Le cancer épithélial de l’ovaire

Session éducative Actualisation des connaissances

Objectifs: Mise à jour des connaissances

• Epidémiologie

• Classifications cliniques, anapath

• Prise en charge : première ligne, récidive (MAJ des recos), les nouveaux traitements, le circuit de testing BRCA

Évolution de l'incidence et de la mortalité du cancer de l'ovaire entre 1950 et 2006

➢ Incidence

8 %

➢ Mortalité

En cause : Effet protecteur à long terme de la contraception orale utilisée massivement depuis les années 70

1,2 % / an

En cause : Baisse de l'incidenceprincipalement

Une incidence et une mortalité en baisse

sur les 10 dernières années depuis 1987

Incidence et mortalité des cancers de l'ovaire en fonction de l'âge

Le cancer de l'ovaire est un cancer de la femme âgée Entre 40 et 70 ans, l'incidence annuelle est multipliée par un facteur 6

Survie relative à 5 ans en France après diagnostic de cancer

Cancer rare mais grave Une survie relative à 5 ans de 35 %

Caractéristiques histopathologiques des 5 principaux types de carcinomes ovariens

Carcinomes ovariens Séreux haut grade Séreux bas grade Mucineux Endométrioïde Cellules claires

Fréquence 70%-80% <5% <10% 15% 5-10%

Facteurs de risque BRCA1/2 ? ? Lynch Lynch

Précurseurs STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma)

T borderline séreuse T borderline mucineuse Endométriose atypique Endométriose atypique

Grade haut Bas Expansif ou infiltratif Grade FIGO (1, 2, 3) Haut

Anomalies moléculaires HR defect, BRCA, P53 BRAF, KRAS KRAS, HER2 PTEN, ARD1A HNF1b, PIK3, ARD1A, MET

Morphologie OMS 2014

Papilles Lumières en fentes Solide Noyaux atypiques Mitoses +++

Micropapilles Papilles inversées Noyaux réguliers < 2-3 mitoses/10 CFG

Cellules à gobelets Papillaire complexe Glandes confluentes Glandes infiltrantes

Glandes et cribriformes et zones solides Cellules cylindriques stratifiées Métaplasie malpighienne Métaplasie mucineuse

Tubulo-kystique Papillaire Cellules claires ou éosinophiles Noyaux irréguliers Clous de tapissier Peu de mitoses

Immunohistochimie PAX8 en général +++ CK7+++ CK20- ou focalement +

P53 (75% +++ ou totalement -) P16 +++ WT1 + (10% -) RE/RP + ou -

P53 (rares cellules +) WT1+ RE/RP+++

WT1- CK7+++ et CK20+ RE/RP -

WT1- RE/RP +

WT1- RE/RP- HNF1b + Napsine A +

● RPC Cancers Gynécologiques : Mise à jour 2012

Référentiels Cancer de l’ovaire

Ce qui a changé depuis 2012 (1)

● Nouvelles thématiques

- Patientes BRACA mutées, cancer de l’ovaire ● Nouvelles définitions (d’après la conférence de consensus du GCIG/Tokyo, 11/2015)

, en cours de publication

- FIGO 2014 (Ovaire)

- Récidive : Intervalle libre sans traitement (IL) - Si en référence avec la dernière dose de platine reçu antérieurement : Intervalle libre

sans traitement : ILp (platine) - Si en référence avec la dernière dose de traitement sans platine, ou traitement de

maintenance (ex: Anti-angiogéniques, Inh Parp, …) : ILnp (non-platine) - Evolution : A rapporter comme une variable continue

Ce qui a changé depuis 2012 (2)

● Critères Qualité - Chirurgie première ligne, ovaire ● Evolution des indications de la consultation d’onco-génétique ● Nouvelles indications de traitements médicaux

- Bevacizumab en rechute précoce ovaire

- Olaparib en rechute tardive, ovaire

Ce qui n’a pas changé depuis 2012 (1)

● Cancer épithéliaux de l’ovaire (en DH des tumeurs rares, cf TMRO) ● Cancer de l’ovaire de la femme âgée

➲ Objectif : adapter la séquence chirurgie/chimiothérapie à la patiente, en évitant le sur-traitement mais surtout le sous-traitement

● Cancer de l’ovaire première ligne

- La prise en charge de la maladie définitivement non réséquable

- Les indications de la chimiothérapie néo-adjuvante

- Les indications des traitements par anti-angiogéniques

Ce qui n’a pas changé depuis 2012 (2)

● La récidive précoce, cancer de l’ovaire - Les monochimiothérapies

● La rechute tardive

-Les protocoles de chimiothérapie

- Les indications du bevacizumab

FIGO 2014: changements

Stade IC: IC1 : rupture peropératoire IC2 : rupture préopératoire ou végétations en surface IC3 cellules malignes dans l'ascite ou le liquide de lavage péritonéal.

