1

Neuropathies Neuropathies dysglobulindysglobulinéémiquesmiques

Laurent MagyService de Neurologie

Centre de référence "neuropathies périphériques rares"CHU Limoges

2

Généralités

Le SNPSémiologie topographique

Démarche diagnostique d'une NP

3

Le système nerveux périphérique

4

Polyneuropathie ascendante par dégénérescence rétrograde ("dying back")

Mononeuropathie et dégénérescence wallériennedistale

Neuronopathie sensitive (ganglionopathie) Polyradiculonévrite (lésions de démyélinisation segmentaire réparties des racines aux partie distales)

Principales formes topographiques d'atteinte du système nerveux périphérique

1 : corps cellulaire du neurone moteur périphérique ; 2 : tronc nerveux ; 3 : jonction neuro-musculaire ; 4 : fibre musculaire

5

Problématique

• Diversité des atteintes du SNP– Diversité topographique

• Radiculopathies• Plexopathies• Mononeuropathies• Mononeuropathies multiples• Polyneuropathies• Polyradiculoneuropathies• Neuronopathies

– Motrices– Sensitives (=ganglionopathies)

6

Problématique - suite

• Diversité des atteintes du SNP– Diversité physiopathologique

• Selon la cible– Myéline– Axone

» Grosses fibres» Petites fibres» Fibres amyéliniques

– Neurone

• Selon le processus pathologique– Inflammation– Infiltration– Dépôts– Dégénérescence wallérienne– Dégénérescence rétrograde (dying back)

7

La démarche diagnostique

1. Suspecter l'atteinte du SNP– Symptômes et signes cliniques

2. Confirmer l'atteinte du SNP– Clinique et électrophysiologie

3. Faire le diagnostic topographique– Clinique et électrophysiologie

4. Faire le diagnostic étiologique– Clinique + ENMG + contexte– Explorations ciblées– Complexité variable selon la situation

8

Clinique+

Électrophysiologie

Diagnostic-positif-topographique-lésionnel ?

+"Contexte"

Diagnostic étiologique

Incertitude diagnostique

Examens "de routine"

Incertitude diagnostique

Examens "spécialisés"

9

Qu'attendre de l'ENMG ?• Au stade du diagnostic

– Confirmation de l'atteinte du SNP– Diagnostic topographique– Diagnostic du type lésionnel

• Myélinopathie (diffuse, multifocale, distale, proximale)• Axonopathie

– Sévérité de l'atteinte• Dépend directement de l'atteinte axonale appréciée par

– VCN– EMG à l'aiguille

– Caractère actif de la neuropathie– Ancienneté de l'atteinte ?

10

Épinèvre

Périnèvre

EndonèvreA

B

C

D

E

F

Grosse fibre myélinisée

Fibre amyélinique

11

Neuropathie et gammapathie monoclonale

Généralités

12

Problématique générale

Gammapathiemonoclonale

Neuropathie périphérique

Lien pathogénique ?

13

Problématique - 2

• Que doit savoir l'hématologiste ?– Lorsque le patient est suivi pour sa dysglobulinémie

• Savoir dépister/reconnaître les signes d'une neuropathie• Connaître quelques grands syndromes clinico-pathologiques

– Lorsque la gammapathie est découverte dans le bilan d'une neuropathie

• Contribuer à établir le lien entre neuropathie et gammapathie• Savoir que l'indication d'un traitement "agressif" peut être liée

à la gravité de la neuropathie

14

Neuropathie périphérique

Gammapathiemonoclonale

Quel lien pathogénique ?

Lien certain et démontré

Lien probable

Absence de lien

Lien possible

15

Historique

16

Historique – 2

• Kelly et al. 1981– Mise en évidence d'une GM chez 10% des

patients avec NP de cause indéterminée vs 2.5% lorsqu'une cause est connue

• Kelly et al. 1983– Moins de 5% des patients avec myélome

multiple développent une NP– 50% des patients avec myélome condensant

développent une NP

17

Historique – 3

Répartition des différents isotypes de MGUS associées àune neuropathie périphérique

IgM IgG IgA

Gosselin, 1991(65 patients) 48% 37% 15%

Yeung, 1991(62 patients) 74% 18% 12%

18

Neuropathie et gammapathie monoclonale

• Chimio-induites• Non chimio-induites

– Dysimmunitaires• Ac connus

– Anti-MAG– Non anti-MAG (CANOMAD, antisulfatide, chondroïtine sulfate)

• Ac inconnus– Infiltrats lymphomateux– Dépôts endoneuraux d'Ig– POEMS– Amylose– Cryoglobuline

• Absence de lien

19

Polyneuropathies : orientation selon la clinique

D'après JM Vallat. Lettre du Neurologue 2001

20

Polyneuropathies : orientation selon l'ENMG

D'après P Bouche. Lettre du Neurologue 2001

21

Liens pathogéniques possibles entre neuropathie périphérique et gammapathie monoclonale.

