Un peu d’histoire de l’immunologie

Grecs Thucydide

-2500 -500

Lady Montagu

Jenner

XVIII Fin XIX

Pasteur Von Behring

Quelques contributeurs parmi beaucoup d’autres

La maladieconfère l’immunité

La vaccination Le vaccin"atténué"

La sérothérapie1

A la suite des observations des anciens :les grecs 2500 avant J.C,les chinois,les turcsJennerPasteuret les autres

L’état de résistance à la maladie a été appelé état immun(du latin immunitas : "exempt de charge")

D'après le Littré (1866) : "Propriété que possède un organisme d’être réfractaire à certains agents pathogènes".

De là est née une discipline : l’Immunologie

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L'Immunité Innée ou native

Immunologie L22011-12

Faculté de médecine Rangueil

Pr Michel Abbal

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L'immunité innéeà travers les espèces

Les plantes (ex : tomate et …. )Les invertébrés (ex : crabe et …. )Les insectes (ex : drosophile et ….)Les mammifères (ex : la vache et ….)L’homme :

a gardé la plupart des acquis des espèces avant lui et a encore amélioré la panoplie.

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L'immunité innée et protection anti infectieuse

• Regain d’intérêt récent après une période euphorique due aux succès de – l’hygiène– des antibiotiques

• Très efficace : agit vite et très large spectre

• Très nombreux processus ( nbreux inconnus à ce jour)

• Comme toujours on ne voit pas ce qui est fondamental car basique et normal

• Avenir– déficits– thérapeutiques

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généralités• moyens de lutte anti-infectieuse

– dus à des effecteurs préexistants opérationnels dès la naissance • (cellules et molécules),

– sans nécessité d'un apprentissage ou de mémorisation.

• Autrefois dite non spécifique (par rapport à l’immunité adaptative), parce qu’une même cellule ou une même molécule peut reconnaître ou détruire des cibles différentes. (large spectre)

• Première ligne de défense– (la deuxième ligne est l’immunité adaptative)

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généralités• Transmise par le génome paternel et maternel est quasi

immédiatement opérationnelle (dés la naissance)

• Capable de reconnaitre toute substance étrangère potentiellement dangereuse et produire une réponse adaptée – Isolement de l’intrus– Destruction de l’intrus– Production de molécules inflammatoires actives sur d’autres

cellules– Eventuellement transfert d’informations au système immunitaire

adaptatif • Phénomène de présentation de l’antigène au lymphocyte T par les CPA• Production de cytokines

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Les effecteursde l’immunité innée

• Ses effecteurs– Mécaniques– humoraux (molécules solubles),

• Nombreuses molécules • Le complément, • Des cytokines,• les protéines de la phase aiguë de l'inflammation• Les Interférons

– Cellulaires• phagocytes : polynucléaires, macrophages• Cellules tueuses naturelles : NK ( Natural Killer)

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L’Immunité

Immunité adaptative(acquise)

Immunité innée(naturelle)

MoléculesLysozyme

LactoferineDéfensine

Interferons, complément,

….

CellulesMφ,PN,NK,

Épithéliale……..

Immunité cellulaire

( lymphocytes T,Cytokines, perforine,

….)

Immunité humorale

(Lymphocyte B,

Anticorps)

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La peau : keratinocytes

Les muqueuses : épithéliumsecrétionscilsfilm de mucus

Les fluxdéglutitionurine

La fièvre

Les barrières physiques

Salive : LysozymeLarmes : LysozymeLait : LactoferineSécrétions gastriques et digestivesgénitales

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Les barrières autres que physiques•barrières chimiques

•(acides, substances germicides ou inhibitrices,)

•la flore saprophyte, •(par compétition : territoire, nutriments)

•les cellules phagocytaires• PN, macrophages

•L’inflammation

•la synergie avec l’immunité adaptative.11

NKEpithéliale PN macrophage dendritique lymphocyte

innée adaptative

Les cellules de l’Immunité

La plus ancienneLa première en œuvreTrès large spectre Très efficace

La plus récenteIntervient en secondSpectre très étroitTrès efficace

Les PN macrophages

• Cellules mobiles• Attirées (contre gradient de substances attractantes)

– protéines ou dérivés d’origine bactérienne (N-formyl peptides),

– dérivés lipidiques des membranes cellulaires (activées ou lésées)

• (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotrièneB4 (LTB4)),

– Les anaphylatoxines issues du complément (C3a, C5a, voir ce chapitre)

– cytokines13

Activation des PN et macrophages

• Etapes– Chimiotactisme

• Substances attractantes– Opsonisation (attachement à la cible)

• complément– Phagocytose

• « digestion » dans le phagolysososme– Eventuellement présentation pour les

macrophages (pas pour les PN)14

Cas particulier des cellules dendritiques

• Ce n’est pas une cellule phagocytaire, mais en a certaines propriétés

• Cellule capitale pour informer le lymphocyte et initier une réponse de l’immunité adaptative.