Stade IIIA IIIA1 : adénopathie rétropéritonéale seule (prouvé par cytologie/histologie) IIIA1(i) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie ≤ 10 mm IIIA1(ii) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie >10 mm. IIIA2 : extension péritonéale ± adénopathies. Stade IV : cancer de l'ovaire avec métastases à distance IVA : plèvre (cytologie positive) IVB : autres métastases y compris adénopathies inguinales.

Cancers de l’ovairePrise en charge multidisciplinaire de 1re ligne

(situation générale hors étude clinique)

13

Coordination : Jean-Marc Classe Mojgan Devouassoux, Claire Falandry, Frédéric Selle, Frédéric Guyon, F Joly

Prise en charge pluridisciplinaire de 1ere ligne

Principes généraux ▪Privilégier les équipes multidisciplinaires entraînées à la prise en charge du cancer de

l’ovaire ; coopération formalisée avec un service d’oncologie médicale

▪RCP avant chaque décision thérapeutique

▪Accès à une consultation d’oncogénétique (cf présentation cancer de l’ovaire BRCA)

▪Tumeurs Rares => Déclarer sur le site Tumeurs Malignes Rares de l’Ovaire (TMRO)

▪Favoriser l’inclusion dans les essais cliniques

▪ nb : les formes débutantes seront traitées comme des cas particuliers

La chirurgie doit être complète

• Indicateurs qualité en termes de résultats /an : Taux de chirurgie complète:

● En chirurgie première [5]: Taux de chirurgie complète > 50% ● Après chimiothérapie néoadjuvante [6]: Taux de chirurgie complète > 70%

▪La séquence Chimio Néoadjuvante (CNA) ● Option CNA: en cas de chirurgie complète initiale non faisable ● La chirurgie d’intervalle à 3-4 cures doit être anticipée ● La CNA n’est pas un substitut à l’impératif de chirurgie complète

Niveau 1 Grade A

La chirurgie doit être complète et de qualité• Quelle chirurgie ?

● Liste des gestes à réaliser: ● Cytologie péritonéale ● Hystérectomie totale, annexectomie bilatérale ● Omentectomie infra gastrique, appendicectomie ● +/- peritonectomie, notamment coupoles diaphragmatiques ● +/- résections digestives ● +/- splénectomie ● Curages pelviens et aortico-caves si chirurgie péritonéale complète

▪Formalisation de l’évaluation de la morbi-mortalité post op (30j)

▪Par des équipes chirurgicales entrainées

▪Les nombres de ● 10 chirurgies d’exérèse par chirurgien par an ● 20 chirurgies d’exérèse par établissement par an

Niveau 1 Grade A

Querleu D et al, Ann Oncol 2013

Niveau 3 Grade C

Indicateurs de processus doivent être présents

▪Bilan préthérapeutique : ● Classification FIGO actualisée (1988/2014) (en annexe) ● Place du PET en diagnostic:

● actuellement non recommandé en routine

▪Diagnostic histologique: ● Biopsie transcutanée, ● Cœlioscopie exploratrice

▪Définition de la résécabilité ● Intérêt de la cœlioscopie

▪RCP préthérapeutique

Accord d’ experts

Indicateurs de processus

• La chirurgie d’exérèse:

▪Laparotomie médiane ● Pas de cytoréduction coelioscopique (formes avancées) en dehors d’essais

▪Compte rendu opératoire ● Description carcinose (PCI + localisations) ● Description reliquat (CCS) Niveau 2 Grade B

Accord d’ experts

Critères qualité pour l’Anapath

Chirurgiens • Informations à obtenir (bon de demande d’examen)

▪Stratégie de traitement (CNA?)

