Homéostasie du Fer, Biosynthèse...

Homéostasie du Fer, Biosynthèse de

l’hème et Porphyries

Pr Jean-Charles Deybach

Faculté Médecine - Université D. Diderot – Paris

P2 - 2012

1

I. Le Fer

2

• Fe++, ferreux (réduit)

• Fe+++, ferrique (oxydé)

Le fer biologiquement actif est sous forme Fe++(ferreux) seul à

passer les membranes cellulaires

Le Fer: Indispensable à toute forme de vie sur Terre

• Transport d’oxygène (Hème)

• Facteur limitant de l’erythropoïèse (formation des globules rouges) • Réactions de transfert d’électrons

• Synthèse d’ADN, d’ARN, des protéines

• Respiration cellulaire

Fe3+ Fe2+ - e-

+ e-

3

Les sites

d'utilisation du fer

• Toutes les cellules de l’organisme nécessitent du fer pour assurer leur bon

fonctionnement.

• Cependant le compartiment hématologique qui assure la synthèse de

• l’hémoglobine pour les globules rouges est le principal compartiment

consommateur de fer.

• On peut également noter la consommation de fer non négligeable associée à

la synthèse de myoglobine au niveau des muscles

4

Catalyse la production de formes radicalaires de l’oxygène (ROS)

H2O2+ Fe2+ OH + OH + Fe3+

O2 + Fe3+ + Fe2+ . - O 2

2 + 2 H+ O2 + H2O2 - . O 2

•Cassures de l’ADN

•Inactivation des enzymes

•Peroxydation lipidique

Le FER : Indispensable à toute forme de vie…

…éventuellement nocif !

5

Fer et pathologie

• Hémochromatoses héréditaires

• Acéruloplasminémie

• Maladie de Wilson

• Maladie de Menkes

• Anémies sidéroblastiques

• Ataxie de Friedreich

• Vieillissement

• Maladies inflammatoires

• Infections chroniques

• Cancers

• Anémies ferriprives

• Surcharges en fer

secondaires

Défauts « quantitatifs » Défauts génétiques

Pathologies associées

• Maladies neurodégénératives :

Parkinson, Alzheimer, Huntington

• Porphyrie cutanée tardive

• Porphyrie érythropoïétique

6

Le Fer biologiquement actif

I. Les protéines à centre fer/soufre

II. L’ hème

porphyrine

+ Fer

Cofacteur des nombreuses enzymes:

•Ribonucléotide réductases

•Aconitases

•Complexes chaine respiratoire

7

L’Hème

Fe

N N

N N

CH3

VI

VI

CH3

CH3

CH3

Pr Pr

porphyrine

+ Fer Fe 2+/3+

Fixe l’oxygène

Transfert d’e-

Hémoglobine/Myoglobine

Cytochromes

Hémoprotéines

Vi : vinyl Pr : propionique

O2

e-

8

Cytochromes Cytochromes P450

mitochondriaux microsomaux

Hémoglobine Myoglobine

NO synthases Guanylate

cyclase soluble

Catalase Peroxidase

Cyclooxygénase Tryptophane

dioxygénase

Quelques Hémoprotéines

9

Rappel bref sur

le métabolisme

du fer

Protéines essentielles Mutations dans les

gènes humains

codant pour les

protéines du fer :

• les anémies

• les surcharges

Quelques exemples

de maladies héréditaires

Le Fer dans l’histoire humaine : trop ou pas assez…

10

• Les circuits ?

• Les Acteurs?

• La Régulation ?

Intestin : absorption

Foie : stockage & tour de

contrôle

Moelle Osseuse: utilisateur

Recyclage : le macrophage

Circulation

Sanguine Import / Export /Stockage

cellulaire

Fer

11

Le fer entre dans l’organisme au niveau du duodénum puis est transporté par le sang vers les sites

d’utilisation et de stockage

La sortie de fer de l’organisme se fait essentiellement par desquamation cellulaire en particulier des

cellules intestinales et au niveau du rein

Cette sortie de fer étant faible, l’essentiel de la régulation du taux de fer de l’organisme est

réalisé entre les trois autres sites:

Entrée, Utilisation et Stockage via le compartiment plasmatique

.