• Sera longuement traitée lors du cours sur : – L’apprêtement – présentation

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de l’antigène

Rappel : une infection c’est :Un germe (plus ou moins pathogène)Une porte d'entrée :

Adhésionpénétrationextension (ou diffusion d'une toxine)

Mise en jeu de l’immunité :innée adaptative

Guérison si:peu pathogènebonne santébon médecinimmun 16

"Danger" et récepteurs• PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)

– Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucléiques) d’agents infectieux

• PRP : Pattern Recognition Receptors– TLRs : Toll Like Receptors TLR1 à 11– NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors– CLRs : C-lectin receptors– TREMs : Triggering receptors expressed on myeloid cells

PAMPs PRP

Eradication ou non de l’agent infectieux

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Activation de la cellule (exprimant le PRP)

Relais éventuel par l’immunité adaptative

"Danger" et récepteurs

Il existe bien d’autres signaux en particulier :

solubles émis par des cellules agressées (stress corps apoptotiques) ou des cellules activées de l’immunité au sens large du terme qui servent de moyen de recrutement sur site, d’activation, de différentiation des cellules.

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TLR

TLR

ADN ou ARN viral

Parois, flagelle ou toxinebactérienne

Les récepteurs Toll : TLRs (de 1 à 11)

Membrane cellulaire

Extérieur de la cellule

Intérieur de la cellule

Activation

Membrane intracellulaire

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flagellineLPSParois

TLR9

TLR7

TLR8

TLR3

ADN CpGNon

methylé

ARNDouble brinARN

Simple brin

InterferonEtc…

TLR1 CD

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TLR6

TLR4

TLR5

TLR2

Bactéries

Virus

Cytokines inflammatoires

Les LauréatsJules HoffmannFrance :

Bruce BeutlerUSA :

Ralph SteinmanCanada :

" for their discoveries concerning the activation of innate immunity "

"for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

L’immunité de la drosophile• Hoffmann 1996 défenses anti infectieuses chez

la drosophile– Matériel :

• Différentes souches de drosophile dont certains récepteurs ont été invalidés

• Stimulation par un pathogène– Résultats :

• Mort d’infection si manquele récepteur Toll

Les protéines et peptides antimicrobiens

Il en existe plusieurs centainesLactoferrine : chelate le fer indispensable à certaines

bactéries (lait)Lysozyme : mécanisme ……

présent dans les sécrétions nasales, salive, larmesles défensines

Muqueuses sang tissusLa psoriasine

Peau : découverte dans les squames de psoriasis mais présente dans la peau normale, activité forte anti E. coli et faible staphylocoque doré et epidermidis et pyocyanique (chélate Zn++ )

Les interférons (anti viraux)Les surfactants,Et bcp d’autres 23

défensine

Mécanisme d’action des défensines

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Mécanisme d’action des défensines

25

Mécanisme d’action des défensines

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Mécanisme d’action des défensines

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Mécanisme d’action des défensines

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Extérieur de la bactérie

Intérieur de la bactérie

H2O H2O

PNMonocytesMacrophages

Les récepteurs des cellules phagocytaires

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Substances chimiotactiquesdérivés protéiques bactériens (N formylés)

LeucotriènesAnapphylatoxines C3a C5a (du complément)

TLRs (Toll)

Mannanes (polymannanes)Et bien d’autres

La fraction C3 du complément

Le fragment Fc des Ig

Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive

Gradient de Concentrations deproduits attractants

Des bactéries et un macrophage dans un tissus

30Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b, l’adhésion est facilitée. L’immunité adaptative aide l’immunité innée.

adhésion grâce à des récepteurs de membrane = Opsonisation

Ingestion

phagocytose

DIAPEDESE

ROULEMENTADHERENCE

Migration transendothéliale des polynucléaires sanguins

Polynucléaires L-sélectine Sucres CD11b/CD18 CD31Endothélium Sucres P-/E-sélectines ICAM-1 CD31

