Introduction à la Bio-Informatique Nadia El-Mabrouk.
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Introduction à la Bio-Informatique
Nadia El-Mabrouk
1. Qu’est-ce que la Bio-Informatique? Champs multi-disciplinaire qui utilise des méthodes informatiques (mathématiques, statistiques, combinatoires…) pour résoudre un problème biologique :
Formaliser des problèmes de biologie moléculaire; Développer des outils formels; Analyser les données; Prédire des résultats biologiques; Organiser les données.
Discipline relativement nouvelle, qui évolue en fonction desnouveaux problèmes posés par la biologie moléculaire.
Pas de consensus sur la définition de la bio-informatique.
La Bio-Informatique s’applique à tout type de données biologiques, en particulier moléculaires :
Les séquences d’ADN et de protéines Les structures d’ARN et de protéines Les contenus en gènes des génomes
Les puces à ADN (microarrays) Les réseaux d’interactions entre protéines
Les réseaux métaboliques Les arbres de phylogénie
Utilités : Faire avancer les connaissances en biologie, en génétique
humaine, en théorie de l’évolution… Aider à la conception de médicaments Comprendre les maladies complexes..
2. Défis de la biologie moléculaireAnalyser, comprendre et organiser une masse
de données biologiques: Plus de 200 génomes complètement
séquencés et publiés, dont l’homme (23 paires de chros.) et la souris (20 paires de chro.)
Projet HapMap du génome humain: Construction de la carte des haplotypes
Projets de séquençage de plus de 500 procaryotes et 400 eucaryotes
Défis de la biologie moléculaire Décoder l’information contenue dans les séquences d’ADN et de
protéines Trouver les gènes Différencier entre introns et exons Analyser les répétitions dans l’ADN Identifier les sites des facteurs de transcription Étudier l’évolution des génomes
Génomique structurale: Modéliser les structures 3D des protéines et des ARN structurels Déterminer la relation entre structure et fonction
Génomique fonctionnelle Étudier la régulation des gènes Déterminer les réseaux d’interaction entre les protéines
3. Les bases de données bioinformatiques les plus utilisées NCBI, National Center for Biotechnology Information
GenBank: Séquences d’ADN (3 billion de paires de bases) Site officiel de BLAST PubMed: Permet la recherche de références COGs: Familles de gènes orthologues …
EMBL, The European Molecular Biology Laboratory ExPASy, Expert Protein Analysis System, Protéomique
Swiss-Prot: Séquences de protéines PROSITE: Domaines et familles de protéines SWISS-MODEL: Outil de prédiction 3D de protéines Différents outils de recherche
PDB, Protein Data Bank Base de données de structures 3D de protéines Visualisation et manipulation de structures
SCOP, Structural Classification of Proteins
4. Intérêt des séquences La séquence nucléotidique d’un gène détermine la
séquence d’acides aminés de la protéine La séquence d’une protéine détermine sa structure
et sa fonction Généralement, une similarité de séquence implique
une similarité de structure et de fonction (l’inverse n’est pas toujours vrai)
Évolution basée, en partie, sur la duplication suivie de modification (« bricolage évolutif »). D’où, beaucoup de redondance dans les bases de données
4.1 Recherche dans les bases de donnéesTache courante d’un biologiste moléculaire
Est-ce qu’une nouvelle séquence a déjà été complètement ou partiellement déposée dans les bases de données?
