I Mécanismes généraux de la TS • II. Transmission ... · I Mécanismes généraux de la...
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Neurotransmission
• I Mécanismes généraux de la TS
• II. Transmission Cholinergique
• III. Transmission Glutamatergique
• IV. Transmission GABAergique
• http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho
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I Mécanismes généraux de la neurotransmission
• 1. Comparaison hormone-neuromédiateur
• 2. Propriétés des neurotransmetteurs
• 3. Complexes SNARE et exocytose
• 4.Neurotoxines à action présynaptique
• 5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs.
• 6. Récepteurs ionotropique et métabotropique
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Hormone Transmission synaptiqueDirecte
Transmission synaptiquediffuse
Propriétés des neuromédiateurs
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1.3.1. Acteurs moléculaires de la transmission synaptique
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NEM:N-EthylM aléïmideNSF: NEM-Sensitive F usion proteinSNAP: Soluble N SF Attachement P roteinsSNARE: SNAP REceptor D
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1.3.2. Fonctionnement du complexe SNARE
2. Fusion
D’après M. De Waard et al. m/s 14, 1998.
1. Arrimage
Potentiel d’action
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1.4 Neurotoxines à activité pré-synaptique• Inhibition de l’exocytose
– Toxines clostridiales : protéases• Toxine botulinique• Toxine tétanique
– Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques• Conus geographus toxine• Conus magnus toxine
– Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques• Agatoxine (Agelenopsis aperta)
• Inactivation de la neurotransmission– Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteu r de
l’exocytose• αααα-latrotoxine
– Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassique s• Dentrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou ja mesoni et mamba noir:
Dendroaspis polylepis).– Insecticides: activateurs de canaux sodiques
• Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes.• DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane).
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1.5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs
D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augusti ne, Fitzpatrick, Katz, McNamara,
Williams (eds). Sinauer Associates
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6. Récepteurs ionotropique et métabotropiquemétabotropique
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Neurotransmission cholinergique• 1. Localisation des neurones cholinergiques
• Jonction neuromusculaire• Neurones du SN autonome• Noyaux septal et de Meynert
• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture• 3. Les récepteurs post-synaptiques
• Récepteur canaux ioniques• Récepteurs métabotropiques• Mécanismes ioniques du PPM• Mécanismes ioniques du PPM• Mode d’action des récepteurs muscariniques
» action membranaire» Inhibition de l’adenylate cyclase (M2)» Activation de la phospholipase c (M1, M3))
• 4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques• 5. Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques• 6. Action thérapeutique des antagonistes muscariniques
(atropiniques)
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Innervation cholinergique musculaire
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Localisation des neurones cholinergiquesdans le système nerveux autonome
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Innervation cholinergique du cortex
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Biosynthèse, dégradation et récapture
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Récepteurs nicotiniques-Canaux cationiques-PPSE-Transmission synaptique rapide
Récepteurs cholinergiques post-synaptiques
Récepteurs muscariniques-Couplés à des Protéines G-Module l’activité de canaux-Transmission synaptique diffuse
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Sir Henry Hallett Dale
Otto Loewi-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1936
-Mécanismes de la transmission synaptique chimique.
Prix Nobel
Sir Bernard KatzUlf Von EulerJulius Axelrod
-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1970 -Mécanismes de stockage, libération et inactivation des neuromédiateurs.
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Courants nicotiniques et genèse du PPM
Erwin NEHER et Bert SACKMANN, Prix Nobel 1991
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Seconds messagers
Inositol-tri-phosphate,calcium
AMP cyclique ⇓
Action muscarinique du système parasympathique
R-M1 et R-M3 R- M2
calcium
Effets cellulaires
Excitation, contraction,sécrétion, production NO,...
Inhibition, relâchement ,
+ -
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Pharmacologie des récepteurs cholinergiques
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Muscarine extrait de champignon amanite tue-mouche (Amanita muscaria)
Atropine extraite de plantes salonacées comme la belladone, le datura, la jusquiane et la mandragorela jusquiane et la mandragore
Curare: extrait de liane d’Amazonie (Chondodendron tomentosum et Strychnos toxifera).