Chez la femme non ménopausée, les menstruations constituent une sortie supplémentaire de fer

Le circuit du fer

dans l’organisme humain

12

Le circuit du fer dans l’organisme humain

Macrophages

Compartiments de stockage

Fer alimentaire

Plasma

(4mg)

Moelle érythroïde

(20 mg)

Autres tissus

(300 mg)

Érythrocytes

(2500 mg)

1000 mg

1-2 mg / jour

Hépatocytes

Transferrine

Ferritine

Hème

13

• Dans le duodénum, le fer est absorbé au niveau du pôle apical des

entérocytes sous 2 formes présentes dans les aliments ingérés : le fer dit

héminique et le fer ferrique.

• Dans les cellules entérocytaires le fer est, soit stocké dans une protéine, la

ferritine, soit amené au pôle basal de la cellule pour sortir vers le

compartiment plasmatique qui assure sa distribution en fonction des

besoins de l’organisme.

• Dans le plasma le fer est en condition normale associé à une protéine, la

transferrine. Cette protéine est ensuite captée au niveau des sites

d’utilisation.

Absorption intestinale

du fer

14

Absorption intestinale du fer

Fer héminique Fe++, ferreux, réduit: 10% bol alimentaire mais 1/3 du fer absorbé

Fer non-héminique Fe +++, ferrique, oxydé: inorganique 90% apports et 2/3 fer absorbé

Besoins:

Homme et Femme ménopausée: 1mg/j

Femme jeune: 2mg/j; enceinte: 3mg/j

Apports: 10 à 15mg/j

viandes >> légumes

Ac ascorbique++

D2

15

L’absorption

enterocytaire du Fer

• Au pôle apical des entérocytes l’hème se lie à son récepteur HCP (Heme Carrier Protein)

puis va être dégradé par une enzyme l’hème oxygénase, libérant ainsi le fer qui s’associe

alors à la ferritine ou est utilisé pour les besoins cellulaires.

• Le fer ferrique (Fe3+) présent dans l’alimentation d’origine végétale est réduit en fer

ferreux (Fe2+) par une enzyme (Dcytb) et entre dans la cellule en utilisant un transporteur

d’ion divalent (DMT1).

• Le fer sera alors soit stocké fixé à la ferritine soit envoyé à la membrane basale de

l’entérocyte et pris en charge par une autre protéine de transport, la ferroportine.

• C’est la ferroportine qui permet la sortie du fer de la cellule vers le compartiment

plasmatique.

• Le fer ferreux étant très réactif il sera oxydé en fer ferrique par l’héphaéstine et pris en

charge par la transferrine. 16

Regulateur hépatique

Villosité duodénale

Hepcidine

crypte

HFE

Fe(II)

Fe(II)

Fe(III)

Dcytb

Nramp2/DMT1 Ferroportine

Héphaestine

Fe(II)

Fe(III)

Apo Tf

Fe(III)-Tf

Ferritine

Régulation de l’absorption intestinale du fer

Tfr

Cellule absorptive

« programmée »

ARNm

Nramp2/DMT1

villosité

17

DMT1/Nramp2

• Cible de la Régulation par l’Hepcidine :

dégradation des ARNm DMT1 dans les c\ cryptiques

Inhibition de l’absorption du Fer dans les c\ villositaires

par le blocage de la Ferroportine

• Transport du fer à travers la membrane apicale des c\ duodénales

• Transport intra c\ du fer de l’endosome vers le cytoplasme

18

Ferroportine (IREG1) : exporteur basal du fer,

Dcytb (« duodenal cytochrome b ») : ferriréductase apicale Fe3+ Fe2+

Hephaestine : ferroxydase membranaire Fe2+ Fe3+

Autres protéines de l'absorption du fer

19

Le passage plasmatique

du fer

• La transferrine Trf est en condition normale le transporteur du

fer dans le plasma.

• C’est une protéine synthétisée par le foie. On parle

d’apotransferrine lorsque la transferrine n’est pas chargée en fer

et d’holotransferrine lorsqu’elle transporte du fer.

