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I) La méiose et le cycle de développement sexué A) Les chromosomes 1) La transmission héréditaire des gènes 2) Comparaison entre la reproduction sexuée et asexuée B) Le cycle de développement 1) Les jeux de chromosomes 2) Le comportement des jeux de chromosomes C) La méiose 1) Les phases de la méiose 2) Comparaison entre la mitose et la méiose D) L’évolution 1) L’origine de la variation génétique chez les descendants 2) La signification de la variation génétique dans l’évolution II) Mendel et le concept de gène A) Les deux lois de l’hérédité 1) L’approche expérimentale et quantitative 2) La loi de la ségrégation 3) La loi de l’assortiment indépendant B) Les règles de probabilité 1) Les règles de multiplication et d’addition 2) Résolution de problèmes de génétique complexes C) D’autres modèles d’hérédité plus complexes 1) Généralisation des lois pour un seul gène 2) Généralisation des lois pour deux ou plusieurs gènes 3) L’influence du milieu sur le phénotype D) Les caractères humains 1) L’étude de lignages 2) Les maladies héréditaires récessives 3) Les maladies héréditaires dominantes 4) Les maladies multifactorielles 5) Les outils de dépistage et de conseil génétique III) Les bases chromosomiques de l’hérédité A) Le comportement des chromosomes B) La transmission des gènes liés 1) Le mode d’action 2) La recombinaison et la liaison génétique 3) La carte de liaison génétique

C) La transmission des gènes liés au sexe 1) Les bases chromosomiques du sexe 2) La transmission des gènes liés au sexe D) Les anomalies des chromosomes 1) Nombre anormal de chromosomes 2) Modifications de la structure des chromosomes 3) Maladies résultant d’aberrations chromosomiques E) Quelques exceptions de la transmission 1) L’empreinte génomique 2) La transmission des gènes des mitochondries IV) Les bases moléculaires de l’hérédité A) L’ADN constitue le matériel génétique 1) La recherche du matériel génétique 2) La modélisation structurale de l’ADN B) La réplication et la réparation de l’ADN 1) Le principe fondamental 2) Etude détaillée de la réplication de l’ADN 3) « Correction d’épreuve » et réparation de l’ADN 4) La réplication des extrémités des molécules d’ADN V) Du gène à la protéine A) Le codage des gènes 1) L’étude de maladies métaboliques 2) Les principes généraux 3) Le code génétique B) La transcription 1) Les composantes moléculaires 2) La synthèse d’ARN C) La modification de l’ARN 1) L’ARN prémessager 2) L’épissage D) La traduction 1) Les composantes moléculaires 2) La synthèse d’un polypeptide 3) L’achèvement et l’orientation de la protéine fonctionnelle E)Les mutations ponctuelles 1) Les catégories 2) Les mutagènes

La Génétique

I) La méiose et le cycle de développement sexué Hérédité : transmission des caractères d’une génération à la suivante Cependant bien qu’elle entraîne des ressemblances, l’hérédité produit également une certaine variation La génétique est donc l’étude de l’hérédité et des variations chez les individus

A) Les chromosomes

Gène : unité d’information génétique située sur les chromosomes et constituée d’une séquence spécifique de nucléotides dans l’ADN La transmission est réalisée par les gamètes Chaque chromosome contient plusieurs centaines ou milliers de gènes dont l’emplacement exact est appelé locus

1) La transmission héréditaire des gènes

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2) Comparaison entre la reproduction sexuée et asexuée

Reproduction asexuée : la descendance d’un seul parent engendrée par mitose est génétiquement identique, c’est un clone

L’hydre se reproduit par bourgeonnement. Le bourgeon (masse compacte de cellules qui se divisent par mitose) se transforme en une petite hydre qui finit par se détacher du parent

Reproduction sexuée : fusion des gènes des deux parents pour produire un descendant génétiquement différent

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B) Le cycle de développement Ce sont les étapes de la conception à la production des descendants

1) Les jeux de chromosomes

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Les cellules somatiques contiennent 2 jeux de chromosomes, un de chaque parent (2n=46, cellules diploïdes) Les cellules germinales, ou gamètes, n’ont qu’un jeu de chromosomes (n=23, cellule haploïde) Les chromosomes identiques sont dits homologues Les chromosomes sexuels déterminent le sexe, les autres sont des autosomes

Le caryotype

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2) Le comportement des jeux de chromosomes

