythmes biologiques

Symptômes somatiques

Épisode thymique

Figure 4. Principe des thérapies interpersonnelles et des rythmes sociaux (IPSRT).

La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol.VIII - janvier-février 2012 | 7

ECNP 2011

augmentaient la régularité des activités quotidiennes en phase aiguë (p < 0,001), étaient associées à un risque réduit de rechute durant la phase d’entre-tien (p < 0,05) et amélioraient plus rapidement le fonctionnement social (p < 0,05) [12, 13]. Ces résultats ont été confirmés par l’étude STEP-BD, qui retrouve une rémission plus rapide (p = 0,0455) dans les troubles bipolaires de types I et II (14). Pour les adolescents, une IPSRT-A comprend 1 ou 2 sessions familiales de psychoéducation avec des adaptations quant aux particularités de la vie sociale des jeunes de cet âge ; les résultats d’une étude récente montrent une amélioration significative à la Brief Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-C) [p = 0,002] et à la Children’s Global Assessment Scale (CGAS) [p = 0,001] dans le groupe ayant bénéficié d’une IPSRT-A (15). Une IPSRT a également un intérêt dans certaines comorbidités psychiatriques, comme chez les personnalités borderline dont les niveaux de dysrégulation émotionnelle sont importants, mais aussi chez les toxicomanes, chez les personnes atteintes de déficits cognitifs légers ou chez les sujets âgés. Enfin, des modèles de soins intégrés sont à l’étude chez les patients à risque élevé de compli-cations métaboliques, les IPRST permettant de mettre au point – dans le cadre d’une approche multidisciplinaire – des programmes individualisés de style de vie (éducation, sommeil, nutrition, activité physique, management du stress), de favoriser les interventions médicales précoces et d’augmenter l’observance par les patients des traitements médical et psychiatrique.

Troubles bipolaires et phénotypes cliniques précoces : à quel moment faut-il intervenir ?

(D’après la communication de McGorry P, communication orale)

Au moment où les patients bénéficient enfin d’un diagnostic de troubles bipolaires, ils souffrent généralement de cette pathologie depuis de nombreuses années : des phénotypes cliniques précoces apparaissent ainsi chez des adolescents ou de jeunes adultes, faisant parfois suite à des troubles de l’enfance mais survenant le plus souvent de novo. La nature profondément dynamique de ces stades précoces de la pathologie nécessite que les psychiatres remettent en cause leur approche

en termes de classification, de recherche et de soins. Il est désormais indispensable de proposer des interventions plus précoces et efficaces, et de mieux prendre en compte les facteurs de risque asso-ciés à la maladie mentale. La définition de “phases cliniques”, allant au-delà des classifications cliniques actuelles, pourrait s’avérer utile pour relever les défis posés, de même que la recherche de biomarqueurs et la compréhension des processus neurobiologiques associés à l’émergence des troubles bipolaires chez les adolescents ou les jeunes adultes.

Fonctions cognitives et troubles bipolaires(D’après les communications de Eckert A, abstract E.03.02 et Goodwin G, abstract S.02.02)

Un pourcentage important de patients souffrant de troubles psychiatriques sévères et persistants présentent une altération des fonctions cogni-tives, ce qui est observé non seulement en cas de schizophrénie mais également dans les dépres-sions majeures et les troubles bipolaires de type I ou II (16, 17). Dans la dépression, la diminution des transmissions noradrénergique et sérotoninergique, les troubles du sommeil et la dysrégulation de l’axe hypothalamo-pituitaire-surrénalien sont à l’origine de l’apparition de troubles cognitifs et intellectuels.

0

0 2 4 7 14 21

– 3

– 6

– 9

– 10

– 15

– 18

Jours

MMRM

*

** **

**

**

****

***

***

***

Varia

tion

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YMRS

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sion

Placebo(n = 103)

Asénapine 5-10 mg × 2/j(n = 189)

Olanzapine 5-20 mg × 1/j(n = 188)

* p < 0,01 ; ** p < 0,001 ; *** p < 0,0001 versus placebo ;MMRM : mixed model for repeated measures. Analyse en ITT.