• Cette dernière est captée par des récepteurs à la transferrine

(TFR1 et TFR2) en fonction des besoins des différents organes et

tissus. 20

Villosité duodénale

Hepcidine

crypte

HFE

Fe(II)

Fe(II)

Fe(III)

Dcytb

Nramp2/DMT1 Ferroportine

Héphaestine

Fe(II)

Fe(III)

Apo Tf

Fe(III)-Tf

Ferritine

rTf

Cellule absorptive

« programmée »

Transport plasmatique du Fer

21

Le transport plasmatique du fer

• La Transferrine (Tf) : Glycoprotéine de 80 kDa

• Synthétisée par le foie

• Deux sites de liaison du Fe3+

• Taux plasmatiques soumis à de nombreuses variations :

– ▲ si Fe ▼et inversement

– ▲avec ▲des estrogènes (grossesse, pilule, THS ménopause)

– ▼infections, inflammations, cancers

22

Transferrine (3q21 )

Glycoprotéine avec deux

sites de fixation de Fe3+

Transport de fer dans le

plasma

Récepteur à la transferrine I

(3q29)

Glycoprotéine dimérique

transmembranaire

avec 2 sites de fixation de Trf

Récepteur à la transferrine II

(7q22)

66% d’homologie

Expression majoritairement

hépatique

Transport sérique du fer :

le système transferrine (Trf) / récepteur à la transferrine(TrfR)

23

Captation du fer lors de

l’érythropoïèse

• Les globules rouges (GR) ou hématies ou érythrocytes sont issus de cellules précurseurs, les

érythroblastes, et fabriqués lors de l’érythropoïèse dans la moelle osseuse. C’est le site

majeur d’utilisation du fer par l’organisme pour la synthèse de l’hémoglobine

• Au niveau de la membrane de l’érythroblaste, l’holotransferrine est captée par le récepteur

à la transferrine 1 (TFR1). Un processus d’endocytose permet l’entrée du complexe

fer/transferrine/récepteur dans la cellule

• Dans l’endosome le fer se dissocie de la transferrine. Il est réduit par l’enzyme STEAP3 et

transporté par DMT1 afin d’être utilisé pour la synthèse de l’hème.

24

• Les macrophages en particulier ceux présents au niveau du foie et de la rate assurent stockage

et recyclage du fer à partir des hématies sénescentes.

• Cette dégradation aboutit à un recyclage soit de l’hème soit du fer après dégradation de l’hème.

• Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonction de la demande

en fer. La sortie du fer du macrophage est assurée par la ferroportine. La ceruloplasmine oxyde

le fer ferreux en fer ferrique.

• Le fer ferrique s’associe ensuite à la transferrine.

Recyclage du fer par

les macrophages

25

Globules rouges

Foie

Macrophage

(rate, moelle, foie)

Hème oxygénase

Fe(II)

Céruloplasmine Fe(II)

Fe(III)

Fe(III)-Tf

Ferroportine

Apo-Tf

Hepcidine

Recyclage du Fer par les macrophages

26

Y

Y

Pool de fer

libre

Y

Y Y

Y

Y Y

Récepteurs à la transferrine

Y Y

Fe 2+

Apo-IRP [4Fe-4S]-IRP

Hétéropolymères de ferritine

Y Y

endosome

Apo-Tf

DMT1

H +

V-ATPase

3+ Fe -Transferrine - 3+ Fe

Capture, transport et stockage du fer dans la cellule

Mitochondrie

Endocytose?

Régulation post-transcriptionnelle

27

http://www.cs.jmu.edu/common/projects/mtDNA/mitochondria%20picture.jpg

Rôle du foie dans la

régulation du

métabolisme du fer

• L’hépatocyte est capable de stocker le fer via le processus d’endocytose du

complexe fer/transferrine/TFR1 suivi de la liaison du fer à la ferritine

- Il peut en fonction des besoins de l’organisme restituer du fer via la protéine

d’export du fer cellulaire (ferroportine) vers le compartiment plasmatique. Puis la

ceruloplasmine oxyde le fer Fe2+ en Fe3+ lequel peut alors être pris en charge par

la transferrine.

- Il synthétise et secrète des molécules clés de la régulation du métabolisme du fer :

la transferrine, la ceruloplasmine et l’hepcidine décrite comme « l’hormone du

métabolisme du fer». 28

Hepcidine, un régulateur de l’homéostasie du fer

Synthétisée par le foie comme un peptide de 85 AA

peptide mature (20-25 AA) dans le sérum et l’urine

23 AA Peptide signal Pro-région

Site de coupure de propeptide convertase

peptides matures (20 or 25 AA) 36 AA

25 AA 20 AA

29

Action de

l’hepcidine

• L’hepcidine en s’associant avec la ferroportine entraîne la dégradation de cette

protéine, stoppant ainsi la sortie de fer des cellules vers le plasma. De cette façon

l’hepcidine contrôle l’absorption intestinale et le relargage de fer par les

macrophages.