Mécanisme Tableau clinique Type ou cause de la gammapathie

Infiltration cellulaire directe (poly)radiculopathie, plexopathie, atteinte nerfs crâniens

Maligne (tout type)

Compression radiculaire ou nerveuse (directe ou indirecte)

Radiculopathie, plexopathie, mononeuropathie, atteinte nerfs crâniens

Maligne

Amylose Polyneuropathie Tout type

Cryoglobulinémie Polyneuropathie distale, mononeuropathie multiple

Tout type

Paranéoplasique ? ? Maligne ?

Dépôt de la protéine dans l’endonèvre

Mononeuropathie (multiple), polyneuropathie

Tout type en théorie

Réactivité de la gammapathie contre un composant du nerf périphérique

Polyneuropathie Tout type

Gammapathie simple "marqueur" d'un processus dysimmun

Polyneuropathie MGUS

Inconnu Polyneuropathie Tout type

22

Syndromes clinico-pathologiques définis

23

Neuropathie à IgM anti-MAG

24

Neuropathie à IgM anti-MAG : clinique

• Neuropathie ataxiante progressive– Homme > 60 ans– Début insidieux– Ataxie proprioceptive +++, parfois douleurs– Tremblement d'attitude (+ action)– Aréflexie– Hyperprotéinorachie modérée– Peut évoluer vers handicap significatif

– Formes douloureuses pures

25

Neuropathie à IgM anti-MAG : électrophysiologie

• Neuropathie démyélinisante– Diminution sévère des potentiels sensitifs (souvent

abolis aux 4 membres si longue évolution)– Atteinte motrice marquée contrastant avec peu de

signes cliniques moteurs– ↓ VC mais surtout ↑ latences motrices distales– Potentiels moteurs peuvent être abolis aux membres

inf

– Le seul "diagnostic biologique" à l'ENMG

26

Neuropathie à IgM anti-MAG : immunologie

• IgM kappa MGUS– Rares cas rapportés avec Waldenström– Activité anti-MAG en ELISA (chez 50% des patients

avec IgM et neuropathie)• Par convention taux > 1000• NB: anti-MAG + prédictif de développer une neuropathie si

gammapathie IgM

– Fixation gaines de myéline en IFI– Élargissement des lamelles myéliniques externes en

ME

27

Quarles 2004

Steck et al 2006

MyelinAssociatedGlycoprotein

29

30

Neuropathie à IgM anti-MAG : traitement

• Les traitements classiques n'ont pas montré leur efficacité– Chloraminophène– Corticoïdes– Échanges plasmatiques– IgIV (une étude montre bénéfice à court terme)

• Rituximab– Études pilotes positives– Une étude contrôlée américaine positive (non

publiée)– Une étude contrôlée française (RIMAG) en cours

31

Chronic Ataxic Neuropathy, Ophtalmoplegia, IgM paraprotein, Cold agglutinins and Disialosyl

antibodies

32

La neuropathie du CANOMAD• Neuropathie ataxiante d'évolution chronique

– = forme chronique de sd de Miller Fisher (ataxie – aréflexie –ophtalmoplégie)

– Ataxie proprioceptive– Abolition des réflexes– Ophtalmoplégie avec diplopie– Atteinte bulbaire parfois associée (trbles déglutition)– Possibilité d'évolution par poussée

– ENMG• Hétérogénéité ?• Spectre assez mal défini• Formes axonales / démyélinisantes• Possibilité de blocs de conduction multiples