Ovaires et testicules (gonades) matures produisent par méiose des gamètes : ovules et spermatozoïdes qui sont haploïdes La fécondation permet, par fusion du gamète femelle et du gamète mâle, la naissance d’un zygote unicellulaire diploïde Méiose et fécondation alternent dans la reproduction sexuée

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C) La méiose

1) Les phases de la méiose

Dans les cellules germinales, après la réplication des chromosomes, deux divisions successives, méiose I et méiose II produisent 4 cellules filles différentes contenant un seul jeu de chromosomes

Centromère

Division réductionnelle

Crossing-over, chiasma ou enjambement 7

1) Les phases de la méiose

MEIOSE II : séparation des chromatides soeurs

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1) Les phases de la méiose

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1) Les phases de la méiose

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1) Comparaison entre la mitose et la méiose

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D) L’évolution

1) L’origine de la variation génétique

La réplication assure une transmission de copies fidèles des molécules d’ADN

Les mutations constituent la source première de la diversité génétique mais leur fréquence est très faible

Il existe d’autres évènements qui contribuent à la variation génétique

223 = 8 388 608 possibilités

Le brassage interchromosomique

Brassage intrachromosomique : 1 à 3 enjambements par paire de chromosome

Fécondation aléatoire d’un ovule avec un spermatozoïde

Le zygote possède une seule combinaison chromosomique sur 223x223 = 70 billions de combinaisons possibles sans compter les enjambements !

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1) L’origine de la variation génétique

2) Signification dans l’évolution

Cette variation génétique est le fondement de l’évolution par sélection naturelle.

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Gregor Mendel (1822-1884) a travaillé sur la transmission des caractères chez les plants de pois

Caractère : propriété héréditaire, telle la couleur des fleurs, qui varie d’un individu à l’autre

II) Mendel est le concept de gène A) Les deux lois de l’hérédité

1) L’approche expérimentale et quantitative Organe reproducteur

mâle

Organe reproducteur femelle

Le plant de pois s’autoféconde, mais Mendel réalisait une pollinisation croisée

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2) La loi de la ségrégation

unités héréditaires = gènes Allèles : formes différentes que les gènes peuvent avoir entraînant une variation des caractères génétiques Allèle dominant : détermine l’apparence de l’organisme Allèle récessif : masqué, pas d’effet notable Loi mendélienne de la ségrégation : deux allèles d’un gène se séparent lors de la formation des gamètes

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Pour vérifier si un individu est homozygote ou hétérozygote pour un caractère, on réalise un croisement contrôle (« test cross »)

3) La loi de l’assortiment indépendant

Les allèles des diverses paires se répartissent dans les gamètes indépendamment les uns des autres Dihybride : deux caractères

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B) Les règles de probabilité

1) Les règles de multiplication et d’addition

2) Résolution de problèmes de génétique complexes

Règle de multiplication : ½ x ½ =¼ Règle d’addition : R/r ¼+¼+=½

On étudie d’abord chaque caractère séparément puis on multiplie les probabilités individuelles l’une par l’autre

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C) D’autres modèles d’hérédité plus complexes

1) Généralisation des lois pour un seul gène Dominance complète : un allèle domine sur l’autre Codominance : deux allèles se manifestent entièrement (Ex. : système MN des groupes sanguins) Dominance incomplète : phénotype intermédiaire (Ex. : gueule-de-loup) Un allèle dominant n’atténue pas ou n’empêche pas l’expression d’un allèle récessif Ex. : maladie de Tay-Sachs, accumulation de lipides dans le cerveau. Niveau organisme : homozygotes atteints donc « allèle récessive » Niveau biochimique : dominance incomplète (activité enzyme réduite moitié) Niveau moléculaire : codominance (même quantité d’enzyme) On pourrait penser que les allèles dominants sont plus répandus mais en fait il faut tenir compte de la sélection naturelle (polydactylie 2/1000)

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1) Généralisation des lois pour un seul gène

De nombreux gènes ont des allèles multiples Ex. : Le système ABO des groupes sanguins, 3 allèles d’une enzyme I qui fixe les glucides A ou B ou non La pléiotropie est l’effet d’un seul gène sur de nombreux caractères

Hérédité polygénique : effet de deux gènes ou plus sur un même caractère phénotypique. Ces caractères sont souvent quantitatifs. Ex. : la couleur de la peau serait régie par 3 gènes au moins, transmis de manière indépendante 19

2) Généralisation des lois pour deux ou plusieurs gènes

Epistasie : influence d’un gène sur l’expression d’un autre gène. Ex. : Pour la couleur noire (N) du pelage de la souris, un gène (C) détermine si un pigment se déposera dans le poil.