• L’hepcidine à un rôle de frein sur l’entrée du fer dans le plasma. Ainsi une

augmentation de la production d’hepcidine va entraîner une diminution de l’entrée

du fer tandis qu’une inhibition de la production d’hepcidine va au contraire aboutir à

une augmentation de l’entrée du fer. . 30

Régulation de la

synthèse d’hepcidine

La synthèse de l’hepcidine est finement régulée par différents signaux émanant de l’organisme en

fonction de ses besoins en fer. Ainsi on distingue:

- Le signal inflammatoire qui stimule la production d’hepcidine afin d’empêcher l’accès au fer pour des

agents pathogènes

- Le signal érythropoïétique qui inhibe la production d’hepcidine afin d’assurer une entrée de fer

plasmatique nécessaire à la fabrication de nouvelles globules rouges

- Le signal hypoxique (manque d’oxygène ) qui inhibe la production d'hepcidine.

- Le signal lié au statut en fer de l’organisme qui met en jeu de nombreuses molécules nouvellement

identifiées. Pour certaines, des mutations de leur gène sont responsables de maladies de surcharges en fer. 31

Apo-IRP [4Fe-4S]-IRP

Pool de fer

libre (Fe2+)

Répression de la traduction

des ARNm Ferritine

X

Traduction des ARNm Ferritine

Dégradation par endonucléases

des ARNm du récepteur transferrine Stabilisation des ARNm

du récepteur transferrrine

Régulation post-transcriptionnelle par le Fer:

Interaction IRE/IRP et conséquences fonctionnelles

32

ARNm Position d’IRE

H ferritine 5’

L ferritine 5’

Ferroportine 5’

Phosphatase acide 5’

eALA-S 5’

Aconitase 5’

Hexokinase III 5’

MRP 5’

Uracile ADN phosphotase 5’

r-Tf 3’

Nramp2/DMT1 3’

Aminopeptidase A 3’

K-Cl co-transporteur 3’

G

A

U

N C

C

G

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

H ferritine

eALA-S

r-Tf

Nramp2/DMT1

Iron responsive element (IRE)

Régulation post-transcriptionnelle

par le fer

33

Le stockage du fer

• Le fer peut aussi être stocké, principalement au niveau du foie et de la rate. Les

globules rouges ont une durée de vie limitée au terme de laquelle ils sont phagocytés

par les macrophages du système réticuloendothélial en particulier au niveau de la

rate.

• Le fer ainsi recyclé pourra être remis en circulation dans le plasma et réutilisé par

l’organisme ou stocké dans les hépatocytes lorsqu’il est en excès.

• Dans ce cas un système de régulation dit de rétro-contrôle est mis en place par les

hépatocytes dans le foie, et va intervenir afin de diminuer la concentration de fer

dans le plasma ceci en agissant sur l’absorption intestinale et la sortie de fer du

système réticuloendothélial.

• En absence de ce rétro-contrôle des problèmes de surcharge en fer de l’organisme

vont apparaître.

34

noyau ferrique : jusqu’à 4500 atomes de fer par molécule

H (11q23) L (19q13)

hépatocytes : fer absorbé au niveau duodénal

macrophages de la rate, du foie, de la moelle osseuse :

fer recyclé héminique

ferritine mitochondriale (5q23.1)

coquille protéique : hétéropolymère de 24 su (H et L)

Stockage du fer : la ferritine

35

Structure des isoferritines

sous-unité L

sous-unité H

Distribution tissu-spécifique

Foie

Rate

Coeur Erythroblastes

Cellules cancéreuses 36

Activité ferroxydase - Catalyse Fe2+ Fe3+ Contrôle le pool de fer libre et joue un rôle dans la

défense contre le stress oxydatif

-

-

La sous-unité H ferritine :

La sous-unité L ferritine facilite la formation du noyau

ferrique à l’intérieur de la molécule de ferritine

Pas de redondance fonctionnelle entre les deux sous-unités

L’inactivation des deux allèles H ferritine chez la souris

(HFt -/-) est létale entre 3.5 et 9.5 jours de développement

embryonnaire

Structure et fonction de la ferritine

37

La ferritine sérique

• Valeurs normales: 20 à 250 µg/l

• Propriétes: Contient peu de fer

Partiellement glycosylée

Composée principalement de sous-unité L

• Les causes d’élévation de la ferritine sérique sont multiples:

Surcharge en fer génétique ou secondaire

Etats inflammatoires et infectieux

Syndrome cataracte-hyperferritinémie

Autres: cancer…….

