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Hyperthermie maligne de l’anesthésie

Béatrice Bruneau, Yves Nivoche & Souhayl DahmaniPrénom.nom@rdb.aphp.fr

AP-HP Robert Debré2011

« Myopathie pharmacogénétique de l’anesthésie »Indique :

- l’origine musculaire du désordre- le caractère familial- la responsabilité des médicaments de l’anesthésie

- ce n’est pas « malin » (fait du diable !)

Photo d’identité in situ en cryomicroscopie électronique (Térence Wagenknecht) d’un « tueur en série » :

Canal calcique réticulaire couplé auRécepteur de la ryanodine du muscle strié

squelettique (RyR1) ;l’arme est un agent volatil halogéné.

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HM : objectif de santé publique attaché à l’anesthésie

� Cause de mortalité totalement liée à l’anesthésie� Connue depuis 1960 et surtout après 1970/80

� Décret du 5/12/1994 : l’anesthésie doit être capable de prendre en charge ses propres complications

� Circulaire « disponibilité du dantrolène » - 1999

� � Réglementation opposable aux établissements de santé� � Procédure Sfar (textes disponibles sur le www.)

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Fréquence des crises – Prévalence de la susceptibilité

� Fréquence : variable de 1 à 50 parmi les études� Valeur absolue peu informative

• Absente dans l’enquête mortalité/200000 (1978-82 INSERM)• Registres de déclaration volontaire• Pharmacovigilance • Expression clinique variable – dénominateur variable

� Rareté encourage à minimiser le problème� Mais, gravité de l’accident potentiellement mortel (<5%)� Malgré un dépistage organisé, quelques crises par an

� Prévalence sur la base des particularités génétiques� Supérieure à 1:5000 en France� Donc, assez fréquente, mais, reste une maladie orpheline� N’épargne aucune ethnie

� ���� Le risque peropératoire à l’expression imprévisible implique une organisation particulière de l’anesthésie

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Physiologie de l’unité motrice : nerf moteur – muscle squelettique

- Contrôle supra médullaire- Motoneurone de la corne antérieure de la moelle- Axones dans le nerf moteur périphérique- Transmission neuromusculaire :

- Fente synaptique – terminaison du nerf- Récepteurs cholinergiques de la plaque motrice côté muscle- Acétylcholine – curares « médiateurs »- Dépolarisation de la plaque motrice

- Couplage excitation contraction

- Couplage electro-calcique = HM- Couplage calcium-contraction- Couplage calcique à la production d’énergie (ATP)

- relaxation musculaire par réintégration du calcium cytoplasmique dans le réticulum sarcoplasmique par une ATPase Ca dépendante

CEC de type squelettique :- Récepteur aux dihydropiridines sensible à la dépolarisation- Couplé au canal calcique réticulaire sensible à la Ryanodine ou RyR de type 1

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SR

myofibrilles

transversetubules

triade

DHPR

RYR1

DHPR

RYR1

FKBP12

CSQ

TRDN

CaM

Ca++

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JP45

Énergie mt

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Ryanodine & ryanoïdsSutko & al. Pharmacol Rev 1997

Ryanodine & ryanoïdsSutko & al. Pharmacol Rev 1997

� Jenden & Fairhust. Pharmacol Rev 1969� Poison de flèches� Arbuste Ryana d'Amérique centrale et du sud : ryanodine des tiges et des

racines de Ryana speciosa ; ryanodol du bois de Persea indica� Purification (Rogers 1948) du composé dont le pouvoi r insecticide est

700 fois celui du matériel initial� Insecticide des années 50-60� Assez sélectif des insectes nuisibles et assez vite biodégradé� Pour la biologie : alcaloïde neutre

� complexe polycyclique du ryanodol (C 20H32O8)� tritié par Fairhust (1971) : marquage radioactif� structure établie par Wiesner & Co. (1972) � modèle de la chimie organique : synthèse complète e n 1990

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Canal calcique réticulaire - Récepteur de la Ryanodine(SR Ca2+ channel/RyR1)

Canal calcique réticulaire - Récepteur de la Ryanodine(SR Ca2+ channel/RyR1)

� RyRs (homologie # 70%) : 3 isoformes du SR lourd (jSR ): RyR1 squelettique (19q13.1), RyR2 cardiaque (1), RyR3 cérébral (15). Expression en fait moins spécifique que ce schéma, et plus large (noyau, sen sor dans l'os...).