33

Immunologie du CANOMAD

• Gammapathie IgM

• Réactivité contre des gangliosidesdisialylés

• Présence d'agglutinines froides

34

Prise en charge du CANOMAD

• Pas de traitement codifié– Absence d'études contrôlées

• IgIV– Parfois rapportées efficaces– À essayer en 1ère intention

• Rituximab– Effet + dans courtes séries

35

Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes

36

Critères du syndrome POEMS.Critères majeurs

-Polyneuropathie

-Prolifération plasmocytaire monoclonale

Critères mineurs

-Lésions ostéocondensantes

-Maladie de Castleman

-Organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, lymphadénopathie)

-Oedèmes (œdème, épanchement pleural, ascite)

-Endocrinopathie (surrénales, thyroïde, hypophyse, gonades, parathyroïdes, pancréas)-Modifications cutanées (hyperpigmentation, hypertrichose, obésité, hémangiomes, ongles blancs)-Œdème papillaire

Deux critères majeurs et au moins un critère mineur sont requis pour le diagnostic.

37

La polyneuropathie du POEMS• Tableau habituel : polyradiculonévrite subaiguë

– chronique– Sensitivo-motrice– Composante motrice +++– Prédominant aux MI– Atteinte rapidement sévère

– ENMG• Neuropathie démyélinisante• Atteinte axonale secondaire marquée• À l'aiguille : dénervation +++

38

Autres associations

39

Neuropathies et cryoglobulinémies

• Principalement cryoglobulinémies mixtes "essentielles"– En fait le plus souvent associées au VHC

• Présence souvent des autres manifestations des cryo– Purpura, arthralgies…

• Physiopathologie complexe– Effet toxique direct des dépôts– Rôle du VHC ?– Vascularite +++

40

Neuropathies et cryo – suite

• 2 grands tableaux cliniques– Neuropathies sensitives distales douloureuses

• Évolution chronique• Examen clinique pauvre• Atteinte axonale prédominante

– Mononeuropathies multiples• Évolution aiguë/subaiguë• Tableau id aux vascularites systémiques• Vascularite à la biopsie nerveuse

41

Neuropathies et MGUS IgG et IgA

• La gammapathie– Souvent découverte dans le bilan de la neuropathie– Chaîne légère kappa

• La neuropathie– 2 grands cadres

• Neuropathies axonales chroniques du sujet âgé– Association fortuite ?– Cf 3% gammapathies après 70 ans

• Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques– Identiques aux PIDC sans gammapathie– Même réponse aux ttts– Gammapathie "marqueur" du processus dysimmun ?

42

IgG et IgA MGUS : lien pathogénique ?

Auteurs Gammapathie Nbre patients

Technique utilisée Résultats

Chazot et al., 1976 MGUS-IgG

MGUS-IgA

5

1

Immunofluorescence (IF) directe Depôt périneural de l’Ig

Dalakas et al., 1981 MGUS-IgG 2 IF directe Depôt endoneural (myéline) de la chaîne légère (CL)

Besinger et al., 1981 Myélome IgG 3 Injection intrapéritonéale chez la souris

de l’IgG purifiée, IF et mesure VCN

Induction d’une neuropathie chez la souris (baisse VCN et

neuropathologie), depôt Ig autour des gaines de myéline

Bosch et al., 1982 MGUS-IgG 1 IF directe Depôt endoneural (myéline) de l’Ig

Bailey et al., 1986 MGUS-IgA 1 IF directe Depôt Ig (+ CL) endopérinèvre et myéline

Dhib-Jalbut et al., 1986 Myélome IgA 1 IF indirecte et immunoblot Fixation de l’Ig (+ CL) sur endonèvre (nerf normal) et

réactivité avec plusieurs protéines de l’endonèvre

Nemni et al., 1991 MGUS-IgG 1 IF directe et indirecte, immunoblot Fixation axonale de l’Ig (+ CL), fixation sur nerf normal,

réactivité avec neurofilament 68kD

Fazio et al., 1992 MGUS-IgG 3 Immunoblot Réactivité avec neurofilament 68kD

Bleasel et al., 1993 MGUS-IgG 4 IF directe et indirecte Réactivité IgG avec myéline/cellules Schwann et vaisseaux

Vallat et al., 1996 Myélome IgG

Myélome IgA

2

1

IF directe et ultrastructure Dépôt endoneural Ig et chaîne légère

Vallat et al., 2000 MGUS-IgA 1 IF directe et indirecte, étude immuno-

ultrastructurale

Depôt de l’Ig (+ chaîne légère) dans la gaine de myéline et

élargissement des lamelles myéliniques

43

NP et IgG/IgA MGUS : réponse aux traitements

Nbre de répondeurs (selon profil EMG)