38

EXPLORATION DU METABOLISME DU FER

• (Fer Sérique ±)

• Ferritine

• Transferrine

• CTF (Capacité Totale de Fixation)

• sTrfR (Récepteur soluble à la transferrine)

• IRM (contenu hépatique en fer +++)

• Histologie moëlle : coloration de Perls, sidéroblastes, ME

39

Fer et pathologie







• Vieillissement



• Cancers



secondaires







40

Les carences en Fer

• carences d’absorption: gastrectomie,

malabsorption

• carences d’apport: nourisson, malnutrition

• augmentation des besoins: grossesse

• augmentation des pertes: hémorragies

• inflammations subaiguës ou chroniques

• Cancers

• médicaments: cortisone, aspirine, allopurinol, …

41

Les carences martiales

ETIOLOGIES

• Mal absorption ……..

• Fuite (saignements TD, reins, métrorragies…….)

• Inflammatoire (hepcidine)

BIOLOGIE

• Décompensée: anémie ferriprive microcytaire

• Compensée :

ferritine basse, CTF bas, rTfs élevé

=> intérêt rTfs en cas d’ inflammation 42

Les surcharges en Fer

• Hémochromatose génétique;

• Hemochromatose secondaire (Transfusion, alcool)

• Dysérythropoïèse: insuf. médullaire, anémie de

Biermer, thalassémie, anémies sidéroblastiques,

myélodysplasies,..

• Cytolyse: hépatique, musculaire, anémie

hémolytique, fibrose, Carcinome Hépato Cellulaire

43

Fer et pathologie







• Vieillissement



• Cancers



secondaires







44

Type 1: la plus fréquente mutations gène HFE (C282Y, H63D)

(pénétrance variable, contribution du déficit en hepcidine)

Hémochromatoses Héréditaires

Autosomique récessive

Autosomique dominante

Type 4: mutations des gènes Ferroportine, H Ferritine

Type 3: mutations du gène TfR2

Type 2: hémochromatoses juvéniles

Déficit en Hepcidine

Déficit en Hémojuvéline

45

Hemochromatose génétique liée à HFE

(HFE1)

• Maladie autosomique et dominante

• Développement d’une surcharge en fer progressive

(foie, pancréas), devenant secondairement macrophagique

• Atteintes viscérales multiples

hépatomégalie (+/- cirrhose)

myocardiopathie

douleurs osteo-articulaires, mélanodermie

• Due à des mutations du gène HFE (C282Y)

• Traitement par saignées

46

Gène Chromosome Défaut moléculaire Pathologie associée

Transferrine 3q21 M, D Atransferrinémie congénitale

HFE 6p21 M Hémochromatose (HFE-1)

Hemojuveline 1q21 M Hémochromatose juvénile (HFE-2)

Hepcidine 19q13 M Hémochromatose juvénile (HFE-2)

r-Tf2 7q22 M Hémochromatose méditerranéenne (HFE-3)

Ferroportine 2q32 M Hémochromatose dominante (HFE-4)

H ferritine 11q12 M dans l’IRE Hémochromatose dominante

L ferritine 19q13 M dans l’IRE Cataracte-hyperferritinémie

URO-D 1p34 M, I, D Porphyrie cutanée tardive

Ferrochélatase 18q21.3 M Protoporphyrie érythropoïétique

Céruloplasmine 3q21-q24 M, I, D Acéruloplasminémie

ALAS2 Xp11.21 M Anémie sidéroblastique

ABC7 Xq13 M Anémie sidéroblastique et ataxie

ATPase 7A Xq13-q21.1 M Maladie de Menkes

ATPase 7B 13q14.3 M Maladie de Wilson

FRDA 9q13 Expansion GAA Ataxie de Friedreich

Inconnu 15q5.1-15.3 Inconnu Anémie dysérythropoïétique congénitale de type I

Inconnu 20q11.2 Inconnu Anémie dysérythropoïétique congénitale de type II

Inconnu 15q21-25 Inconnu Anémie dysérythropoïétique congénitale de type III

47

II. Biosynthède de l’hème et Porphyries

Les pigments de la vie :