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3) L’influence du milieu sur le phénotype

Le phénotype de l’ensemble d’un organisme résulte de l’ensemble de son génotype et de l’influence particulière de son milieu Alimentation = taille Exercice physique = silhouette Rayons du soleil = teinte de peau Milieu de vie = longévité Expérience = amélioration QI Cette gamme de phénotypes possibles due aux influences du milieu est appelée norme de réaction du génotype.

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D) Les caractères humains

1) L’étude de lignages

Quel est la probabilité qu’un autre enfant du couple de la 2ème génération hérite de la pousse de cheveu en V sur le front?

Quelle est la probabilité qu’un enfant de ce même couple ait des lobes d’oreille adhérents?

Quelle est la probabilité pour qu’un enfant de ce couples ait les deux à la fois?

Homme Femme

Fibrose kystique (ou mucoviscidose), albinisme, anémie à hématies falciformes (ou drépanocytose)

Les hétérozygotes sont appelés transmetteurs sains

La probabilité de rencontre de deux porteurs sains augmente dans les unions consanguines

Mucoviscidose 1/2500

Huntington 1/10000

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2) Les maladies héréditaires récessives

3) Les maladies héréditaires dominantes La maturité sexuelle est atteinte et la maladie transmise : achondroplasie (nanisme), chorée de Huntington (dégénérescence du système nerveux entre 30-45 ans)

4) Les maladies multifactorielles

Troubles cardiaques, diabète, cancers, schizophrénie…

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Les dépistages prénuptial, préconceptionel et postnatal : hémophilie, phénylcétonurie, mucoviscidose, drépanocytose et autres maladies rares

Le conseil génétique : fondé sur les lois de la génétique mendélienne et les règles de probabilité (construction d’un arbre généalogique, tests de dépistage des transmetteurs sains)

Le diagnostic préimplantatoire (DPI)

Le dépistage prénatal : échographie (12ème, 22ème et 32ème semaine de grossesse), marqueurs sériques (triplo-test 15ème-18ème)

5) Les outils de dépistages et de conseil génétique

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5) Les outils de dépistages et de conseil génétique Le diagnostic prénatal (DPN) : amniocentèse (14ème, 0.5% de risque), choriocentèse ou biopsie des villosités chorioniques (8ème, 1%), cordocentèse (21ème, 2%), embryoscopie ou foetoscopie (5%)

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III) Les bases chromosomiques de l’hérédité A) Le comportement des chromosomes

Les gènes sont situés sur les chromosomes et ce sont les chromosomes qui subissent la ségrégation et l’assortiment indépendant Morgan a découvert que la transmission du chromosome X chez la drosophile concorde avec l’hérédité de la couleur des yeux (phénotype sauvage = yeux rouges)

w : yeux blancs w+ : yeux rouges

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1) Le mode d’action

B) La transmission des gènes liés

2) La recombinaison et la liaison génétique

Les gènes liés sont des gènes situés si près l’un de l’autre sur le même chromosome qu’ils ne subissent pas un assortiment indépendant Les allèles des gènes non liés se trouvent sur des chromosomes différents ou bien éloignés sur un même chromosome

Les individus de types recombinants ou recombinés présentent de nouveaux caractères par rapport aux types parentaux Gènes non liés : fréquence de recombinaison de 50% Gènes liés : fréquence de recombinaison <50%

b : corps noir b+ : corps gris vg : ailes vestigiales vg+ : ailes normales

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2) La recombinaison et la liaison génétique

b : corps noir b+ : corps gris vg : ailes vestigiales vg+ : ailes normales

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3) La carte de liaison génétique

La carte de liaison génétique indique la séquence des gènes sur un chromosome et les distances relatives entre eux. Elle est déduite à partir des fréquences de recombinaisons ; plus les gènes sont éloignés, plus il y a de chances qu’ils soient séparés lors de l’enjambement

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1) Les bases chromosomiques du sexe

C) La transmission des gènes liés au sexe

2) La transmission des gènes liés au sexe

Les hommes sont hémizygotes pour le chromosome

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Myopathie de Duchenne 1/3500

2) La transmission des gènes liés au sexe Ex. : daltonisme, hémophilie, myopathie de Duchenne ou dystrophie musculaire

