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Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire

V. GayrardPhysiologieENVT« Pesticides perturbateurs endocriniens »

Les systèmes endocriniens cibles des perturbateurs endocriniens

Introduction

Perturbateurs endocriniens contaminants environnement, chaîne alimentaire

Perturbateurs endocriniens: santé publique

Perturbateurs endocriniens: pesticides, produits chimiques, plastiques...

Plan de l’exposé

1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

2. Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

3. Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Observations cliniquesDES (diethylstilbestrol)

Le DES administré chez la femme enceinte entre 1948 et 1971 comme thérapie anti-abortive a entraîné des cancers de l’appareil génital et des troubles de la reproduction des enfants, 20 ans après le traitement

Données expérimentales: rôle du DES dans l’incidence des troubles de la reproduction

Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle

Les phases précoces du développement sont critiques

Les processus biologiques impliqués sont sensibles aux substances hormonalement actives

L’intéraction des PE avec ces processus peut avoir des conséquences sur la reproduction de la femme adulte


La fonction de reproduction femelle Production cyclique d’un ovocyte

fécondable pour la préservation de l’espèce Gestation chez les mammifères

Fonction ovarienne Ovogenèse Stéroïdogenèse: contrôle cycle activité

ovarienne, maintien de la gestation Développement du système

reproducteur initié précocément au cours de la vie foetale

Aneuploïdie, fausse couche…


Cellules germinales

ovocytes

oocyte I

Oocyte II

Ovule

Migration et différenciation (1er trimestre)

Méiose

Ovulation

Fécondation

oocyte IFollicule primordial

Vie foetale

Naissance

Puberté

Nucleus + nucleolus

Une couche de cellules folliculaires

Follicule secondaire mature ovogenèse

Folliculogenèse


Exposition foetale continue au BPA :un xénestrogène

2007: Canada interdit l’utilisation du BPA dans les biberons

DJA=LOAEL

1000=50µg/(kg.j)

50mg/(kg.j)

EFSA, FDA, 2006; 2008


Configuration normale de la métaphase I

Anomalies de la méiose des femelles exposées au BPA

• 10%–25% des ovocytes humains fécondés sont aneuploïdes• Des anomalies de nombre des chromosomes sont à l’origine d’avortements, de retards mentaux...

Hunt et al., 2003. Curr Biol 13: 546

BPA: puissant perturbateur de la méiose

Défaut de congression

Chr éjecté du fuseau

Configuration de type télophase

Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Genistein: phytoestrogenMCX: MetothoxychlorHPTE: MCX metaboliteBPA: Bisphenol ADES: DiethylstilbestrolDDE: DDT metabolite


FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone

BloodFollicular fluid

Granulosa cell

Chol P

E2 T T E2

Chol

P

++

LH FSH LH

+ E2: estradiolT: testosteroneChol: cholesterolP: progesterone


2,3,7,8-Tetrachlorodibenzodioxin (TCDD): polychlorinated dibenzodioxin (dioxin)

Le co-traitement des cellules de la granulosa avec FSH et des doses croissantes de TCDD (1–100 pM) inhibe de façon dose dépendante les niveaux de mRNA du récepteur à LH induits par FSH (Minegishi et al., 2003. Mol Cell Endocrinol 202: 123)


DHEA: dehydroepiandrosterone; HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone


HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone.


Pathogenèse des troubles de la reproduction femelle ?

Question clé: Contribution des PE aux mécanismes physiopathologiques?

Données expérimentales: rôle des PE dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques, des anomalies du tractus génital, insuffisance ovarienne, des fibromes, de l’endométriose …


Signes ou symptomes Femmes PCOS

Singes femelles androgénisés prénatalement

Hyperandrogénisme ovarien + +a

Anovulation + +b

Enlarged polyfollicular ovaries + +c

LH hypersécrétion + +d

Diminution du rétrocontrôle négatif stéroïdien

+ +b,e

Résistance à l’insuline + +g

Sécrétion insuline perturbée + +h

Résistance à l’insuline + +g

Augmentation du diabète de type II

+ +g

Augmentation du gras abdominal

+ +I

Le plus commun des désordres endocriniens féminins (5%-10% des femmes): infertilité

Accumulation de petis follicules

Nécessité de comprendre la contribution des PE pour minimiser l’exposition et permettre la prévention