La chlorophylle

La vitamine B12

Le coenzyme F430

L’hème

Molécule “mère” : l’uroporphyrinogène III

49

N

Fe

N

NN

CH2CH3

CH3

H3C

H3C

CH2

HOOC COOH

A B

CD

Hémoprotéines:

Transport et stockage de l’O2 Hémoglobine / Myoglobine

Respiration cellulaire Cytochromes, chaîne respiratoire

Détoxification Cytochromes P450

Décomposition de H2O2 Catalase / peroxydase

...

L’hème

= protoporphyrine IX + Fe 2+

50

Biosynthèse de l’Hème Moëlle 80% Foie 15%

"Précurseurs" ALA > PBG

Porphyrines Uro > Copro > Proto Hème

Matières

premières

Produit final Produits

intermédiaires

ALA : Acide delta-aminolévulinique PBG : Porphobilinogène 51

ALA-déshydrase

ALA-synthase HMB-synthase

UROgène III synthase

UROgène III décarboxylaseCOPROgène III

oxydase

PROTOgèneoxydase

Ferrochélatase

Porphobilinogène Acide

-aminolévulinique

Hydroxyméthylbilane

Succinyl CoA+

glycine

Uroporphyrinogène III

Coproporphyrinogène III

Protoporphyrinogène IX

Protoporphyrine IX

MITOCHONDRIE CYTOSOL

Fe2+

HEME

8

7

6

4

3

2

1

5

Biosynthèse de l’Hème

52

Régulation de la synthèse d’Hème

• 2 sites majeurs de production :

– La moëlle : 80%

– Le foie et autres tisus : 20%

Flux métabolique adapté et donc différent

• 2 systèmes de régulation « tissus spécifiques »

– Erythroïde (E)

– Non érythroïde (NE) = ubiquitaire

– Spécificité 1ère étape : ALA Synthase, 2 gènes différents, même

activité enzymatique

– Etapes 2 et 3 : 2 promoteurs alternatifs (E, NE)

53

Gènes de la biosynthèse de l’Hème

• ALAS 2

• ALAS 1

• ALAD

• PBGD

• UROS

• UROD

• CPO

• PPOX

• FECH

X E

3 NE

9 NE/E

11 NE/E

10 U

1 U

3 U

1 U

18 NE/E

E : Erythroïde NE : Non Erythroïde U : Ubiquitaire 54

Fe-Tf-Fe

Fe2+

Hème + globine

Hémoglobine

Gly + SuccCoA

Tf-r

ALA-S

Régulation Erythroïde de la Synthèse de l’Hème

ALA-S2

+

+

-

-

un acteur : le Fer

55

Fe2+

Hème

Cytochromes

Hémoprotéines

Gly + SuccCoA

ALA-S

Régulation Hépatique de la Synthèse de l’Hème

ALA-S1

Apo-protéines

? -

-

un acteur : l’Hème

56

Métabolisme hépatique de l’Hème

Succinyl CoA

+

Glycine

TRP pyrrolase

Catalases,

NOS, etc.

Mitochondries

Cytochromes

15 %

Cyt. P-450s

65 %

HEME CO

Fe2+

Bilirubine

Hème

Oxygénase

ALA

-

57

Maladies héréditaires rares de la biosynthèse de l’hème

Centre Français des Porphyries

CHU Louis Mourier –– Université D. Diderot Paris 7

Les Porphyries

www.porphyrie.net / www.porphyria-europe.org 58

Porphyries

Urines « porto »

Du Grec Porphyre : pigment rouge

59

Les Porphyries héréditaires

• 8 Maladies génétiques rares (1/50 000)

• Dues à un défaut partiel des enzymes de la synthèse de l’hème

• Production anormale de porphyrines et/ou des précurseurs

dans le foie et /ou la moëlle (►urines, selles, sang)

• Crises aiguës neuroviscérales intermittentes et/ou signes

cutanés photo induits (dermatoses bulleuses ou algiques)

