Dr François Sellal

Département de Neurologie

Colmar

La maladie de Parkinson

Hôpitaux Civils de COLMAR

Inserm U-1118

Essai sur la « paralysie agitante » par James Parkinson (1817).

Description des corps de Lewy par Friedrich H. Lewy (1912)

Dépigmentation du locus niger observée par C. Tretiakoff (1919)

Dopamine dans le locus niger (Montagu, 1957; Hornykiewicz 1960).

Prévalence et incidence de la MPi

De Lau et Breteler, Lancet Neurology 2006

1. Rigidité extrapyramidale

Dessin de William Gowers

Exagération permanente

du tonus musculaire

En flexion du tronc +

membres

Plastique, en roue dentée

Bronze de Paul Richer Wilhelm von Humboldt (Statuette de F.

Drake, 1834)

Main parkinsonienne

Dessin de Jean-Martin Charcot

2. Akinésie, bradykinésie

• Trouble de l’initiation du mouvement

– geste volontaire rare, mimique faciale pauvre,

clignement palpébral rare

– perte du ballant des bras à la marche

• Lenteur du mouvement

Micrographie

Nackaerts E et al. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2013, 37:349–357

A : sujet parkinsonien B: témoin sain

Bradykinésie : micrographie

Adolf Hitler: His Diaries and Parkinson's

Disease

N Engl J Med 1983; 309:375-376.

Chimie de la micrographie

L’écriture et le cerveau. Serratrice & Habib (Masson, 1993)

3. Tremblement de repos

• Tremblement lent (4-7 Hz)

• Au repos

– disparaît lors du maintien d’attitude ou du mouvement

– disparaît lors du sommeil

– majoré lors des émotions, du mouvement d’un autre membre, de la concentration

– plus souvent aux MS

– au chef : mandibule ± langue

4. Troubles axiaux

• Troubles de la statique et de la marche, à

petits pas

jamais précoces

• « Dysarthrie hypokinétique » (en plus de

l’hypophonie)

• Troubles sphinctériens

Antérocolis Syndrome de la Tour de Pise

Camptocormie

Camptocormie

Doherty et al, Lancet Neurology 2011

Delgado, Kinésithérapie, La Revue (2009)

Doherty et al, Lancet Neurology 2011

Mécanismes supposés du développement de troubles posturaux dans

la maladie de Parkinson.

Désintégration

proprioceptive

Dystonie

Rigidité

Médicaments

Modifications

des tissus mous

Changements

dégénératifs du

rachis.

Myopathie

Difformité

posturale

Troubles du sommeil

• Somnolence diurne excessive

• Attaques de sommeil

• Syndrome des jambes sans repos

• Mouvements périodiques du sommeil

• Trouble comportemental en sommeil paradoxal

• SAS

• Fluctuations d’effets, douleurs nocturnes…

• Insomnie primaire

Vidéo gracieusement fournie par le Dr Christophe Petiau (Strasbourg)

Signes non moteurs

• Hypersalivation/hyperséborrhée

• Constipation

• Hypotension orthostatique

• Anosmie

• Dépression

• Anxiété

• Troubles cognitifs– visuo-spatiaux

– dysexécutifs

jamais précoces

Risque de développer des troubles cognitifs

invalidants

Prevalence (%) des hallucinations de tout type (colonnes blanches) et des hallucinations visuelles figurées (colonnes noires) selon la durée d’évolution de la maladie de Parkinson.

Fénelon G et al. Brain 2000;123:733-745

Hallucinations de la maladie de Parkinson

• Artiste allemande de 61 ans, vivant dans le sud de la France, affectée d’une maladie de Parkinson depuis plusieurs années.

• Introduction d’un traitement par amantadine (Mantadix).

• Début des hallucinations visuelles (illusions ?) : perçoit des visages, des corps et des silhouettes sur des surfaces naturelles (rochers, troncs d’arbre…).

• Décide d’en faire des œuvres d’art.

Ebersbach G. Mov Disord 2003; 18(7): 833–834.

La femme à la dalle de marbre.

Décrit des hallucinations plaisantes, qui sont une source d’inspiration.

Dieguez S. Maux d’artistes (Belin), 2010.

« Visage de Mars » (photo satellite)

Dégénérescence des neurones dopaminergiques nigro-striataux

DEFICIT EN DOPAMINE dans le striatum symptomatologie motrice

Physiopathologie

substance noire

striatum

Maladie de Parkinson idiopathique

Aspect macroscopique du mésencéphale :dépigmentation du locus niger (= substance noire)

surtout dans la pars compacta

Sujet normal Sujet parkinsonien

Aspect microscopique

Présence de corps de Lewy dans les neurones en

dégénérescence: noyaux du tronc, NBM, cortex

Immunomarquage par Ac anti-alphasynucléine

(locus coeruleus)

Obeso et al, Nature Medicine 2010

Conséquences fonctionnelles de la perte neuronale

100

~40

Pourcentage de neurones

dopaminergiques dans la

substance noire

âge40 80

Pré symptomatique

Symptomatique

Vieillissement normal

Maladie de

Parkinson

Causes de cette dégénérescence?