▪Rupture tumorale (pré op - per op)

▪FIGO année (1988-2014)

• Prélèvements ▪Taille suffisante pour analyse (notamment biopsies initiales)

Anatomo-pathologistes • Compte rendu standardisé (recos INCA et MacCluggage [9])

▪Macroscopie (Taille tumorale, Etat de la capsule, Taille de l’épiploon, Taille du nodule péritonéal le plus volumineux)

▪Microscopie (Type Histologique , Grade selon type histo, grade sur les biopsies initiales , Localisation de l’envahissement, Cytologie péritonéale, Etat des ganglions, stade FIGO)

Accord d’ experts

Traitement médical

• Ne pas retarder l’instauration de la chimiothérapie en post-opératoire (dès l’obtention de la cicatrisation)

Traitement médical : Stades avancés

(FIGO IIB à IV)

• Modalités de la chimiothérapie

▪Standard : ●Traitement par Carboplatine (AUC 5 ou 6) Paclitaxel (175mg/m2/3h)

standard / 3 sem

▪Options 1 : schémas hebdomadaires ●Paclitaxel dose dense (selon le schéma de l’étude japonnaise, [12]) ● Paclitaxel 80mg/m² J1J8J15, Carboplatine AUC 5-6 / 3 semaines

●Paclitaxel hebdomadaire (selon le schéma de l’étude MITO7 [13]) ●Paclitaxel 60mg/m² + Carboplatine AUC 2 J1J8J15 / 3 semaines

Niveau 1 Grade B

Traitement médical : Stades avancés

(FIGO IIB à IV)

▪Option 2 : chimiothérapie IP Cisplatine Paclitaxel (selon le schéma d’ Armstrong A discuter au cas par cas en RCP

● Si résection complète ou optimale (R<1cm) ● Par équipe entraînée ● Patientes sélectionnées (état général, comorbidités)

Niveau 1 Grade A

Nb : Aucune indication de CHIP dans la prise en charge du cancer de l’ovaire hors protocole

Traitement médical : Stades avancés

(FIGO IIB à IV)

• Modalités de la chimiothérapie

➢Nombre de cures :

▪Après Chirurgie complète initiale : 6 cycles au total

▪Après Chirurgie complète d’intervalle à 3 ou 4 cycles : 2-4 cycles (pour un total de 6-8)

▪Avant une chirurgie d’intervalle : 3 cycles (2-4)

Accord d’ experts

Stades avancés et thérapies ciblées

• Place du Bevacizumab

▪Pas d’indication en néo-adjuvant hors essai

▪Standard: RPC 2012 (standard inchangé) : Stades IIIB-IV en combinaison avec la chimio et en entretien (plus efficace si résidus)

• Inhibiteur de PARP

▪Aucune indication actuellement en première ligne hors essai

Niveau 2 Grade A

Niveau 1 Grade A

Rechute précoce

Patricia Pautier, Franck Bonnetain, Elsa Kalbacher, Anne Lesoin,Thibault de la Motte Rouge

RECHUTE PRÉCOCE – Définitions

Intervalle libre sans traitement (platine) Sensibilité au platine

Progression pendant la dernière ligne de traitement avec un platine ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose de platine

Réfractaire

1-6 mois Résistant

Rechute précoce : patiente réfractaire et résistante

Intervalle libre et réponse au traitement

32

9

90166

217

366

100

80

60

40

20

1000

800

600

400

200

00-3/Pr 0-3 3-6 6-9 9-12 12-18 ≥18

1ère ligne avec platine 2ème ligne de chimiothérapie avec ou sans platine

Pujade-Lauraine et al. J Clin Oncol 2002; 21 (Suppl): Abstract 829)

Survie Globale

Survie sans progression

Taux de réponse

Survie (jours Réponses (%)

RECHUTE PRÉCOCE Conclusions

■ Priorité aux essais de recherche clinique

■ Monochimiothérapie : doxorubicine LP, paclitaxel topotecan

■ Monochimiothérapie avec bevacizumab si non reçu antérieurement (doxorubicine LP, paclitaxel ou topotecan)

■ Produits d’efficacité mal définie après platine Etoposide Altretamine…… • En Europe, pas d’AMM pour inhibiteur de PARP • Pas de place à la chirurgie

Niveau 2Grade A ou B

Accord experts

Niveau 1Grade A

RECHUTE PRÉCOCE

■ Absence de supériorité en termes d’efficacité ! DLP vs TOPOTECAN ! GEMCITABINE vs DLP ! PACLITAXEL(/3sem) vs TOPOTECAN ! Patupilone vs DLP

■ Toxicités et contraintes différentes

■ Choix en fonction des antécédents

■ Tx réponse objective 10 à 30 % ■ Survie sans récidive 3 à 5 mois ■ Survie globale 6 à 19 mois