� RyR1 : 5038 acides aminés (106 exons) - Homotétramèr e quadrifolié - Monomère 30 S - 560 kDa - Similitudes avec 1,4,5IP3R (deux fois moins gros).

� Le RyR1 est dans la triade au contact entre les cit ernes terminales du jSR et les T-tubules (DHPR) et a une dizaine de domaines transme mbranaires SR

� Canal calcique spécifique : conductance maximum 172 pS (DHPR : 5 pS)� Se lie spécifiquement à l'alcaloïde végétal Ryanodine� Est multirégulé par ions, nucléotides, acyl carnitine s, phosphorylation� Interagit par couplage direct avec le DHPR des TT� et avec CaM, CaSeq, triadin, FKBP12, IP 3... � Purifié du SR lourd par solubilisation et marquage [ 3H]Ry (1987-9)

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Mécanisme de la crise HM (i) : dysrégulation du métabolisme calcique intracellulaire du muscle sq. par dysfonction primitive ou secondaire du RyR1= canalopathie /channelopathie du muscle sq.

� Le Ca2+ est le catalyseur i¢ de l’activité du muscle� Interaction des protéines contractiles

� Process métabolique de fourniture d’énergie• Pour la contraction• Pour la relaxation, qui consomme deux fois plus d’énergie• Pour le frisson producteur de chaleur, sans travail mécanique

� Le RyR1 contrôle la concentration i¢ de Ca2+ et est le déterminant de la fatigue musculaire

� Au repos : 10-7 M (eau pure)� Activité maximum : 5.10-5 M� La calcémie (2.4 10-3 M) n’intervient pas

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Mécanisme de la crise HM (ii)

� Il y a 2 réservoirs calciques cellulaires• Le reticulum sarcoplasmique sous le contrôle du RyR1• Les mitochondries, sous contrôle métabolique

� Les mouvements calciques peuvent être étudiés de façon dynamique et quantitative sur des cultures cellulaires à l’aide de colorants fluorescents (imagerie calcique)

� Le défaut généralisé de l’HM à tous les muscles squelettiques rend compte de la gravité si ces derniers représentent 40 % du poids

� Le couplage excitation contraction du myocarde est d’un type différent (RyR2) et n’est pas concernédirectement

YN_RD 11 YN_RD 12

Diagnostic de la crise HM : conséquences de ce diagnostic àla portée de tout professionnel de l’anesthésie

� Pour le proposant : biopsie musculaire diagnostique du quadriceps

� Chez l’enfant trop jeune : biopsie des deux parents� Alerte familiale avec des conséquences sociales

� Difficultés d’accès à l’anesthésie� Inquiétudes des médecins scolaires� Inquiétudes des assureurs� Eviction des carrières dans les armées� Difficultés de la pratique sportive ludique et professionnelle� Inquiétude vis-à-vis des voyages lointains� (Conflit familial à propos d’une affection génétique)

� Quand ce diagnostic est le bon : ok. Mais, si ce n’était pas le cas alors qu’a été « traitée avec succès » une complication grave qui n’existait pas ?

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HM : un dogme depuis l’utilisation du dantrolène (25 ans) :(avant, le diagnostic était tardif et il n’y avait pas de traitement)

« Le pronostic vital est engagéen l’absence de diagnostic et de traitement immédiat ».« Il est d’autant plus difficiled’affirmer le diagnostic de la crise qu’il a été précoce, car aucun signe n’est spécifique ».Conférence SFAR 2007

Or, en 25 ans, les conditionsdu diagnostic ont changé avec l’évolution de l’environnement de l’anesthésie :L’HM n’est ni :- Un événement instantané- De la « microsémiologie »- Un arrêt cardiaque inaugural

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Cas clinique HM : comment « attraper » la biopsie musculaire ?

� F 29 ans, coelio gynéco, sévoflurane� EtCO2 progressivement à 50 mmHg mx� Température à 37.7 °C mx

� Arrêt du sévoflurane et du dispositif de chauffage. Relais i.v.� Tout rentre dans l’ordre� Biologie en attente� « c’est une forme frustre spontanément abortive à l’arrêt du sévoflurane »

� Q : faut-il faire du dantrolène en SSPI ?� R : il faut savoir renoncer à un diagnostic insuffisamment étayé …. � Mais : « il est de la responsabilité du MAR qui a évoqué une crise HM d’en

avertir le patient et ses parents s’il s’agit d’un enfant ». SFAR 2007

� Une fois que c’est dit et écrit, plus aucun retour en arrière n’est possible

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Cas clinique HM : comment « attraper » la biopsie musculaire ? Bis !

