L’asthme sévère: des bases physiopathologiques aux ......L’asthme et l’asthme sévère ü...
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Marina Pretolani Docteur en Pharmacie, docteur ès Sciences Directeur de 1 ère classe Inserm Directeur de l’Inserm UMR1152 Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires Université Paris Diderot UFR de Médecine - site Bichat Paris L’asthme sévère: des bases physiopathologiques aux traitements ciblés
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MarinaPretolaniDocteurenPharmacie,docteurèsSciences
Directeurde1èreclasseInserm
Directeurdel’InsermUMR1152PhysiopathologieetEpidémiologiedesMaladiesRespiratoiresUniversitéParisDiderotUFRdeMédecine-siteBichatParis
L’asthmesévère:desbasesphysiopathologiquesauxtraitementsciblés
L’asthmeetl’asthmesévère
ü L'asthmetouche3,5millionsdepersonnesenFranceü UnLersamoinsdequinzeansü Environsixpersonnesparjourdécèdentd'asthme
50 % 29 %
11% 10%
50%descoûtsliésàl’asthme(1x109€/anenFrance)
IntermiYent
Léger
Modéré
Sévère
Echecthérapeu/quetotalpour5-10%despa/ents(asthme‘réfractaire’)
L’asthmesévère:mécanismesphysiopathologiques
EosinophilesNeutrophiles
Th2/Th17,ILCsMastocytes
CellulesdendriBques…
Remodelage
AugmentaBondumusclelisse
Hyperplasie/métaplasieépithéliale
Fibrose
Inflamma-on
AgressionsLésionsépithéliales
Immuno-inflammaLon
AnomaliesdelaréparaLon
Remodelagechronique(épithéliumetmésenchyme)
Handicaprespiratoiresévèreetirréversible
EpaississementdelaparoietobstrucLonbronchique,symptômes,exacerbaLons
L’asthmesévère:lesphénotypes
Symptômes
Asthmeprécoce Neutrophilique
“Asthmesévère”
ExacerbaLons
Eosinophilique Obèse
CharacterisLq
ues
Phén
otypes
InflammaLon
Modifiéd’aprèsWenzelSE.NatMed.2012
L’asthmesévère:lestraitementsciblés
Symptômes
Asthmeprécoceallergique Neutrophilique
An/-IgEimmunotherapie
An/-IL-5,an/-IL-13,an/-IL-4
Chirurgiebariatrique
“Asthmesévère”
ExacerbaLons
Eosinophilique Obèse
CharacterisLq
ues
Phén
otypes
Traitem
ents
InflammaLon
Macrolides
Modifiéd’aprèsWenzelSE.NatMed.2012
Am.J.Respir.CritCareMed.2003
Etudedenouveauxphénotypesd’asthmesévère:l’élargissementdumusclelissebronchique
AugmentaBondumusclelissedansl’asthmesévère
Asthmemodéré Asthmesévère
α-acLne
v PasdemodificaLonsdel’inflammaLon(éosinophiles/neutrophiles)v CorrélaLontrèssignificaLveavecl’obstrucLonbronchiquev Pasd’effetsdescorLcoïdesetdesbio-thérapies(ex.anL-IgE)
L’élargissementdumusclelissebronchique:unnouveauphénotyped’asthmesévère
J.AllergyClinImmunol,2016
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10
20
30
40
50
AS
M a
rea
(% o
f tot
al b
iops
y ar
ea)
Surfacedu
musclelisse(%
)
<15%
≥15%
Lespa/entsavecunmusclelisse≥15%:- sontplusjeunes(7ansd’âgemoyen)- ontuneobstrucLonbronchiqueplussévère- ontunasthmemoinscontrôléparlestraitements(corLcoïdes,anL-IgE)
Miseenévidenced’unnouveauphénotyped’asthma/quessévères
Queltraitement?
Ø AblaLondumusclelissedanslesvoiesaériennesproximalesparradiofréquence
Ø SLmulaLonsthermiques(65°C)appliquéesdirectementdanslesbronches≥3mm
LathermoplasBebronchique
Ciblagedumusclelissedansl’asthmesévère:lathermoplasLebronchique
Ø DiminuLon:•dessymptômes,exacerbaLons,prisedeCO•dumusclelisse(entre60et70%)•desterminaisonsnerveuses•desmastocytes•delymphocytesCD4+/CD8+
Ø PasdemodificaLons:•deséosinophiles•desneutrophiles•desmacrophages•desbasophiles•deslymphocytesB
Ø Bénéficecliniqueobservéchezenviron2/3despa-ents:mécanismes?
Avant AprèsRésultatsobtenus
Am.J.Respir.CritCareMed.2014;J.AllergyClin.Immunol.2016,Eur.Respir.J.2017
Asthmesévère:lesenjeuxactuels
Constatsv L’asthmesévèreestunemaladiepolymorphev DiversphénotypesdepaLents:profil(e)sinflammatoire(s)/remodelage?v Unesous-populaLond’asthmaLquessévèresestenimpassethérapeuLque
Besoinsv MeilleurecaractérisaLondespaLents Clinique±biologie±histologie±transcriptomique±protéomique± réponseautraitement?
v Meilleurecompréhensiondelaphysiopathologiev Développementdesbio-marqueurs(diagnosLques,pronosLques,desuivi)v IdenLficaLondetraitementsplusciblésenfoncLondesphénotypes
Servicesde:- PneumologieAetB- ChirurgieThoracique- Immunologie- Anatomo-Pathologie- ExploraBonsfoncBonnelles
CentredeRessourcesBiologiquesCentred’InvesBgaBonClinique
www.dhufire.org
M.Pretolani
MichelAubier,PU-PHPascaleLeroy,CR1CNRSChrisLneClerici,PU-PHYvesCasLer,PU-PHOlivierBrugière,MCU-PHCamilleTaillé,MCU-PHPierreMordant,MCU-PHClaireDanel,MCU-PHSéverineLétuvé,MCUMarie-ChrisLneDombret,PHLeonardaDi-Candia,Post-docMahaZorhaLadjemi,Post-docCélineSallon,Post-docYangXu,Master2CamilleBruat,Master2NoëllineGouillou,IE2InsermFaLmaHamidi,IE2ParisDiderotIsabellePoirier(Inserm,ARC)
Mécanismesdel’inflammaLonetduremodelageLssulairedanslesmaladiesbronchiquesobstrucLves
InsermUMR1152(Equipe2)
HôpitalBichat
Equipe&Partenaires
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-P.CHANEZ(Marseille)-J.ERJEFÄLTN(Lund,Suède)
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