Syndrome des ovaires polykystiques (PCOS)


Bisphenol A: a xenoestrogenLes femmes atteintes de PCOS ont des niveaux élevés de BPA (Takeuchi et al., 2006. Endocr J 53: 485)


Cobellis et al., 2003. Human Reprod 18: 1512

Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP): plastifiant du polychlorure de vinyl (PVC)


8 semaines de grossesse

Infertilité, gestation ectopique, endometriose, fibromes

Troubles du développement associés au DES : Utérus en T, anatomie anormale des trompes utérines et du col de l’utérus

Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire Augmentation significative de l’incidence du

cancer du sein au cours des 50 dernières années Facteurs de risque du cancer du sein: durée de

l’exposition aux hormones ovariennes: âge à la puberté, première grossesse, ménopause, lactation et parité

Risque accru chez les jumelles: exposition importante aux oestrogènes pendant la gestation

Rôle hypothetique des xénoestrogènes dans la carcinogenèse de la glandemammaire

Cholestérol

Stéroïdes placentairesMère Placenta Foetus

PRG

Prégnénolone Prégnénolone-S

DHA

Androstenedione

E2

E3

Surrénales

DHA-S

DHA-S

16-OH DHA-S

Foie

DHA

Rôle protecteur de la conjugaison des androgènes par le fœtusSynthèse oestriol (E3) indicateur de la vitalité du fœtus et du placenta

Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

In the February 1st issue of the New England Journal of Medicine, Henley and colleagues from the University of Colorado report on 3 children whose gynecomastia resolved after stopping the use of lavender and tea tree oils. Both oils were tested on breast cancer cell lines to determine their interaction with the estrogen and androgen signaling pathways.

Henley et al., 2007


Mammogenèse Puberté:

développement canaliculaire

Pregnancy: Développement lobulo-alvéolaire

Rôle des changement des sécrétions hormonales (oestrogènes, progestérone, PRL, hPL)

Une exposition aux PE au cours du développement peut altérer l’organisation tissulaire


25µg/kg BPA 250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)Control

Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215


Susceptibilité de la glande mammaire au moment de la puberté

Niveaux sériques de DDT élevés (17 ans avant le diagnostic): risque de cancer du sein X par 5 (femmes < 14 ans en 1945, Cohn and al., 2007. Environ health perspect 115: 1406)

Susceptibilité de la glande mammaire au cours ed la période périnatale

Incidence X par 2 chez les femmes DES

Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

Brain


GnRH (Gonadotropin-

Releasing Hormone)

LHFSH

Estradiol

-

-

KISS

NA: noradrenalinDA: dopamin5-HT: serotonin

+


Gore, 2002. Mol Cell endocrinol 192: 157

GT1 model cell


McGarvey et al., 2001. Endocrinology 142: 1202

Soy (Genistein)

Alfafa (Coumestrol)


0

2

4

6

-6 -4 -2 0 2 4 6 8

1

10

100

1000

0

2

4

6

44 46 48 50 52 54 56 58

1

10

100

1000

Temps (h)

37.9 ng/mL

551 ng/mL

Plasma BPA (ng/mL)

0

2

4

6

-6 -4 -2 0 2 4 6 8

1

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100

1000

0

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44 46 48 50 52 54 56 58

1

10

100

1000

BPA 5 mg/(kg.j)

BPA 80 mg/(kg.j)

exposition humaine maximale

DoseClairance =

Concentration

DJA = Exposition externe

Concentrations BPA de l’ordre du ng/mL

(0.2-20 ng/mL) Vandenberg et al., 2010

Données règlementaires

DJA = 50 µg/(kg.d)

Effet du BPA pour des doses inférieures chez les rongeurs

Différence de toxicocinétique du BPA entre l’Homme et les rongeurs

Cl=20mL/(kg.min)



Exposition prénatale au BPA: perturbation de la différenciation sexuelle du cerveau

Beverly et al., 2006. Endocrinology 147: 3681.

Conclusion Exposition humaine aux xénoestrogènes

significative: signification biologique, risque

Périodes de sensibilité Problème de l’extrapolation à l’homme

des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs: prise en compte de la toxicocinétique

Etudes prospectives difficiles Effets de co-exposition: additifs,

antagonistes, synergiques

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