� F, 37 ans, chirurgie maxillaire

� Intervention déjà reportée de 2 semaines pour une bronchite� 8.25 h : midazolam, rémiF, propofol, cisatrac� Desflurane après INT� FC 55, PA 85/50, préparation chirurgicale

� 9.00 h : FC 64, PA 110, EtCO2 de 32 à 37, Paw de 18 à 23, T 38.5°C� Pas de biologie� 9.10 h : « parce que le diagnostic a été évoqué, arrêt de l’anesthésie,

dantrolène et transfert en réanimation à 9.30 h … »� Les signes vitaux ont continué de progresser : paramètres max : FC

120, PA 150, EtCO2 37, T 38.5°C, Paw 25, Vt 550, F 14 (réveil ?)� « Ainsi, le diagnostic d’HM a été évoqué à l’occasion d’une AG

comportant du DES sur des données cliniques frustres. Mais, le fait que ce diagnostic ait été évoqué oblige …. »

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Conditions de survenue de la crise HM = 3

� Posséder une particularité génétique qui affecte le couplage excitation contraction, principalement le RyR1. Cette particularité est dominante, non liée au sexe.

� Recevoir les agents déclenchants � N’importe quel agent volatil halogéné� ± la succinylcholine

� Donc, pendant l’AG ± en SSPI

� Circonstances « favorables » rendant compte du caractère inconstant du déclenchement : ex. homme jeune, urgence. Plusieurs anesthésies antérieures simples ne sont d’aucune aide.

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Diagnostic clinique de la crise HM :Probablement la plus grande difficulté en raison de l’urgence

Un MAR sur trois rencontrera la crise pendant son exercice, mais, le diagnostic évoqué « facilement » n’est pas le bon deux fois sur trois ….

Le diagnostic vise à mettre en évidence un état hypermétabolique du muscle pouvant aboutir à la destruction de ce dernier

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Analyse de 503 cas publiés (1960-92) – Strazis : Anesth Analg 1993Case report à niveau de preuve variable sur la période prolongée

� 26 pays – toutes les ethnies� Âge moyen : 18 ans (NN-73) – moins de 15 ans : 52 %� Masculin : 69 %� Mortalité non liée à l’âge : M 33 % ; F 23 %� Chirurgie pour défaut musculosquelettique� Chirurgie tête et cou : 39 %� « Myopathies » : 8 %� Histoire familiale positive 24 %� AG antérieure : 21 %� « Sans agent déclenchant (?) » : 8 %� Survie grâce au dantrolène x3 (soit > 90 %)

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Hyperthermie de l’anesthésie :Diagnostic de la crise – points cardinaux

� 1. Rigidité musculaire en extension� 2. Hypercapnie, acidose respiratoire� 3. Hypermétabolisme – hyperthermie (tardive)

� Hyperventilation� Participation cardiaque : tachycardie, HTA, arythmi e� Par adaptation à la nouvelle condition et activation sympathique

� 4. Rhabdomyolyse (rétrospectif)

� Nombreuse formes décrites dans des cas cliniques� aiguë fulminante, lente, en SSPI, sans contracture o u

limitée à un point cardinal � frustre : « jugement de l’anesthésiste »� spasme massétérin isolé après SCh

� Diagnostic différentiel� Fièvre/sepsis, thyréotoxicose, phéochromocytome, embolie graisseuse,

hypoventilation alvéolaire, dysfonction de la machine d’anesthésie, anesthésie insuffisante, rigidité des morphiniques, myotonie méconnue et SCh, lâcher de garrot, greffon …

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Process Ind icator P tsR igidiy G enera lized m uscular rig id ity (in absence of sh ivering du to hypotherm ia , or dur ing or im m edia tely

fo llowing em ergence from inhalational anesthesia15

M asseter spasm shortly fo llowing succinylcholine administration 15M usc le E levated CK > 20 000 a fter anesthetic incl. succinylcholine 15Break dow n E levated CK > 10 000 a fter anesthetic w ithout succinylcholine 15

C ola colored ur ine in postoperative per iod 10M yoglobine in urine > 60 µ g/L 5M yoglobine in serum > 170 µ g/L 5Serum K+ > 6 m Eq/L (in absence of rena l failure) 3