Foyer inflammatoire

IL-1, TNF, LPS… Gradient de chimioattractants

CAPTURE (margination)

ATTACHEMENT ADHESIONforte

DIAPEDESE

Matrice extra cellulaire

Le recrutement sur site des cellules circulantesde l’immunité innée et adaptative

(les PN)

ROULEMENT

Intégrines Sélectines

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Vaisseausanguin

Matrice extra cellulaire

Le recrutement sur site des cellules circulantesde l’immunité innée et adaptative

(les lymphocytes)

DIAPEDESE

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Vaisseausanguin

ROULEMENT

Intégrines

ATTACHEMENT

Sélectines

ADHESIONforte

Radicaux libres

ChimokinesCytokines

TempératureCortisol

Protéines de la phase aiguë

CRP, etc…

Cytokines

FOIE

Kinines... Cellule dendritique

Macrophage

Mobilisation initiale des cellules et synthèse des PPA

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Protéines de la phase aigueCRP (pentraxines)SAAPLA2PCT FibrinogèneHaptoglobineautres (anti protéase, chelekines,)

Cytokines (pro-inflammatoires)IL-1, IL-6TNF

EicosanoidesKinines,NO, ...

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Quelques molécules de la phase aigue de l’inflammation

Diminution : L’albumine

Augmentation

Nombreuses causes d’inflammation

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bactérie

Virus

Cancer

Sur entrainement

Brulure

Ischémie

Chirurgie

mécanique

En résumé de la contribution

des cellules phagocyataires

TLRs et autres

Cellules « abîmées »

Heat shock protéine

Gram Gram + Champignons Virus

Chimiokine

Recrutement de :- granulocytes- monocytes- cellules dendritiques immatures- NK- lymphocytes

Cytokines pro inflammation

- TNF - IL-1- IFN- IL-6

Bactéries

Phagocytosebactéricidie

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Cibles revêtues de :Protéines du complémentsImmunoglobulines

Agent pathogèneComplément N-formyl peptides Endotoxines

C3a C5a

Formes réactivesde l’oxygèneEnzymesLTB4PAFIL-8MCP-1TNFIL-1IL-6GM-CSFG-CSFIL-10IL-12…

IFNγ

Polynucléaire neutrophile

Monocyte

Macrophage

Lymphocyte NK

Déficits de l’immunité Innée des phagocytes(hors champ traditionnel de l’immunologie)

• Chimiotactisme• Adhésion• Diapédèse• Phagocytose• Activité NADPH oxydase (granulomatose

chronique)• Dégranulation (Chediak-Higashi)

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Mécanismes d’échappement(exemples choisis)

• Listeria• Helicobacter• BK• Virus

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Perspectives

• Thérapeutiques :• Agonsites et antagonistes des TLrs

• Diagnostiques• Dficits primitifs (acquis ?)

Les cellules NK

•Font partie intégrante de l’immunité innée(malgré leur nom de lymphocytes)

•Cibles des cellules et pas des bactéries

•Seront abordées plus tardPhénomènes d’ADCC et similitudes avec l’opsonisation des PN et macrophages

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Efficacité cumulée des Ig et du complément pour faciliter la phagocytose des bactéries

Bactéries

Ig

Complément(C3b)

L’immunité innée et l’immunité adaptative sont étroitement synergiques

Innée Adaptative

Première ligne de défense

Prépare le travailde l’immunité adaptative

Coopère avecl’immunité adaptativepour éliminer l’intrus

CPA

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Deuxième ligne de défense

répond à la sollicitationde l’immunité innée

Coopère avecl’immunité adaptativepour éliminer l’intrus

Des lymphocytes : chacun a sa clé

Epitope d’un Ag

Epitope d’un Ag

Epitope d’un Ag

Epitope d’un Ag

Epitope d’un Ag

Epitope d’un Ag Bactérie(antigène)

Un polynucléaire(Ils ont tous lesmêmes clés)

PAMPs,

mannanes

Fc d’Ig

C3b, ….

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Une cellule

Un lymphocyte

des récepteurs Une cytokine,

lymphokine,interleukine,ligand

Comment les cellules se "parlent"

ActivationouInhibition du lymphocyte

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Le système du complémentet les lymphocytes NK

• Acteurs importants dans les défenses innées.

• En raison de leur synergie avec l’immunité adaptative, il seront vus un peu plus tard dans ce cours d’immunologie;

(en pratique, si on vous demandait de parler d’immunité innée, il faudrait rattacher ces deux chapitres à votre exposé !).

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