• Pénétrance faible et expression clinique variable

• Facteurs déclenchants exogènes et endogènes

…du grec « porphyre » : pigment rouge 60

ALA-déshydrase

ALA-synthétase HMB-synthétase

UROgène III synthétase

UROgène III décarboxylaseCOPROgène III

oxydase

PROTOgèneoxydase

Ferrochélatase

Porphobilinogène Acide

-aminolévulinique

Hydroxyméthylbilane

Succinyl CoA+

glycine

Uroporphyrinogène III

Coproporphyrinogène III

Protoporphyrinogène IX

Protoporphyrine IX

MITOCHONDRIE CYTOSOL

Fe2+

HEME

8

7

6

4

3

2

1

5

Déficit en ALAdéshydrase

Porphyrieérythropoïétique

congénitale

Porphyriecutanée

Coproporphyriehéréditaire

Porphyrievariegata

Protoporphyrieérythropoïétique

Biosynthèse de l’hème et porphyries

Porphyrieaiguë

intermittente

XLDPP

62

Classification des principales Porphyries

Porphyries hépatiques (A. dominantes)

Porphyrie aiguë intermittente PAI

Coproporphyrie héréditaire CH

Porphyrie variegata PV

Porphyrie cutanée tardive PCT

Porphyries érythropoïétiques

Porphyrie érythropoïétique congénitale PEC

Protoporphyrie érythropoïétique PPE

Protoporphyrie dominante liée à l’X

Aiguës

63

Porphyries : les symptômes

Crises aiguës « neurologiques », liées à l'accumulation des précurseurs (ALA,PBG)

et/ou au manque d’hème

Seulement les Porphyries hépatiques aiguës :

PAI, CH, PV

Lésions cutanées, induites par le rayonnement solaire

(photosensibilité), dues à l'accumulation de

porphyrines dans la peau

Toutes les porphyries, sauf la PAI

64

Melle C…, 19 ans, (Mère: Infirmière)

Janv 1998 : Hôpital Louis Mourier,

Service des Urgences Chirurgie :

- Douleurs abdominales +++, nausées ++, vomissements ++

- Examen clinique négatif sauf tachychardie isolée

- Radio abdomen négative, Échographie négative

- Biologie normale…Na : 133

- Aucun ATCD familial notable

- Pas de réel diagnostic de sortie : pancréatite médic.(paracetamol)? / kyste ovarien? /

«agitation nerveuse»

- hospitalisation « écourtée » en chirurgie après tt intempestif par Haldol

Pendant les 3 mois suivants : plusieurs autres hôpitaux de la région N-O

- Perte de 10 kilos

- Douleurs abdominales récurrentes, intenses, sur plusieurs jours, en

période lutéale +++, uniquement soulagées par les opiacés

- Pas de diagnostic sinon histrionisme et/ou toxicomanie,

Porphyrie hépatique aiguë

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Melle C., Suite

Avril 1998 : Hôpital Beaujon service de gynéco-obstétrique

- douleurs abdominales intenses +++

- examen clinique et imagerie négatifs

- Cœlioscopie exploratrice : RAS, petit kyste ovaire dte

- Porphyrie aiguë enfin évoqué par un jeune interne

- Envoi d’urines au CFP : ALA, PBG

diagnostic de Porphyrie Aiguë confirmé

• Traitement par Arginate d’hémine : Normosang®

• résolution de la crise en 4 jours,

• diagnostic biologique de Porphyrie Aiguë Intermittente (PAI)

• évolution : crises récurrentes chroniques

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PCT sporadique ou familiale la porphyrie la plus fréquente

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Lésions cutanées dans la Porphyrie Variegata

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Les Porphyries Erythropoïétiques

• Porphyrie Erythropoïétique Congénitale (Maladie de Günther) – Autosomique et récessive : 2 allèles UROS mutés

• Protoporphyrie Erythropoïétique – Pseudo dominante : Un allèle FECH muté + un allèle FECH

hypomorphe

• Protoporphyrie erythropoïétique dominante liée à l’X

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Maladie de Günther ou PEC La porphyrie la plus rare

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Après greffe de moelle

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Réseau national ANPGM

Réseau GIFO

Laboratoire de Thérapie Génique

(Pr H de Verneuil- Bordeaux)