1) Nombre anormal de chromosomes

Aneuploïdie : nombre anormal de chromosomes pouvant survenir à la suite d’une non-disjonction pendant la méiose

Trisomie Monosomie

D) Les anomalies des chromosomes

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2) Modifications de la structure des chromosomes

3) Maladies résultant d’aberrations chromosomiques

Délétion : perte d’un segment de chromosome

Inversion : retournement à 180° d’un segment de chromosome

Duplication : copie, répétition d’un fragment de chromosome intra ou interchromosomique

Translocation : transfert d’un segment sur un autre chromosome

Syndrome de Down (dû à une trisomie 21), syndrome de Turner (X0), syndrome de Klinefelter (XXY), syndrome du cri du chat (délétion chromosome 5), leucémie myéloide chronique (translocation 22-9), syndrome de l’X fragile (répétitions)

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IV) Les bases moléculaires de l’hérédité A) L’ADN constitue le matériel génétique

1) La recherche du matériel génétique

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2) La modélisation structurale de l’ADN

Watson et Crick en 1953 on démontré que l’ADN est sous forme de double hélice

A l’issue de la réplication ou duplication, deux molécules d’ADN sont obtenues, chacune formée d’un brin parental et d’un brin néoformé ; elle est semi-conservative

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B) La réplication et la réparation de l’ADN

1) Le principe fondamental

Les deux brins d’ADN se séparent au niveau d’un point de départ appelé origine de réplication

La réplication se produit dans les deux sens et prend la forme d’une fourche de réplication

Les ADN polymérases catalysent la synthèse dans le sens 5’3’

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2) Etude détaillée de la réplication de l’ADN

Elongation d’un nouveau brin et élongation antiparallèle

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2) Etude détaillée de la réplication de l’ADN

L’ADN polymérase relit elle-même chacun des nucléotides ajoutés et le compare à la matrice

Lorsqu’elle trouve une paire erronée (« correction d’épreuve ») elle enlève le nucléotide et refait la synthèse

S’il subsiste une erreur malgré tout, la cellule est capable de réparer le mésappariement des bases grâce à des enzymes

Une endonucléase découpe la partie endommagée et l’ADN polymérase II, ainsi que l’ADN ligase, effectuent le remplacement

Les substances chimiques réactives, la radioactivité, les rayons X et les UV peuvent modifier les nucléotides

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3) « Correction d’épreuve » et réparation de l’ADN

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Hypothèse : Les maladies héréditaires reflètent une incapacité à produire une enzyme particulière donc les gènes déterminent les phénotypes par l’intermédiaire d’enzymes Expérience : Des mutants de Neurospora crassa (moisissure rouge du pain) ont besoin d’arginine dans leur milieu. Des croisements génétiques ont permis de les classer en 3 catégories, chacune portant une mutation sur un gène

Conclusion : Il manque à chaque catégorie l’une des étapes de la voie de synthèse de l’arginine. Chaque gène mutant devait coder pour la production d’une enzyme

V) Du gène à la protéine A) Le codage des gènes

1) L’étude de maladies métaboliques

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La transcription est le passage de l’information de l’ADN à l’ARNm dans le noyau Dans l’ARN, un ribose remplace un désoxyribose, l’uracile remplace la thymine et la molécule d’ARN n’est formée que d’un seul brin Avant de quitter le noyau l’ARN prémessager subit une maturation La traduction est le passage de l’information de l’ARNm à un polypeptide. Elle se déroule dans les ribosomes du cytoplasme

2) Les principes généraux

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L’information génétique repose sur un code à triplets Un brin codant ou matrice (l’autre étant le brin complémentaire) est transcrit dans le sens 5’3’ Le triplet de nucléotide est appelé codon est code pour un acide aminé Le code est universel et redondant : pour 1 acide aminé il existe plusieurs codons sur l’ARNm Les codons sont lus selon un cadre de lecture

3) Le code génétique

La synthèse de l’ARNm est catalysée par l’ARN polymérase II, enzyme qui reconnaît une séquence appelée promoteur en amont du gène, écarte les deux brins d’ADN et assemble les nucléotides d’ARNm dans le sens 5’3’ (uracile à la place de thymine)

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Les trois étapes de la transcription sont l’initiation, l’élongation et la terminaison Des facteurs de transcription reconnaissent et se lie à une séquence spécifique en amont du gène permettant à l’ARN polymérase II de se fixer C’est le complexe d’initiation

B) La transcription 1) Les composantes moléculaires

2) La synthèse d’ARN

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Un même gène peut être transcrit simultanément par plusieurs molécules d’ARN polymérases