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Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques:-Ce sont des curarisants utilisés en thérapeutique pour provoquer un relâchement des muscles squelettiques pendant les interventions chirurgicales. -Concerne 95% des patients anesthésiés. - Décès post -anesthésique par dépression respiratoire (curarisants). Apport d'un excès d'acétylcholine ou d'un anticholinestérasique pour s'opposer à ses effets.- Inhibiteurs de la dépolarisation (Pancuronium, PAVULON; Vécuronium NORCURON; Atracurium, TRACRIUM; Rocuronium, ESMERON; Mivacurium, MIVACRON; Cisatracurium, NIMBEX*.-Inhibiteurs dépolarisants (Suxaméthonium, CÉLOCURINE).
Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques):Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques):
-Mydriatiques (Tropicamide, MYDRIATICUM, Collyre)
-Bronchodilatateurs (Oxitropium ,TERSIGAT, Aérosol; Ipratropium ATROVENT, Aérosol et ATROVENT NASAL* Sol. nasale). Ils sont administrés par voie pulmonaire, sous forme d'aérosol, dans le traitement préventif et curatif de l'asthme.
-Antiparkinsoniens (Trihexyphénidyle, ARTANE, PARKINANE;Tropatépine LEPTICUR; Bipéridène, AKINETON RETARD. On admet que la maladie de Parkinson est la conséquence de la destruction des neurones dopaminergiques, entraînant un excès de l’effet cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthèse par leurs effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif.
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III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques
• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture
• 3. Les récepteurs post-synaptiques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.2.R. métabotropiques
• 4. Mémoire déclarative et base cellulaire de le mémoire
• 5.Ischémie cérébrale
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Cortex cérébral
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Hippocampe
Réseaux de neurones de l’hippocampe
Cortex entorhinal→ voie perforante→ cellules granulaires → fibres moussues→ neurones π (CA3) →
collatérale de Schatter→ neurones π (CA1) → fornix→ hypothalamus + cortex associatif )
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Biosynthèse, dégradation et récapture
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Récepteurs post-synaptiques du glutamate
Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques
-Récepteur AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate)
-Récepteur kaïnate(neurotoxine, algue rouge Digenea simplex)
-Récepteur NMDA(N-methyl-D-aspartate)
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Activation des récepteurs AMPA et NMDA
-1. Récepteur AMPA-Perméabilité: (Na, K)-Transmission rapide
-2. Récepteur kaïnate (neurotoxin)-Perméabilité: (Na, K)-Désensibilisation rapide du récepteur.
-3. Récepteur NMDA Perméabilité: (Na, K, Ca)Activation lente, potentialisée par la glycine etbloquée par le magnésium.
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Activation des récepteurs glutamatergiques métabotropes
mGluR(1-8)
GqIP3 / DAG
GiAMPc
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Hippocampe et mémoire spatiale Mécanisme cellulaire de la mémoire
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Mécanisme de la LTP
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Ischémie cérébrale
• Définition de l’ischémie cérébrale
• Effet du déficit d’ATP sur la libération de glutamateglutamate
• Activation des R-NMDA et neurotoxicité
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1. Localisation des neurones GABAergique
2. Biosynthèse, dégradation et récapture
3. Les récepteurs post-synaptiques
IV. Neurotransmission GABAergique
3. Les récepteurs post-synaptiques
4.Pharmacologie des récepteurs GABA
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Neurones GABAergiquedu cerveau
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Biosynthèse, dégradation et récapture
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Les récepteurs post-synaptiques du GABA
Canaux chlore GABA A ou CRécepteur GABA B
Cl-
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Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA
Benzodiazépines
Barbituriques
Stéroïdes
picrotoxine
GABA
Bicuculline
Cl
Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques :AnesthésiquesAnxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques)
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• Propofol: Agoniste GABA A• Muscimol : Agoniste GABA A• Baclofène agoniste GABA B