Figure 5. Critère principal d’évaluation (variation du score total YMRS à J21) dans l’étude ARES-3B (20).

Patients maniaques avec score MADRS initial ≥ 20

J7 J210

– 5

– 10

– 15

Varia

tion

moy

enne

du sc

ore

MAD

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***

*

Asénapine

Placebo

Olanzapine

* p ≤ 0,01 versus placebo ; ** p < 0,05 versus olanzapine.

Figure 6. L’asénapine améliore les symptômes dépressifs chez les patients bipolaires (états maniaques ou mixtes) [21].

8 | La Lettre du Psychiatre • Supplément 2 au n° 1 - Vol. VIII - janvier-février 2012

Troubles bipolairesECNP 2011

Ces déficits peuvent persister, y compris quand les patients sont en phase de rémission, et il a été démontré que les déficits cognitifs sont d’autant plus sévères que le nombre d’épisodes maniaques antérieurs est élevé (18). Si le traitement anti-

dépresseur seul peut avoir un effet favorable sur ces troubles cognitifs, certains antidépresseurs, comme les tricycliques, sont associés à une diminution de l’attention et des performances psychomotrices et à des troubles de la mémoire. En comparaison, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la séro-tonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) et les autres classes d’antidépresseurs n’ont pas ou n’ont que peu d’impact sur la survenue de troubles cogni-tifs (18). Enfin, plusieurs études ont d’ores et déjà tenté d’évaluer – sans résultats réellement probants jusqu’à présent – l’efficacité de traitements ciblant spécifiquement les systèmes noradrénergiques et dopaminergiques : stimulants (modafinil, par exemple), D-cyclosérine, catécholamines (dopa-mine, norépinéphrine) ou divers autres (acides gras oméga-3, caféine, nicotine, vitamines, extrait de ginkgo biloba, etc.).

Efficacité et tolérance d’un nouvel antipsychotique atypique

(D’après la communication de McIntyre R, communication orale)

Les résultats d’efficacité et de tolérance d’un nouvel antipsychotique atypique, l’asénapine, antipsycho-tique tétracyclique avec un profil pharmacologique unique, ont été présentés par le Dr Roger McIntyre (Toronto, Canada). Le développement clinique de l’asénapine comporte des études à court et à long terme, en monothérapie ou en association avec des thymorégulateurs, afin d’évaluer l’efficacité de cette nouvelle molécule. ARES-3A (19) et ARES-3B (20) sont 2 études jumelles aux schémas identiques : randomisations, en double aveugle, contrôlées versus placebo et olanzapine, d’une durée de 3 semaines. La dose d’asénapine administrée était de 10 ou 5 mg × 2/j versus 5 à 20 mg × 1/j d’olanzapine. Les résultats de l’étude ARES-3B sur le critère principal (variation du score total YMRS à J21) [figure 5] montrent une effica-cité rapide (dès J2) et le taux de rémission (score YMRS ≤ 12 à J21) était de 40,2 % dans le bras asénapine (n = 189), comparable à celui obtenu dans le bras olanzapine (39,4 % ; n = 188) et signi-ficativement supérieur (p < 0,01) à celui du bras placebo (22,3 % ; n = 103) [20].

0

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Semaines

Asénapine 10 ou 5 mg × 2/j (n = 76)

Olanzapine 5-20 mg × 1/j (n = 104)

Valeurs à l’inclusion :29,529,3

Analyse en ITT/LOCF.

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Figure 7. Un maintien à 1 an de l’efficacité de l’asénapine (23).