• Facteurs génétiques?

• Facteurs environnementaux?

• Interactions génétique environnement?

• …

Facteurs de risque de développer une MP

Noyce et al, Ann Neurol 2012

Plus de

risqueMoins de

risque

• Facteur génétique ?

– Antécédents familiaux chez 15 % des patients

– Formes familiales de Maladie de Parkinson

• Autosomiques dominantes ou récessives

Cause de cette dégénérescence ?

gènes chromosome transmission tableau protéine

SNCA (PARK 1) 4q21 AD MPi, début jeune,

aggravation

rapide

alpha-synucléine

PARK3 2p13 AD MPi ?

PARK 4 4p16 AD MPi, jeune,

démence,

dysautonomie

?

UCHL-1 (PARK 5) 4p14 AD MPi UCHL-1

NR4A2 (NURR1) 2q22-2q23 AD MP tardive Récepteur nucléaire

LRRK2 (PARK8) 12p11.2-q13.1 AD MPi dardarine

Parkine (PARK2) 6q25.2-27 AR Jeune (< 20 ans),

progression lente,

dystonie

Ligase de l’ubiquitine

DJ-1 (PARK7) 1p36 AR Jeune,

dopasensible

DJ-1

PINK1 (PARK6) 1p35-36 AR Jeune, bénin,

dopasensible

PTEN-induced

kinase

GBA Facteur de

susceptibilité

Jeune

Maladie de

Gaucher

Bêta-

glucocérébrosidase

Obeso et al, Nature Medicine 2010

Cause de cette dégénérescence ?

• Agent toxique ?

– Intoxication par le MPTP

Californie : syndrome extra-pyramidal sévère chez des toxicomanes, intoxiqués par une héroïne frelatée.

– Plusieurs toxiques ont été inventoriés :

• La structure chimique de certains insecticides ou herbicides est proche du MPTP.

• Roténone, Paraquat et ses dérivés.

• Prévalence plus élevée dans des régions hautement industrialisées ou dans certaines zones rurales

Facteurs « protecteurs » contre la MP(corrélés négativement avec le risque de développer une MP)

Noyce et al, Ann Neurol 2012

Plus de

risque

Moins de

risque

Diagnostic positif

Diagnostic presque exclusivement clinique

Sensibilité au traitement (L-DOPA)

Absence d’autres signes cliniques qui orienteraient

vers une autre pathologie :• Syndrome pyramidal

• Syndrome cérébelleux

• Dystonie

• Troubles cognitifs précoces

• Dystautonomie précoce

Maladie de Parkinson idiopathique

SYNDROME

EXTRA-PYRAMIDAL

MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE

- formes sporadiques

- formes familiales

SYNDROMES PARKINSONIENS « PLUS »

- dégénérescence corticobasale

- atrophie multisystématisée

- paralysie supranucléaire progressive

- démence à corps de Lewy

SYNDROME PARKINSONIEN VASCULAIRE

ORIGINE IATROGENE : MEDICAMENTEUSE

MALADIE DE WILSON

Godau et al, Mov Disord 2012

Exploration échographique du mésencéphale

Témoin. SN

hypoéchogène

MPi. SN

hyperéchogène

Godau et al, Mov Disord 2012

Traitement

Astérix

« Le combat des chefs »

Synapse dopaminergique

sujet normal

Synapse dopaminergique

sujet parkinsonien

Synapse dopaminergique

sujet parkinsonien

Traitement• L-DOPA

– Modopar ® : 62,5 – 125 – 250 - 125 dispersible – 125 LP

– Sinemet ® : 50 – 100 – 250 – 100 LP – 200 LP

– Stalevo ® : 25 – 50 – 75 – 100 – 125 – 150 - 200mg

– Duodopa

• Agonistes dopaminergiques

– Oraux

• Parlodel ® (bromocriptine)

• Dopergine ® (lisuride)

• Célance ® (pergolide)

• Réquip ® (ropinirole)

• Trivastal ® (piribédil)

• Sifrol ® (pramipexole)

• Neupro ® (rotigotine)

– Apomorphine (Apokinon ®) : traitement injectable – Stylo pour injections sous-cutanées,

– pompe sous-cutanée

Traitement

• Anticholinergiques

– trihexyphénydile (Artane ®, Parkinane ®) : formes

tremblantes du sujet jeune

• Inhibiteurs de la MAO-B

– sélégiline (Déprényl ®, Otrasel ®)

