Infectionsintraabdominales

à levures

Pr Hervé DupontPôle Anesthésie-Réanimation

Groupe Hospitalier Nord, AmiensFrance

Epidémiologie

Place des levures aux USAdans les sepsis sévères

Martin, N Engl J Med 2003

Sepsis sévère et choc septique

Vincent, Crit Care Med 2006

41,6%

38,4%

15,2%

Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation

Proportions de levures dans les péritonites

Référence Nombre Communautaire Post-opératoire Mixte Tertiaire

Gauzit, Surg Infect 2008 841 5% - - -

Chromik, J Gastrointest Surg 2009 65 8% - - 46%

Sotto, JAC 2002 120 - - 12,2% -

Dupont, AAC 2000 204 4% 6% - -

Roehrborn, CID 2001 135 4% 7% - -

Montravers, Ann Surg 2004 1008 4% 6% (Nosoc) - -

Montravers, JAC 2009 331 3% 4% - -

Lee, DMID 2002 62 37% - - -

Nathens, World J Surg 1998 59 - - 13% 32%

Shan, Br J Surg 2003 145 43,4% - - -

Montravers, CID 1996 100 - 9,2% - -

de Ruiter, Infection 2009 221 - - 19,5% -

Riché, Crit Care 2009 180 13,4% 13,2% - -

Cat, Ann Pharmacother 2008 118 - - 31,5% -

Proportions retrouvées dansles péritonites

3589 patients

Epidémiologie des péritonites

Sotto, JAC 2002Montravers, CCM 2006Dupont, CCM 2003Lee, DMID 2002Montravers, CID 1996

N=24563 souches sur 18 ans

Leone, J Hosp Infect 2003

Evolution de la distribution des Candida

Peritonitis score

Etude monocentrique rétrospective en réanimation sur221 patients avec une péritonite grave dont 71infections prouvées à Candida

4 FDR indépendants de péritonite à Candida trouvés: Eta de choc : OR=2,5-IC95%=[1,3-4,6] Perforation sus-mésocolique: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,5] Sexe féminin: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,4] ATB en cours ≥ 48h: OR=2,3-IC95%=[1,2-4,3]

Dupont, Crit Care Med 2003

Peritonitis score

Dupont, Crit Care Med 2003

Score ≥ 3 : Sensibilité 84%, Spécificité 50%,VPP 67%, VPN 72%

Présence élément suivant PointsEtat choc admission 1 pointPerforation susmésocolique 1 pointSexe féminin 1 pointATB en cours ≥ 48h 1 point

Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariéeet validation sur une population prospective de 57 péritonites graves

Diagnostic biologique

Hémocultures candida

Fernandez, Diagn Microbiol Infect Dis 20091% HC positives à levures

Qualification de l’inoculum

Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyte Transformation en forme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle

devient pathogène

Mais C. glabrata ne filamente pas… Jamais étudié en clinique

Quantification de l’inoculum

Différence entre colonisation et infection dans les définitions peu claires Quantité de levures retrouvée à la culture permettrait de différentier

infection et colonisation

Mais classification possible à postériori seulement Inclusion de pancréatites aiguës?

Calandra, Lancet 1989

Groupe infecté(n=19)

Groupe colonisé(n=30) P

Quantification inoculum <0,005

Faible 9 (47%) 26 (87%)Modéré 6 (32%) 4 (13%)

Important 4 (21%) 0

Quantification de l’inoculum

Valeur prédictive de l’examen direct du liquide péritonéal? Série de 83 patients graves en réanimation

Dupont, Arch Surg 2002

Biologie

Antigénémiecandida PCR candida Rt-PCR

Sensibilité 47% 93% 91%Spécificité 99% 91% 100%Valeur prédictivepositive 89% 79% 100%

Valeur prédictivenégative 86% 97% 100%

Valeuropérationnelle Mauvaise Très bonne mais

délai ++Excellente mais

non standardisée

Yeo, Clin Microbiol Rev 2002 - McMullan, Clin Infect Dis 2008

Facteurs pronostiques

Délai de traitement

n = 157 candidémies

3 FDR indépendantsde mortalité:- Apache II- TT ATB antérieur- Délai TT antifongique

Morrell, AAC 2005

n = 230 candidémies, rétrospectif

Garey, Clin Infect Dis 2006

2 FDR indépendantsde mortalité:- Apache II- Délai TT antifongique

Adaptation du traitement

Parkins, J Antimicrobial Chemother 2007

n = 199 candidoses invasives

FDR indépendants de mortalité:- admission en réanimation- inadéquation TT antifongique- âge élevé

Bonne posologie

n = 111 candidoses invasives en réanimation

Mortalité en fonctiondu nombre defacteurs de risque

Labelle, Crit Care Med 2008

Levures: effet sur la gravité

112 péritonites communautaires en réanimation

Riché, Crit Care 2009

Levures: effet sur la mortalité

164 péritonites post-opératoires

Montravers, Dupont ,Crit Care Med 2006

Groupe Levures (Cas) indépendamment associé à lamortalité: hazard-ratio 3.0, IC95% [1.3-6.7]

Cas Contrôles P(n=58) (n=106)