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Dans une analyse post hoc portant sur les études ARES-3A et 3B, l’efficacité à J7 chez les patients maniaques présentant un score MADRS initial ≥ 20 (n = 132) est supérieure (p < 0,05) à celle obtenue dans le bras olanzapine (figure 6), suggérant une effi-cacité additionnelle de l’asénapine chez les patients maniaques présentant des symptômes dépressifs (21). L’étude d’extension à 12 semaines (ARES-9) a montré que l’efficacité de l’asénapine était comparable à celle de l’olanzapine (22). L’étude de suivi ARES-40, qui avait pour critère primaire l’évaluation de la tolé-rance, montre également un maintien de l’efficacité de l’asénapine à 1 an (figure 7) [23]. Les effets indésirables à long terme le plus fréquem-ment (≥ 5 %) observés ont été la sédation (13,4 % dans le bras asénapine versus 18,3 % dans le bras olanzapine), la somnolence (respectivement 12,2 % versus 15,7 %), la sensation vertigineuse (9,2 % versus 7,4 %), la prise de poids (7,2 % versus 17 %), l’insomnie (13,2 % versus 11,8 %), la dépression (8,5 % versus 8,3 %), l’akathisie (5,8 % versus 9,2 %) et les tremblements (5,5 % versus 3,5 %) [24]. ■

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Références bibliographiques

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ECNP 2011

Stress et dépressionJ.P. Madiou (Paris)

ayant fait l’objet d’une prise en charge précoce ne s’accompagnent pas de diminution du volume de l’hippocampe (2).

Diminution du volume de l’hippocampe dans la dépression : apports des études réalisées chez l’animal (D’après la communication de Czéh B, abstract S.16.03)

Une des raisons avancées pour expliquer la diminu-tion du volume de l’hippocampe observée à l’IRM chez les patients dépressifs est le taux élevé de glucocorticoïdes associé aux épisodes récurrents de dépression et responsable d’une neurotoxicité (4, 5). Se pose ensuite la question de savoir si cette atrophie est une des conséquences de la maladie dépressive ou plutôt un facteur prédisposant. Classiquement, cette atrophie est liée à une perte neuronale et à une faible neurogenèse – ou fabrication de nouveaux neurones par différenciation des cellules souches de l’hippocampe. Pour autant, les études réalisées post mortem chez des patients dépressifs n’ont pas mis en évidence de perte neuronale massive au niveau de l’hippocampe. D’autres hypothèses, au vu des résultats des études réalisées chez l’animal, sont ainsi avancées par B. Czéh : atrophie dendritique liée au stress chronique, diminution de l’activité synaptique, diminution du nombre de cellules gliales – astrocytes en particulier –, altération de la gliogenèse ou de la vascularisation ou effets du stress sur la morphologie dendritique des cellules pyramidales de CA3 (6). ■

Des relations entre la neuroplasticité, le stress et la dépression

(D’après la communication de Lucassen PJ, abstract S.16.01)

Plusieurs travaux récents ont d’ores et déjà montré que le stress – qu’il soit aigu ou chronique – au cours du développement augmentait le risque de troubles psychologiques à l’âge adulte (1). Chez le rongeur, un stress au cours des 2 premières semaines de vie a un impact à long terme sur l’axe hypothalamo-pituitaire-surrénalien, et ce en parti-culier sur sa plasticité (2). Dans un modèle expérimental de dépression majeure chez le rat wistar âgé de 10 semaines, une réduction du volume de l’hippocampe a été mise en évidence dans sa période adulte, associée à une élévation des taux de corticostérone et à une réduction du volume du thymus (3). Si un environnement stres-sant précoce diminue la neurogenèse et l’appren-tissage dans les études réalisées chez l’animal, il a aussi pour effet de “préparer” l’organisme à de futures situations de stress (potentialisation à long terme, mémoire “émotionnelle”) [3]. Chez l’homme, des études en imagerie céré-brale ont montré une diminution du volume de l’hippocampe chez des patients présentant une dépression majeure non traitée ou en rémission, comparativement à des sujets sains. Cette atrophie pourrait être liée à une perte neuronale induite par des taux plus élevés de glucocorticoïdes associés aux épisodes récurrents de dépression. Il semble-rait également que ce degré d’atrophie de l’hip-pocampe soit proportionnel à la durée totale des différents épisodes dépressifs et que les dépressions

Références bibliographiques

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Dépression et maladie de ParkinsonJ.P. Madiou (Paris)

Parkinson ou aux modifications neurobiochimiques liées au processus neurodégénératif, sont pourtant associés à une augmentation de la prévalence des symptômes parkinsoniens et sont, selon certaines équipes, un véritable marqueur de vulnérabilité à long terme. Ils seraient présents, selon les études, chez 28 à 40 % des patients parkinsoniens et chez 36 % d’entre eux, en cas de dépression majeure.