Monothérapie

AURELIA – Place du Bévacizumab

Chimiothérapie (n = 182)

Bévacizumab + chimiothérapie

(n = 179)

Patientes en progression, n (%) 166 (91 %) 135 (75 %)

SSP médiane (mois) 3,4 6,7

HR 0,48p < 0,001

3,4 6,70,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 6 12 18 24

Prob

abili

té d

’évé

nem

ents

Survie sans progression

182 93 37 20 8 1

179 140 88 49 18 4

CT

CT + Bev

Patientes à risque (n)

1 0 0

1 1 0

Pujade-Lauraine E et al., JCO 2014

Mois

7% ont reçu 1 antiangiogénique antérieurement

Préférences patients / Habitudes médecins

■ 2ème ou 3ème ligne= balance efficacité-tolérance

! Pas de standard, ! Plutot monochimiothérapie et/ou soins de support ! Choix discuté avec la patiente sur :

– Efficacité – Mode d’administration – Possibilité d’arrêter le traitement pour temps libre – Effets secondaires

» immédiats (alopécie) » à distance ou cumulatifs

Accord experts

Cancers de l’ovaire en rechute tardive

(Intervalle libre sans traitement/platine au-delà de 6 mois)

32

Coordination : Anne Floquet Dominique Berton-Rigaud, Gwenael Ferron, Gilles Freyer, Benoit You, Anne-Claire Hardy-Bessard

Place de la chirurgie à la rechute tardive

• Intérêt potentiel à la première rechute – Essai randomisé prospectif DESKTOP III (résultats en attente)

• Critères de sélection pour chirurgie: restent à définir – Critères AGO (chirurgie complète initiale, état général bon, pas d’ascite)*

• Recommandations: – Indication à discuter au cas par cas en RCP – Objectif: résection complète – Privilégier les équipes multidisciplinaires entrainées à la prise en charge des cancers de l’ovaire

ACCORD D’EXPERTS

Question 2:Critères de choix de traitement

PATIENTE Age, co-morbidités

Toxicités antérieures Séquelles

Mutation BRCA germinale Choix / QDV*

TRAITEMENTS ENVISAGES Schémas

Profils de tolérance Chirurgie ou non

TRAITEMENTS ANTERIEURS

Nombre de lignes antérieures Anti-angiogénique ou non

Anti-parp ou non

MALADIE Type histo et grade

Statut BRCA somatique Délai de rechute

Rechute opérable ou non

Choix Du traitement

ACCORD PROFESSIONNEL

*Qualité De Vie

Schémas de chimiothérapie en rechutetardive (cf ref 2012*)

• Combo avec Platine – Taxol-carboplatine

– DoxLipeg-carboplatine

– Gemcitabine-carboplatine

• Combo sans Platine – DoxLipeg-Trabectédine

• Combo avec Platine et Bevacizumab – Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1 Grade A) AMM

– Paclitaxel-carbo + Bev (Niveau 1 Grade A) pas d’AMM

– DoxLipeg-carbo + Bev (en cours d’évaluation essai AGO 2.21 clos)

• Monothérapie par carboplatine – En cas de co-morbidités (accord experts)

*Cottu P et al. 1ère recommandations SPV Ovaire. Onko +, 2013;5: 33-38.

OPTIONS:

1- Combo avec P (Niveau 1- Grade A)

2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine

(Niveau 1-Grade A)

Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique

Pré-traitement par Anti-Angiogénique

Combo avec P suivie d’olaparib

(Niveau 1 Grade A)

OPTIONS:

1- Carbo-gemcitabine+ Bev (Niveau 1 Grade A)

2- Combo avec P suivie d’olaparib

(Niveau 1 Grade A)

1ère Rechute

Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1-Grade A)

OPTION

Combo sans P DoxLipeg-trabectédine

(Niveau 1 Grade B)

OUI NON

OUI NON OUI NONIIIIIIIIIIII

OPTION

Combo sans P DoxLipeg-trabectédine

(Niveau 1-Grade B)

OPTIONS:

1- Combo avec P (Niveau 1-Grade A) ou platine seul

2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine

(Niveau 1-Grade B)

Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique

Combo avec P suivie d’olaparib , si non pré-traitée par anti-Parp

(Niveau 1- Grade A)

2ème Rechute

OUI NON

IIIIIIIIIIII

OPTION Combo sans P

DoxLipeg-Trabectédine (Niveau 1-Grade B)

Cancers de l’ovaire BRCA

38

Coordination : Isabelle Ray-Coquard, Laurence Gladieff,

Alexandra Leary, Alain Lortholary, Dominique Stoppa-Lyonnet, Catherine Genestie

Pourquoi est-ce importantPossibilité de traitement par inhibiteurs de PARP (olaparib) ?