Est-ce que cette séquence contient un gène? Est-ce que ce gène appartient à une famille connue? Quelle est
la protéine encodée? Existe-t-il d’autres gènes homologues? Existe-t-il des séquences non-codantes similaires. Répétitions ou
séquences régulatrices
Logiciels les plus connus: Smith-Waterman, FASTA et BLAST
4.2 Alignement local et globalAlignement de deux séquences: Méthodes naturelle pour comparer deux
séquences. On compte le nombre de ``différences’’ (insertion, suppression, substitution)
Alignement Global: C A G C A – C G T G G A T T C T C G G | | | | | | | | | | |
T A T C A G C G T G G – C A C T A G C
Alignement Local:CAGCAC T T – G G A T TCTCGG
| | | | | TAGT T T A G G - T GGCAT
Recherche: C A G C A – C T T G G A T T C T C G G | | | | | |
C A G C G T G G
Signification de l’alignement de séquencesModèle sous-jacent: Mutations ponctuelles
A B
Séquences observées
Séquence ancestrale inconnue
G C G
| |
A C G
GCG ACG
ACG
A G
Exemple: Substitution de caractère
Comparaison de deux génomes
4.3 Alignement multiple
Trouver des caractéristiques communes à une famille de protéines
Relier la séquence à la structure et à la fonction Caractériser les gènes homologues Caractériser les régions conservées et les régions
variables Déduire des contraintes de structures pour les ARN Construire des arbres de phylogénie
Leishmaniose
Sinclair Stammers/TDR/OMS
http://www.md.ucl.ac.be/stages/hygtrop/arthropodes/protozoaires/leshdia4.html
http://www.vet.uga.edu/vpp/NSEP/Brazil2002/leishmania/Port/Leish03.htm
Leishmania (Kinetoplastida)
Phlebotomus (Diptera)
PhlébotomesPlus de 800 espèces différentes
1-3 millimètres
Comment reconnaitre un phlébotome
http://cipa.snv.jussieu.fr/anat/abdomen.htm
CIPA (Computer-aided Identification of Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of Phlebotomine sandlies of America
La biodiversité
Classification naturelle = phylogénie
n espèces : (2n-3)(2n – 5) (2n – 7) … (3) (1) arbres
3 espèces : 3 arbres
Combien existe-t-il d’arbres ?
10 espèces : 34 106 50 espèces : 2 1076
A CB B CA C BA
4 espèces : 5 * 3 arbres
A CBD
Arbres de phylogénie Racine: Ancêtre commun Feuilles: Espèces actuelles Nœuds internes: Points de spéciation Taille des branches: Temps d’évolution
Types de données et Méthodes Types de données:
Séquences d’ADN ou de protéines Présence/absence ou Ordre des gènes
Méthodes Alignement de séquence Calcul de distances Minimisation du nombre de mutations Approches probabilistes de maximum de
vraisemblance
Développement de l'Oursin Paracentrotus lividus
http://www.uco-bn.fr/Galerie_Biologie/Photos/Embryologie/Oursin/
Réseau de régulation
http://www.iephb.nw.ru/labs/lab38/spirov/hox_pro/urchi-net.html
Développement précoce du mésoderme d’oursin
[Copyright: H. Bolouri & E. Davidson, <www.its.caltech.edu/~mirsky/endomeso.htm> (2001)]
Modélisation Une partie importante de la bioinformatique est la modélisation de systèmes complexes, comme les réseaux de régulations. Le but est d’avoir un système un peu moins compliqué dans le but de pourvoir l’analyser et possiblement prédire des phénomènes de régulation.
MAIS COMMENT CHOISIR NOTRE MODÈLE:
Données ButsModèle
Modèles détaillés versus …
Un modèle détaillé avec beaucoup de paramètres
Peut représenter des phénomènes très précis du réseau - la concentration des protéines - les réactions cinétiques
Par contre, demande un nombre très grand de données pour l’analyse du modèle et l’inférence de résultats
… modèles grossiers
Un modèle grossier avec peu de paramètres
Représenter des phénomènes grossiers du réseau - exemple: un gène est « on » ou « off » Requiert un petit nombre de données pour l’analyse du réseau
Par contre, les résultats inférés peuvent être très loin de la réalité
Modèles discrets versus…Un modèle discret représente le réseau à un moment précis dans le temps
Exemple: réseau booléen sommet : gène est « on » = 1 ou « off » = 0 arête : interaction entre deux gènes deux états: présente ou absente On peut ensuite modéliser les influences positives ou
négatives des différents gènes par des fonctions booléennes
Avantage: simplicitéInconvénient: trop restrictif -> réseau booléen probabiliste ??
… modèles continusUn modèle continu représente le réseau à travers le temps
Dans ce cas, le réseau est modélisé par un système d’équations différentielles
Les variables du système sont les concentrations à travers le temps
Avantage : système représentant la réalitéInconvénient : dimension du système qui croît trop vite