CENTRE FRANCAIS DES PORPHYRIES Centre national de référence, label clinique 2004

Prévention, Traitement, Enquête familiale,

Conseil génétique

Métabolisme et Génétique Moléculaire des Porphyries label biologique 2005

réseaux maladies orphelines

ORPHANET

Recherche

INSERM U773

GIS maladies rares

Thérapeutique

Orphan Europe ®

Zymenex ®

European Porphyria Network (EPNET)

Réseau européen

MEDECINS PATIENTS CHU - CHG LABORATOIRES

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L’Erythropoïèse dans l’Hématopoïèse (Moëlle osseuse)

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Facteurs limitants de l’érythropoïèse

• Erythropoïétine (Rein)

• Synthèse d’ADN ► dTTP ► Thymidilate Kinase ►Vit B12 et

Ac Folique

• Synthèse d’Hémoglobine ► Globine + Hème

• Synthèse d’Hème = protoporphyrine + Fe2+ ► Fer

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Prolongements cliniques : Les anémies

• Anémies carencielles:

Carence en Fer (anémie microcytaire)

carence en Vit B12 / Folates; déficit en EPO

• Anémies hémolytiques: • Anomalies corpusculaires congénitales: :

- de la membrane GR : sphérocytose, elliptocytose…

- de l’Hémoglobine : drépanocytose, thalassémies…

- déficit enzymatique énergétique: G6PDH, pyruvate kinase, GSH-

synthétase…

• Anomalies extracorpusculaires acquises::: infections parasitaires

(paludisme)…

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Protéines de transport

dans les fluides

biologiques

Protéines de transport

Transmembranaire

Import/export

Protéines de stockage

Transferrine HFE, DMT1, Ferroportine,

Trf…….

Ferritine, Mitoferrines...

Absorption intestinale

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Régulateur de l’absorption? Glycoprotéine appartenant au CMH classe I,

forme un hétérodimère avec b2- microglobuline 6p21 HFE

Transport du fer dans les macrophages Glycoprotéine avec

12 domaines transmembranaires 2q35 Nramp1

Hormone putative impliquée dans le

métabolisme du fer Peptide secrété dans le sérum et les urines 19q13 Hepcidine

Oxydation catalytique de l’hème Protéine avec un site de fixation de l’hème 22q12 Hème oxygénase

Export des centres Fe-S Protéine de la membrane mitochondriale interne Xq13 ABC7

Métabolisme intramitochondrial du fer Protéine mitochondriale 9q13 Frataxine

Ferriréductase membranaire Protéine avec 6 domaines transmembranaires 2p13.3 Dcytb

Ferroxydase intracellulaire Homologue transmembranaire de céruloplasmine Xq11-q12 Hephaestine

Ferroxydase plasmatique Glycoprotéine fixant 6 atomes de cuivre 3q21-24 Céruloplasmine

Transport (export) du fer Glycoprotéine avec 10 domaines

transmembranaires 2q32 Ferroportine (Ireg1)

Cotransport du fer et des protons,

transporteur des métaux divalents

Glycoprotéine avec 12 domaines

transmembranaires 12q13 DMT1 (Nramp2)

Régulation post- transcriptionnelle de la

ferritine et du r-Tf Senseur du fer intracellulaire

IRP1 : 9

IRP2 : 15

IRP-1

IRP-2

Stockage du fer+Activité fer-oxydase pour

sous-unité H

Multimère composé de 24 sous-unités liant 4.500

atomes de fer

H : 11q12

L : 19q13

M:

Ferritines

Troisième récepteur à la transferrine ? Protéine exprimée dans l’intestin et le rein 10p12.1 Cubiline

Probablement participation dans

internalisation du complexe Fe/Tf Homologue du r-Tf 7q22 Récepteur à la transferrine 2

Endocytose du complexe Fe/Tf Glycoprotéine dimérique transmembranaire avec 2

sites de fixation de Tf 3q29 Récepteur à la transferrine

Transport du fer Structure semblable à la Tf 3q29 Mélanotransferrine

Transport du fer dans le plasma Glycoprotéine avec deux sites de fixation de fer 3q21 Transferrine

Fonction proposée Propriétés de la protéine Position du gène chez l’homme Protéine

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Hepcidine et HFE régulent l’absorption intestinale du fer

et les taux de fer des macrophages

Absorption du fer

Recyclage du fer

Entérocyte mature Macrophage

Hepcidine

X X HFE

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Homéostasie du Fer, Biosynthèse...

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