39

1 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-92

2 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer : a preplanned retrospective analysis of outcome by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;16:e158

- Cancer de l’ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux, et- Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et- En rechute sensible, et- En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR).

- Cancer de l’ovaire, du péritoine ou des trompes haut grade quel que soit le type histologique, après discussion en RCP de recours et

- Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et- En rechute sensible, et - En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR).

Accord d’experts 1

Niveau 2 Grade B 1, 2

Quelles sont les indications de consultation d’oncogénétique ?

40

• Une consultation d’oncogénétique doit être proposée :

– Devant tout cas d’adénocarcinome de l’ovaire, de la trompe ou primitif péritonéal de haut grade (OMS) de type séreux, endométrioïde, indifférencié, carcinosarcome (WT1), ou à cellules claires,

– Quels que soient l’âge et l’histoire familiale.

• Toute recherche de mutation constitutionnelle BRCA doit être accompagnée d’une consultation d’oncogénétique

• Types histologiques

– Pour les autres types histologiques (notamment séreux de bas grade), uniquement si il existe un contexte familial évocateur d'une prédisposition héréditaire

Accord d’experts

Niv 1, grade A

Accord d’experts

Quand doit-on proposer cette consultation d’oncogénétique ?

• La consultation d’oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic ou dès que possible si elle n’a pas été faite au primo-diagnostic, selon le circuit standard (diapositive suivante). Cette proposition est à privilégier. Car traitement potentiel :

• En cas de rechute sensible (> 6 mois), si le statut constitutionnel BCRA est inconnu, la consultation initiale de génétique est organisée selon un circuit rapide (diapositive suivante). Les analyses constitutionnelles et tumorales seront réalisées en parallèle.

• En cas de possibilité d’inclusion dans un essai thérapeutique si le statut BCRA constitutionnel est inconnu, les analyses seront réalisées selon un circuit rapide.

41

Accord d’experts

olaparib, seul inhibiteur de PARP ayant à ce jour obtenu une AMM en Europe à ce jour

Circuit de prescription et de rendu des résultats des tests BRCAdans le cadre de l’AMM Olaparib Accord d’experts avec le Groupe Génétique et Cancer

Cancer de l’ovaire (haut grade)

Diagnostic initial Rechute sensible

Consultation d’oncogénétique habituelle (information dans le cadre de la

recherche d’une mutation constitutionnelle)

Circuit labo habituel (mutation constitutionnelle)

Résultats rendus à, et par l’oncogénéticien

5-6

moi

s

Statut BRCA constitutionnel inconnu

Consultation d’oncogénétique rapide (< 15j) et étude constitutionnelle

rapide

En parallèle, initier l’analyse tumorale via l’oncologue ou l’oncogénéticien

Les résultats de la recherche tumorale peuvent être rendus par l’oncologue qui doit

s’assurer qu’une consultation d’oncogénétique est prévue

1-2

moi

s

Pas de mutation BRCA constitutionnelle identifiée*

Initier l’analyse tumorale via l’oncologue

Les résultats de la recherche tumorale sont rendus par l’oncologue; Le résultat est

transmis à l’oncogénéticien et au laboratoire génétique constitutionnelle

Circuit standard Circuit rapide coordination consultations et laboratoires correspondants

*pas d’indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle connue de BRCA . Si analyse ancienne, reconsidérer en parallèle une nouvelle analyse constitutionnelle

Perspectives et modifications 2017…..2018

• Nouvelles molécules Inh de Parp (Niraparib)

– AMM USA sans conditions de testing EMA en attente

– Permettra d’élargir les indications aux patientes platine sensibles

• Mais ne remettra pas en cause l’amélioration de la prise en charge dans les circuits d’oncogénétique initiale des patientes à risque

• Evolution vers des tests somatiques d’emblée??

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Take-home Message• Démembrement du cancer de l’ovaire

• Prise en charge initiale du cancer de l’ovaire épithélial (le plus fréquent) Par des équipes entrainées Multi-disciplinarité

Prise en charge de plus en plus complexe avec des stratégies de plus en plus à la carte Perspectives : Vers de nouvelles stratégies : chirurgie de la rechute? , médicales (Inh de parp place de l’immuno?)