2) La synthèse d’ARN

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L’ARNm formé nécessite une maturation avant de quitter le noyau ; c’est en fait un ARN prémessager

L’extrémité 5’ reçoit une coiffe et l’extrémité 3’ reçoit une queue poly-A Cette maturation effectuée par des enzymes permet la sortie du noyau et une protection contre la dégradation

C) La modification de l’ARN 1) L’ARN prémessager

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Les régions non codantes du gène, les introns, sont excisées et les exons sont accolés, c’est l’épissage

Certains exons peuvent être éliminés et on obtient alors des ARNm différents et donc des protéines différentes, c’est un épissage alternatif

2) L’épissage

ARN de transfert (ARNt), petit et en forme de trèfle, fixe un acide aminé grâce à une aminoacyl-ARNt synthétase

Il reconnaît le codon par la région de l’anticodon (séquence complémentaire)

Les ribosomes sont formés d’une petite et d’une grosse sous unités, chacune constituée d’ARN ribosomiques (ARNr) produits dans le nucléole

Chaque ribosome contient un site P pour le polypeptide en formation, un site A pour l’arrivée de l’acide aminé et un site E pour l’«exit »

L’hydrolyse du GTP (guanosine triphosphate) permet l’apport d’énergie nécessaire à la reconnaissance du codon et à la translocation

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D) La traduction 1) Les composantes moléculaires

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La traduction comprend 3 étapes : initiation, élongation et terminaison

1. La petite sous unité du ribosome s’attache à un ARNm et un ARNt d’initiation (portant toujours la méthionine=codon start)

La grosse sous unité du ribosome s’ajoute au complexe d’initiation

Facteurs d’initiation et GTP

2) La synthèse d’un polypeptide

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2. Liaison d’un anticodon d’ARNt au site A ; liaison peptidique ; translocation de l’ARNt vers le site P

2) La synthèse d’un polypeptide

3. Un des codons stop de l’ARNm est reconnu (UAG, UAA, UGA)

Le site A accepte un facteur de terminaison

Le polypeptide synthétisé se détache de l’ARNt et du ribosome

Le complexe se dissocie

Un même ARNm peut être traduit simultanément par plusieurs ribosomes

Ce processus est responsable de la formation des polyribosomes

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2) La synthèse d’un polypeptide

La protéine peut subir des modifications post-traductionnelles : enroulement et repliement selon une conformation tridimensionnelle spécifique ; étapes supplémentaires telles que l’ajout de glucides, de lipides, de groupements phosphate... ; excision de certains acides aminés ou même d’une partie de la chaîne polypeptidique (Ex. Insuline) ; structure quaternaire (Ex. Hémoglobine)

Il existe un peptide signal (~20aa) qui indique la destination de la protéine : réseau intracellulaire des membranes, sécrétion, noyau, mitochondrie...

Le ribosome va alors se lier au REG, passer dans l’appareil de Golgi puis dans des vésicules de sécrétion

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3) L’achèvement et l’orientation de la protéine fonctionnelle

Il existe des mutations ponctuelles qui modifient chimiquement une paire de bases azotées d’un gène (génotype) et peuvent alors affecter le phénotype

Si elles touchent les cellules germinales, elles peuvent être héréditaires

Substitution :

Certaines sont silencieuses car la redondance du code génétique fait que plusieurs codons codent pour un même acide aminé, la protéine n’est pas modifiée

D’autres entraînent le remplacement d’un acide aminé par un autre (sans conséquence pour la protéine (neutre) ou avec = mutations faux-sens)

Remplacement par un codon stop = mutations non-sens (protéine tronquée)

L’origine moléculaire de l’anémie à hématies falciformes (drépanocytose)

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E) Les mutations ponctuelles 1) Les catégories

Insertion ou délétion d’une ou plusieurs paires de nucléotides dans un gène

Ces mutations sont appelés décalage du cadre de lecture

Il en résulte un long faux-sens qui aboutit souvent à un non-sens

Les mutations spontanée peuvent apparaître malgré les systèmes de relecture et de réparation

Agents physiques (rayons X, a, b, g, UV) qui provoquent des cassures dans l’ADN

Produits chimiques (Bromure d’éthidium, acide nitreux, acridine) qui provoquent des espacements, substitutions, délétions et insertions dans l’ADN

La plupart des cancérogènes sont mutagènes et inversement

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1) Les catégories

2) Les mutagènes