J. Ateudjieu

J Ateudjieu. Cours Epiconc Master's Epi et SP Université de Dschang.Fev 2012

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Mesure de l’efficacité et de la tolérance des mesures

thérapeutiques et préventives: Essais Cliniques Randomisées (RCT)

J. Ateudjieu


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Objectifs

• Définir essais clinique et son importance en santé publique

• Décrire le schéma d’étude d’un essais clinique,• Élaborer un protocole d’un RCT,• Décrire les différents shéma possibles d’un

essais RCT


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Introduction DéfinitionLa prévention et le traitement des maladies nécessite des médicaments et vaccins. Afin que ceux-ci soient utilisés chez l’homme il faut s’assurer de leur efficacité et du fait qu’ils soient les moins toxiques possibles. Les essais cliniques sont conçus pour tester l’éfficacité des médicaments, vaccins et autres interventions sanitaires thérapeutiques et ou curatives. Les essais cliniques font partie des études expérimentales ou interventionnelles au cours desquels une intervention présumée bénéfique pour la santé est administrée aux participants et l’effet mesurée.


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introductionLes essais cliniques classiques impliquent au moins deux groupes:• Un groupe dit expérimental qui reçoit le produit à tester,• Un groupe control qui reçoit soit le médicament contre

lequel le produit est comparé ou le placébo. Placebo = traitement sans principe actif mais identique à celui que prend le groupe expérimental. Pour maximiser l’absence de différence en dehors des interventions assignées, l’essais cliniques est le plus souvent dit randomisée. C’est-à-dire l’assignation de chaque participant au groupe expérimental ou control se fait par tirage au sort.


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Introduction Aveugle ?La randomisation ne permet pas de minimiser les biais d’information lors de la mesure de l’effet (étant suspecté que l’investigateur recherche plus sérieusement l’effet chez les membres du groupe expérimental que chez ceux du groupe control ou que les patients du groupe expérimental aient tendance à rapporter les symptômes qu’ils ressentent et/ou les effets indésirables liés à l’intervention en tenant compte du groupe d’étude auquel ils appartiennent. Cette situation se contrôle souvent en cachant l’information sur le group auquel appartient le patient au patient (simple aveugle), au patient et à l’investigateur (double aveugle), au patient, à l’investigateur et au statisticien (triple aveugle).


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Introduction

RCT pour quoi faire en santé publique?Les RTC permettent de tester l’efficacité et la tolérance des médicaments pour la prise en charge curative et préventive des maladies.En plus ils (les RCT) sont de plus en plus sollicités pour améliorer les rapports coût/efficacité, coût/efficience et améliorer la complaisance des traitement et les protocoles thérapeutiques.


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Les schéma d’étude essais clinique phase III

L’essai clinque de phase III implique le plus souvent deux groupes dont un expérimentale et l’autre contrôle. L’assignation des participants à chacun des groupes est randomisée et en double ou triple aveugle.Le schéma d’étude est celui de cohorte prospective l’exposition étant l’intervention à tester.

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Les schéma d’étude essais clinique phase III (en figure)


Assessment of eligibility (n)

Exclude (number)

Randomization

Allocation of intervention EXP (number)

Allocation of intervention Contr (number)

Measure effect (number)Lost of follow up

Measure effect (number)Lost of follow up

Analyze Analyse


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Quelques particularités

Quand le traitement expérimental ne peut avoir un Protocol d’administration semblable à celui du groupe contrôle, il est impossible de mettre en œuvre les schéma en aveugle.


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Phases essais clinique• The development of new interventions• Phase 0: Basic developments. (Pre-clinical) In the laboratory and in

animals.• Phase 1: Immunogenicity and safety in adult (Safety) volunteers. Best route

of administration, dosage. Bioavailability. No exposure work. Typically 20-80 subjects

• Phase 2: Small groups 2a safety (with exposure to disease) (Proof of concept) 2b efficacy (with exposure to disease) Very tight follow-up. Typically 100 subjects

• Phase 3: “Clinical trials”: full-scale RCT in potential (Pivotal trials) target population. Tight follow-up. Typically 300-1000 subjects

• Phase 4: Long-term impact in the “real world”, work in special (“Post-marketing”) groups, rare side-effects. Less intense follow-up. Allows assessment in groups not tested


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Taille d’échantillon dans une RTC

Les paramètres qui doivent être pris en compte lors de l’estimation de la taille d’échantillon sont les suivants: la différence minimale de l’effet détectable, L’estimation du taux d’éfficacité dans l’un des groupe, Le niveau de significance α, La puissance de l’étude (1-β), Le sens de l’analyse (un sens (< ou >) ou deux sens (≠)


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Erreurs liés au hasard sur les résultats raportés

Tableau donnant les résultats possibles après un essais clinique

Réalité

Décision après l’essais clinique

Conclut que le traitements ne sont pas différents

Décision correct

erreur de type II (probabilité = β)

Conclut que les traitements sont différents

Erreur de type I (probabilité = α)

Décision correcte (probabilité = 1-β)


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Erreurs liés au hasard sur les résultats raportés (les termes)

α = probabilité de conclure en se trompant qu’il y a une différence entre les deux traitements,β = probabilité de conclure en se trompant que l’effet des deux traitement n’est pas différent,Puissance (1- β) = probabilité de détecter la différence lorsqu’elle existe.


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Etudes écologiques

Group (cluster) randomisation: Individual allocation is best from statistical point of view, but group (“cluster”) allocationmight be better/necessary when:• – Intervention is applied to geographical areas or to whole

administrative areas (larviciding, environmental modification, improved management)

• – Logistically easier (community-based action such as ITNs, health education through schools)

The problem is that responses within groups (clusters) are likely to be correlated. Within a cluster, individuals are more similar than between clusters (genetic background, life style, socio-economic factors, etc.)


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types of ecologic measure • Agregate measures: are summaries measures of

observations derived from individuals in each groupe (exemple proportion of smokers and median family outcome).

• Environemental measure: all variables (exposure, disease, workside, school, health care facility, demographic stratum). Thus, within each group, we do not know the join distribution of any combiation of variable at individual level ( e.g. the frequency of exposed cases, unexposed cases exposed noncases, unexposed noncases)


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types of ecologic measure

Global measures:Global measures are attributes of groups, organization, or place for which there is no distinct analog at individual level, unlike agregate and environemental measures.


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Rational for ecologic study

• Low cost and convenience,• Measurement limitations at individual-level

studies,• Design limitation at indiviual level,• Interest in ecologic effect,• Synthesis of analysis and presentation

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