Particularités de la biochimie et de l’imagerie de la dépression du patient atteint de la maladie de Parkinson

(D’après la communication de Svenningsson P, abstract S.22.02)

Les symptômes dépressifs précèdent souvent l’ap-parition des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson et pourraient représenter un marqueur précoce du processus neurodégénératif. Les études réalisées en imagerie ont montré – chez des patients parkinsoniens dépressifs – une diminution sélec-tive du métabolisme du glucose au niveau du noyau caudé et de la région orbitale inférieure du lobe frontal en comparaison de sujets contrôles (4). Avec la tomographie par émission de positions (TEP-scan) associée à un radiotraceur, il a été retrouvé une diminution des transmissions noradrénergique et dopaminergique au niveau du système limbique alors que, à l’inverse, une augmentation de la liaison aux transporteurs de la sérotonine était constatée au niveau du noyau du raphé et des structures limbiques (4).

Dépression et anxiété chez le parkinsonien : sous-diagnostiquée et sous-traitée

(D’après la communication de Wittchen H, abstract S.22.01)

La maladie de Parkinson n’est pas seulement carac-térisée par des symptômes moteurs (tremblements et bradykinésie) mais également par des symp-tômes psychopathologiques (anxiété, dépression) souvent présents dès le début de la maladie. Une étude récente portant sur un effectif important de patients parkinsoniens (près de 1 500) montre que 25,2 % d’entre eux présentent des symptômes de dépression, avec un degré de sévérité qui va de pair avec l’importance de l’atteinte motrice (1). Une méta-analyse de 36 études a quant à elle retrouvé une prévalence de 17 % de dépressions majeures, de 22 % de dépressions mineures et de 35 % de cas manifestant des symptômes dépres-sifs (2). Si la dépression fait de plus en plus l’objet d’une recherche et d’une prise en charge thérapeu-tique chez le patient parkinsonien, ce n’est pas le cas des autres symptômes psychopathologiques souvent regroupés sous le terme de “symptômes non moteurs” et qui ont pourtant un effet négatif sur l’évolution clinique de la maladie et la qualité de vie des patients. L’étude GEPAD a montré que la prise en charge thérapeutique de la dépression chez le patient atteint de la maladie de Parkinson était de 42,3 %, soit plus du double de celle de l’an-xiété (16 %) [3]. Ces troubles anxieux, qu’ils soient secondaires au stress provoqué par la maladie de

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Dépression et maladie de Parkinson ECNP 2011

Stimulation subthalamique : un risque majoré de dépression et de suicide ?

(D’après la communication de Sharp T, abstract S.22.04)

La stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST) est un traitement chirur-gical utilisé dans les formes sévères de la maladie de Parkinson, qui, en réduisant les symptômes sensibles à la dopamine, permet une baisse impor-tante du traitement dopaminergique. Sous SCP chronique du NST, des troubles de l’humeur ont

été rapportés, parmi lesquels l’apparition ou la majoration de troubles dépressifs (5) et un risque de suicide augmenté (6). Car chez certains patients, la stimulation ne compense pas l’effet thymique de la L-dopa, ce qui se traduit par l’émergence d’un état thymique hypodopaminergique jusqu’alors couvert par le traitement médicamenteux. Il peut également s’agir d’un effet direct de la stimulation subthala-mique qui modifie l’activité de régions préfrontales et orbitofrontales du cortex. Des données récentes montrent que la stimulation subthalamique aurait un effet modulateur puissant sur les neurones 5-HT du noyau du raphé médian, avec une augmentation de l’expression de c-fos au niveau de l’habenula latérale (limbique) [7]. ■

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Références bibliographiques

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