Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques
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Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE
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Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques. Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE. F Grange. Juin 2010: ipilimumab. août 2010: Vemurafenib (BRIM I). Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3). Juin 2011: ipilimumab. Février 2012: Vemurafenib (BRIM2). - PowerPoint PPT Presentation
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Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et
contournementsStratégies thérapeutiquesF Grange
Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE
Juin 2010: ipilimumabJuin 2010: ipilimumabaoût 2010: Vemurafenib (BRIM I)août 2010: Vemurafenib (BRIM I)
Juin 2011: ipilimumabJuin 2011: ipilimumabJuin 2011: Vemurafenib (BRIM3)Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3)
Février 2012: Vemurafenib (BRIM2)Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3)Juin 2012: dabrafenib (Break 3)
Juin 2012: trametinib (METRIC)Juin 2012: trametinib (METRIC)
Anti-PD1 et anti-PDL1Topalian et al. NEJM juin 2012Brahmer et al. NEJM juin 2012
Anti-PD1 et anti-PDL1Topalian et al. NEJM juin 2012Brahmer et al. NEJM juin 2012
The target: BRAF kinase An important mediator of cellular
proliferation
Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E
(Bollag et al., Nature 2010)
Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E
(Bollag et al., Nature 2010)Cellularproliferation
RTKRTK
Raf
VemurafenibVemurafenibATP
ATP
ERK
MEK
BRAFV600E
RAS
– 6 mois : survie globale • Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89)• Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73)
– Taux de réponse • Vemurafenib : 48%• Dacarbazine : 5%
N Engl J Med. 2011;364:2507-16
BRIM 3
Changes in the sum of diameters from
baseline by disease stage
Individual patients treated with vemurafenib
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
M1aM1bM1c
Disease stage
Perc
en
t ch
an
ge f
rom
baselin
e in
dia
mete
r of
targ
et
lesio
n
**************
* 7 Confirmed CRs* 7 Confirmed CRs
N = 132N = 132
(BRIM 2)
Time to response and progression
16140
Approx timing of CT assessmentsApprox timing of CT assessments
Continued response
Progressive diseaseProgressive disease
Time to responseTime to response
Time (months)4 6 8 10 122
Time on studyTime on study
Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3–12.7)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Overa
ll s
urv
ival (%
)
No. of patients in follow up
DacarbazineVemurafenib
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Vemurafenib (N=336)Est 6 mo survival 84%
Months
336336
283320
192266
137210
98162
64111
3980
2035
16
11
Dacarbazine (N=336)Est 6 mo survival 64%
914
Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55)Log-rank P<0.0001
Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff)
BRIM3BRIM3
BRAF-i et carcinogénèse
Mélanocarcinogénèse
• Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique.
• Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement
Dalle et al. New Eng J Med 2011
Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans
Scanner thoracique: masse hilaire GBiopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé)
Spino
MélanomeMélanome
Homme de 52 ans
Post-op
Bowen multiplesProgression du spinoProgression du spino
Traitement par ipilimumab puis
vemurafenib Traitement par ipilimumab puis
vemurafenib
Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF
D’après Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131:1817-1820
Mutations ou surexpression de PDGFR ou IGF-1R
Mutations ou perte d’expression de PTEN
Activation non-RAF de MAP3K: Cot1 codée par MAP3K8
Mutation activatrice de N-RAS
Switch des isoformes RAF
Altération des effecteurs de RAF: Mutations MEK1P124L ;MEK1C121S
1. BY PASS DE B-RAFRéactivation de ERK1/2
2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNESPas de réactivation de ERK1/2
Activation des phosphorylations AKT
3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE
Surexpression de IGF-1RSurexpression de JARID1 A (histone déméthylase)
3. Association aux inh. de IGF-1R ou d’histones desacétylase
2. Association aux inh. de AKT/mTOR
1. Association aux inh. de MEK
Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF)
Prévenir les résistances?
Dabrafénib + trametinib (phase 1-2)
Flaherty et al. New Engl K Med 2012 NovFlaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov
• Mutation BRAF V600E• Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V,
phase 3)• Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines
01/08/1201/08/12 26/09/1226/09/12
Patiente de 52 ans
Rémission persistante mai 2013
• Vemurafenib– Das Thakur et al. Nature 2013– Seghers et al. Melanoma research:
successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i
• Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973)– 21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7
+ Vemurafenib)
Concept de traitements intermittents
Arrêt du Vemurafenib
Das Thakur et al. Nature 2013Das Thakur et al. Nature 2013
AACR 2013: diminution de
la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib
AACR 2013: diminution de
la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib
Vemurafenib intermittent
Das Thakur et al. Nature 2013Das Thakur et al. Nature 2013
Traitement intermittentTraitement intermittent
Vaincre les résistances ?
Adjonction de MEK-inh, Pi3K inhGreger et al. Mol Cancer Therapy 2012
• Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i)
• Charactérisations des lignées– Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del,
MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)]
• résistance au trametinib (MEK-i)• Combinaisons
– Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P-ERK)
– Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace– Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace
Stratégies thérapeutiques• Combinaisons
– Thérapies ciblées– Thérapies ciblées – chimiothérapies– Thérapies ciblées – anti-angiogéniques– Thérapies ciblées - radiothérapie– Thérapies ciblées – Immunothérapies
• Ipilimumab• Anti-PD1 (anti-PDL1)
• Traitements séquentiels
Messages à ramener chez soi
• Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs
• 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois.• Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des
MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme l’activation de la voie Pi3K-AKT.
• Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité d’une résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme)
• L’association d’emblée d’un BRAF-i et d’un MEK-i retarde l’apparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente)
• Des modèles pré-cliniques suggèrent l’efficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques d’association sont en cours.– BRAF-i + MEK-i– BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR – MEK-i + Inh Pi3K/mTOR
• L’association de thérapies ciblées et d’immunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse
Vaincre le mélanome: c’est demain?