Auteurs Nbre patients Démyélinisant Axonal Traitement

Contamin et al., 1976 1 1/1 Corticoïdes

Read et al., 1978 3 2/3 Corticoïdes (1 + IS)

Noring et al., 1980 2 1/1 Corticoïdes

Dalakas et Engel, 1981 7 4/4 IS (3 + corticoïdes)

Bosch et al., 1982 1 1/1 Corticoïdes + IS + EP

Fineman et McKendall, 1990 1 1/1 EP

Yeung et al., 1991 11 4/5 Corticoïdes (1 + IS, 1 + IS et EP)

Waterston et al., 1992 1 1/1 IS

Moorhouse et al., 1992 1 0/1 Corticoïdes

Bleasel et al., 1993 5 5/5 Corticoïdes + IS, EP

Notermans et al., 1996 11 0/3 Corticoïdes + IS

Hermosilla et al., 1996 14 4/4 0/3 IgIV (1 + EP, 2 + IS) // corticoïdes (1 + IS)

Notermans et al., 1996 5 4/5 Corticoïdes + IS

Gorson et Ropper, 1997 36 15/20* 3/12* Corticoïdes, EP, IgIV

Di Troia et al., 1999 17 6/8 1/3 Corticoïdes (7), EP (3), IS (1), IgIV (3) // corticoïdes

Gorson et al., 2002 20 5/7 3/13 IgIV

Magy et al., 2003 9 6/6 1/3 Corticoïdes, EP, IgIV

Total 145 60/73 (82%) 8/37 (22%)

44

Une cause sous estimée ?

• Dépôts endoneuraux d'Ig– Gammapathie maligne généralement connue

et suivie– Souvent présence de cryo– Tableau clinique variable mais

• Généralement axonopathie distale d'évolution subaiguë

– Mécanisme démontrable uniquement à la BN– Possible réponse thérapeutique

• intensification

45

Patient Gender Age at onset of the PN

Hematologicaldisorder

DysglobulinemiaType Cryo

Case 1 M 68 Waldenström IgM l +

Case 2 F 53 Multiple myeloma IgG k +

Case 3 M 63 Waldenström IgM k -

Case 4 F 67 NHML IgM l +

Case 5 F 70 Waldenström IgM l +

Case 6 M 52 Multiple myeloma IgG k -

Case 7 F 41 Smoldering multiple myeloma

IgG k +

Hémopathies en cause

46

Type Onset

1 PNSensori-motorDistal — severe

PN revealing dyscrasia 96 mg/dl Axonal

2 PNSensori-motorDistal — severe

6 months after myelomadiagnosis

50 mg/dl Axonal

3 MM — skin ulcersSensori-motorSevere

12 months after diagnosis of Waldenström

ND Axonal

4 PNSensori-motorDiffuse — severe

18 months after diagnosis of lymphoma

ND Axonal

5 PNSensori-motorDiffuse — severe

PN revealing dyscrasia 60 mg/dl Axonal

6 PN Sensori-motorDiffuse — severe

24 months after myelomadiagnosis

165 mg/dl Axonal

7 PNSensori-motorDiffuse — slight

PN revealing dyscrasia ND Demyelinating with axonal involvement

POLYNEUROPATHY CSF PROTEINS

ENMG FINDINGS

47

48

49

50

Quand tout n'est pas si simple…

51

• Mme M., 67 ans, paresthésies des pieds et malaises– LLC connue en abstention– IgM monoclonale

– Qques paresthésies des pieds– Examen quasi-normal– ENMG :

• Neuropathie démyélinisante (atteinte très marquée)

– Activité anti-MAG (>10 000 U BTU)

– Apparition de malaises– Mise en évidence d'une hypoTA orthostatique– BN pour recherche d'amylose (BGSA nég)

52

53

H & E KP1

UCHL1 L26

54

Conclusions• Diversité des processus pathologiques

• Quelques entités bien définies– Savoir les reconnaître

• Examens ciblés

• Un lien pathogénique parfois incertain– Sujet âgé– Neuropathie d'évolution "froide"

• La biopsie nerveuse reste utile !