Durée séjour réanimation (j) 26±25 18±18 .007Durée de ventilation (j) 18±17 13±16 .001Reprise chirurgicale (n, %) 26 (45) 31 (29) .04Mortalité en réanimation (n, %) 28 (48) 30 (28) .01Mortalité attribuable (n, %) 23 (82) 18 (60) .04

Levures: effet sur la mortalité

68 péritonites post-opératoires

Riché, Crit Care 2009

Particularités des ulcères perforés

145 péritonites graves par perforation d’ulcère

Shan, Br J Surg 2003

Traitements

Traitementantifongiqueprobabiliste

Positif

Cultures

oui non

Négatif

Examen direct

Stade C ouD score

PéritonitesPost-opératoires

Traitementantifongique

définitif

Positives Négatives

Dupont, Arch Surg 2002 - Dupont, Crit Care Med 2003 - Montravers, Crit Care Med 2006

Pas detraitement

Péritonitescommunautaires

?

Polyènes Azolés Pyrimidine Echinocandines

Amphotéricine B Fluconazole (Flucytosine) Caspofongine

(Nystatine) (Itraconazole) Micafongine

Voriconazole Anidulafongine

(Posaconazole)

(Ravuconazole)

Les antifongiques systémiques

Pas d’AMM en France

Lancementen 2009

Lancementen 2009

Mécanismesd’action

Résumé du spectre desantifongiques

AMB FCZ VRZ CAS

Candida albicans S S S S

Candida tropicalis S S/SDD S S

Candida parapsilosis S S S S/?

Candida krusei S/I R S S

Candida glabrata S/I SDD/R S/? S

Candida lusitaniae S/R S S S

S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant

Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

VRZ (µg/ml)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8

≤ 0,12 1

1 1 1

4 1 4 6 1

8 2 15 21 16 2

16 1 1 8 20 2

32 1 1 8 2 11

≥ 64 11 33 22 33 1414 1010

“Résistance” croisée entre azolés sur desisolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)

FCZ

(µg/

ml)

Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007

Différentes moléculesvalidées avec AMM

AMB lipo

AMB

AMBFLU

AMBCASPO

CASPO 150CASPO 50

VORICO

FLUANIDULA

CASPOMICA

MICA

Consensus 2004

Consensus 2004

Consensus 2004

Octobre 2005-Mai 2006

101 services Réanimationsmédicales ou chirurgicales

Prospective Observationnelle sur 271patients

Leroy, Crit Care Med 2009

Consensus suivi globalement dans47% des cas (ampho B++)

271 patients

39,5% 32,1%28,4%

Candidémie Candidose invasive

+

Leroy, Crit Care Med 2009

48% 41%49%Mortalité

210 isolats testés, 17% SDD ou R au fluconazole

Traitement antifungique probabiliste (n=271)

37

Fluconazole

Caspofungine

Voriconazole

Caspofungine + Fluconazole

Amphotericine B liposomale

Amphotericine B déoxycholate

Itraconazole

Caspofungine + Voriconazole

Amphotericine B lipide complex

Amphotericine B deoxycholate + Fluconazole

Amphotericine B deoxycholate + Flucytosine

Amphotericine B deoxycholate + Voriconazole

Amphotericine B liposomale+ CaspofungineAmphotericine B liposomale+ Flucytosine

65.7%

18.1%

5.5%

3.0%

2.2%

1.1%

1.1%

1.1%

0.4%

0.4%

0.4%

0.4%

0.4%

0.4%

83.8%

Leroy, Crit Care Med 2009

Recommandations IDSA 2008

1. Avant identification de l’espèce : soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), soit une échinocandine :

caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), ou micafungine (100 mg/j), ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1

2. Une échinocandine est préférable pour les infectionsmodérées à sévères et chez les patients récemmentexposés à un antifongique azolé. A3

Pappas, Clin Infect Dis 2009

Recommandations IDSA 2008

3. Remplacer l’échinocandine par le fluconazole si le patientest stable et infecté par une espèce sensible

4. En cas de candidémie à Candida glabatra, uneéchinocandine est recommandée B3. Si le choix initialétait un triazolé et que l’état du patient est satisfaisant, onpeut ne pas modifier le traitement

Pappas, Clin Infect Dis 2009

Recommandations IDSA 2008

5. En cas de candidémie à C. parapsilosis, le fluconazole estrecommendé B3. Si le choix initial était une échinocandine et quel’état du patient est satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement

6. Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pasdisponibles, le traitement initial peut être l’amphotéricine B chez lespatients en état grave

7. Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement initial. Ilpeut être utilisé par voie orale après changement de traitement encas de candidémie à C. krusei B3

Pappas, Clin Infect Dis 2009

Candidose systémique

Signes de gravité ?NON

Facteur de risquesouche FLU-R?

Echinocandine

OUI

OUI

Fluconazole

NON

Pappas, Clin Infect Dis 2009

Quel coût?

Conclusions

Infections qui augmentent la gravité et la mortalité enréanimation nécessitant un traitement précoce, adapté et àbonnes posologies

Difficultés diagnostiques non résolues Essayer d’anticiper (score prédictif, examen direct) pour

cibler la population la plus à risque Candida albicans en France reste en première position dans

les infections intraabdominales (74%) Nombreuses options thérapeutiques, mais le fluconazole et

les échinocandines restent les seules à utiliser enréanimation (tolérance++)