– rasagiline (Azilect ®)

• Inhibiteurs de la COMT

– entacapone, Comtan ®

– tolcapone, Tasmar ®

• Antiglutamate (anti-NMDA)

– amantadine (Mantadix ®)

Inconvénients comparés de la Ldopa et des

agonistes dopa+

Antonini et al, Lancet Neurology 2009

Dyskinésies

Fluctuations motrices

Syndrome de Dysrégulation

dopaminergiqueŒdèmes

Somnolence

Trouble du contrôle des

impulsions

Hallucinations

Nausées

Fibrose*

Ldopa augmente le risque Agonistes augmentent le risque

Trouble du contrôle des impulsions (TCI)

• Comportements associés à une composante hédonique.

• Besoin impérieux

• Répétition excessive et/ou compulsive

• Interférence avec fonctionnement habituel

• Comporte :

✓Achats inconsidérés, jeu pathologique, hypersexualité…

Typologie des TCI

Cilia et al Brain Struc Funct 2011

TCI chez les MPi sous agonistes

Impulsivité et compulsivité chez des parkinsoniens naïfs de traitement

Antonini et al, Mov Disord 2011;26 (3): 464-8

1 (0,9%)

11 (11%)11 (11%) Autres

8 (7%)

• 46 ans : premiers signes de la maladie de Parkinson.

• Traitement par dopa + ICOMT + rotigotine + amantadine

• Cours de peinture un WE : initiation à la peinture acrylique

• Activité intensive de peinture : passe parfois des nuits

blanches, tout en continuant à travailler dans la journée.

• Pas de relation linéaire entre le traitement et l’activité de

peinture.

Développement d’une créativité artistique dévorante de novo:

Sellal et Carcangiu, 2011.

Acryliques

Prédisposition à bricoler, fabriquer

Mécanisme des troubles du contrôle des impulsions.

Agoniste dopaminergique

L dopa

Stimulation de voies dopaminergiques

Un terrain propice : la maladie de Parkinson

Homme jeune

Tabagisme

Antécédents familiaux, terrain génétique

Traits anxieux, dépression…

1. « Lune de miel »

2. Complications motrices du traitement dopaminergique

(fluctuations d’efficacité, dyskinésies)

Fluctuations motrices : akinésie de fin de dose,

phénomènes

« on-off », freezing (enrayage cinétique)

Dyskinésies : mouvements choréiques ou

dystonies.

3. Phase de déclin (signes axiaux, signes cognitifs)

Evolution de la maladie

Stade avancé

- moins bonne réponse au traitement

- troubles cognitifs, troubles axiaux

- hallucinations et troubles délirants :

iatrogène (traitement antiparkinsonien)

infection intercurrente, intervention chirurgicale, globe …

neuroleptiques

Contre les hallucinations/ délires :

Clozapine (Léponex) : ½ à 1 cp le soir

Rivastigmine (Exélon ) : 4,6 à 9,5 mg en patch

Prise en charge

Et la chirurgie ?

Chirurgie lésionnelle abandonnée (effets secondaires)

Stimulation cérébrale profonde +++

Cibles : thalamus, pallidum interne,

noyau sous-thalamique +++

Expérience grenobloise : stimulation bilatérale à

haute fréquence des noyaux sous-thalamiques

pratiquée depuis 1993

Cible privilégiée : noyau sous-thalamique

Cortex

PutamenD2 D1

SNc

GPe

NS

T

GPi

Thal.

PPN

NORMAL

PutamenD2 D1

Cortex

SNc

GPe

Thal.

NS

T

GPi

PPNMoelle Moelle

PARKINSON

Organisation fonctionnelle des ganglions de la base : contrôle du mouvement

Voies excitatrices

Voies inhibitrices --------- Schéma d’Alexander et al. 1990

Indications de la chirurgie

Maladie de Parkinson idiopathique

Patient âgé de moins de 70 ans

Dopasensible

Fluctuant

Absence d’autre pathologie évolutive (cancer)

Absence d’antécédents psychiatriques

Absence de troubles cognitifs

Mais : peut-être intéressante dès le début de la

maladie

Complications de la chirurgie

▪ état d’agitation, confusion, délire : transitoires▪ apathie, aboulie isolée▪ syndrome dépressif, parfois sévère (suicide)▪ hématome▪ infection, phlébite, embolie pulmonaire

Traitement selon le stade de la maladie

Source : P. Cesaro, Lettre du Pharmacologue 2011

Modifications de l’expression artistique par le traitement

Après NS sous-thalamique

Witt et al, J. Neurol 2006

Avant NS sous-thalamique

Merci pour votre attention