Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences

Joubert Maxime / Barichard TristanTT de biométabolisme

Sujet 3.2

16/11/07ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Introduction Xénobiotiques biotransformés par de

nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I

En phase I interviennent des cytochromes P450 et des hydrolases

On va étudier les P450 P450 sont des enzymes donc

potentiellement inhibés

1/15

Plan

I. Inhibitions des P4501-Place des P450 et rôle

2-Les inhibitions réversibles

3-Les inhibitions irréversibles

II. Conséquences1-Interactions bénéfiques

2-Interactions non désirées

2/15

P450 dans l’organisme

I.1 Place des P450 et rôles

Réactions appliquées aux xénobiotiques

Phase 1: Fonctionnalisation, obtention de molécules polaires

Localisation P450: ubiquitaire, réticulums

endoplasmiques, 70% sont présents dans le foie

Cofacteurs: O2, NADPH2 et NADH

Temps de demi-vie: 24H

3/15

Structure des P450 P450 = Hème + Apoprotéine Hème = protoporphyrine + fer

Equilibre: fer hexacoordonné dit de bas spin/fer pentacoordonné dit de haut spin

Interaction substrat ou inhibiteur: déplacement de l’équilibre

I.1 Place des P450 et rôles

4/15

Les inhibitions réversibles (1)

Réversibles car mise en jeu de liaisons de faible énergie

3 types: compétitive, non-compétitive et incompétitive

Souvent inhibitions mixtes

5/15

Inhibiteurs compétitifs: Liaison au site actif → blocage de l’activité enzymatique Fréquent dans les interactions médicamenteuses

Autres inhibiteurs Ne se lient pas au niveau du site actif

Non-compétitifs: A l’enzyme libre Incompétitifs: Au complexe enzyme-substrat

Phénomènes moins fréquents

Les inhibitions réversibles (2)

6/15

Les inhibitions irréversibles

Irréversibles car liaison covalente avec le fer

2 types selon la provenance de l’inhibiteur: Inactivation par le composé directement Inactivation suicide par les produits résultants de

l’action catalytique de l’enzyme. Saturable, dépendante des cofacteurs et du temps

7/15

II. Conséquences Nombreuses inhibitions:

Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, 2002

8/15

II.1 Inhibition suite à une pathologie

Phase aiguë de la réaction inflammatoire:

IL-1 et IL-6 inhibent les P450 hépatiques

Intensification de la réaction inflammatoire

Risque: possibilité syndrome de réponse inflammatoire systémique

9/15

II.2 Interactions bénéfiques

Par augmentation de la biodisponibilité: Effet de choc, rapidité Diminution de la dose thérapeutique → diminution du coût→ diminution des résistances

Exemple:insectepyréthrine

CYP3A4Dégradation partiellepipéronyl

butoxyde-

mort

résistance

Augmentatio

n biodisponibilité

10/15

II.2 Interactions bénéfiques

saquinavir (antirétroviral HIV-1) + ritonavir, inhibiteur suicide du CYP3A4

ciclosporine (contre le rejet des greffes) + kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4

Effets indésirables: l’érythromycine, inhibiteur puissant de la CYP3A4 augmente le risque de toxicité rénale aiguë par la cyclosporine

Autres exemples:

Limites:

11/15

II.3 Interactions non désirées

CYP3A4 → 30% des P450 du foie 50% activité métabolique

Donc principale enzyme concernée.

Provoquées: Par l’alimentation Par le schéma thérapeutique

12/15

Provoquées par l’alimentation (exemples):

Jus de pamplemousse:

substances inhibant les CYP3A4 intestinales

Source: Greenblatt et al, Clin Pharmacol Ther, 2003

→ danger: avec simvastatine, l'atorvastatine

Mécanisme:

augmentation de la biodisponibilité des molécules

II.3 Interactions non désirées

13/15

II.3 Interactions néfastes Provoquées par le schéma thérapeutique (exemple):

Source: Hsyu et al, Antimicrob Agents Chemothers, 2001

Dégradation partielle: effet normal

CYP3A4-

rhabdomyolyse

Traitement:

hypercholesterolémie (Maladie athéromateuse)

14/15

Conclusion Les inhibitions augmentent la

biodisponibilité des xénobiotiques Interactions médicamenteuses à ne pas

négliger

Connaissances nécessaires: Diminuer les risques en clinique Développer de nouvelles voies

thérapeutiques

15/15