R esp. E tCO2 > 55 m m Hg with appropr iately CV 15A cidosis PaCO2 > 60 mm Hg with appropriately CV 15

E tCO2 > 60 m m Hg with SpV 15PaCO2 > 65 mm Hg with SpV 15Inappropr ia te hypercarbia (anesthesiologist's judgem en t) 15Inappropr ia te tachypnea 10

Tem perature Inappropr ietely increase in tem perature (anesthesiologist's judgem en t) 15Inappropr ietely increased tem perature > 38.8°C perioperatively (anesthesiologist 's judgem ent) 10

C ard iac Inappropr ia te sinus tachycardia 3Involve ment V en tricular tachycardia or fibrillation 3Family Positive M H fam ily h istory in relative of first degree 15H istory Positive M H fam ily h istory in relative not of fi rst degree 5O ther A rterial pH < 7.25 10Ind icators A rterial base excess m ore negative than -8 mE q/L 10

Rapid reversa l of M H signs of m etabolic and/or resp ira tory acidosis w ith IV dantrolene 5Positive M H fam ily h istory + another indicator from the patient 's own anesthetic experience : 10E xcepted resting elevated CK (patien t w ith a family h istory o f M H) 10

Clinical Grading Scale for prediction of MHNAMHG Anesthesiology 1994

(Conférence d’experts - Méthode Delphi - rétrospectif)

Ce score traduit l’hétérogénéité clinique de l’HM

MH Rank 1 : 0 Almost neverMH Rank 2 : 3-9 UnlikelyMH Rank 3 : 10-19 Less than likely

MH Rank 4 : 20-34 Greater than likelyMH Rank 5 : 35-49 Very likely

MH Rank 6 : 50+ Almost certain

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Suspicion d’HM = suivi des tendances et prélèvements

� Tendances : FC, FR, EtCO2, T°, PA, VM, SpO2 (normal e)� Documenter l’augmentation de la production de CO2 qui est une

hypercapnie progressive sans réinhalation, à ventilation constante� Prélèvements : iono, gaz du sang, enzymes musculaires, hémostase

� Si CIC : désaturation veineuse, hypercapnie, acidose (v. fémorale) � Lactates

� Surveillance des urines (coca cola sans hématie), myoglobinurie et prévention de l’insuffisance rénale

� Suivi de l’enzymologie H12-H24

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Hyperthermie pharmacogénétique:Ce qui peut avoir changé par rapport au

Clinical Grading Scale for prediction of MH (NAMHG Anesthesiology 1994)

� Déclenchement moins brutal des crises avec les nouveaux AVH ?� Modifications des pratiques cliniques :

� réchauffement des patients avec un monitorage inconstant de la température corporelle

� hypercapnie/hyperventilation permissive de la coeliochirurgie� procédures chirurgicales de longue durée et périlleuses (obésité)

exposant aux rhabdomyolyses posturales� Comportement :

� vigilance accrue vis à vis du risque de rhabdomyolyse dont des formes non compliquées d’IR peuvent être ignorées

� dilemne du diagnostic différentiel de l’HM dont les signes ne sont pas spécifiques :

– signe d’un process = peu probable– signes de plusieurs = dangereux

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Trismus isolé à la succinylcholine ou spasme massétérin(Steel Jaw)

� La SCh est un mauvais déclencheur de l’HM, mais, en renforce la rapidité d’évolution induite par les AVH (et l’élévation des CPK ..)

� Décrit chez l’enfant dans la séquence halothane-SCh vers 1985

� Le trismus de l’HM, qui gène l’intubation, se prolonge au delà de la durée habituelle d’action de la SCh, à cause de l’halothane

� Dans la séquence, les trismus étaient aussi fréquents que 1%, non liés à l’HM, mais, à une dose insuffisante de 1 mg/kg de SCh

� Les masséters sont des muscles toniques, riche en fibres de type 1, qui se rigidifient initialement et ne sont jamais relâchés si la quantité de SCh est insuffisante

� Posologies de la SCh : 2 mg/kg avant 20 kg, puis 1.5 au-delà� Aujourd’hui :

� Il n’y a plus d’halothane� La SCh n’est plus utilisé de première intention avant 10 ans en raison

du risque de rhabdomyolyse associée à une myopathie méconnue� Le trismus isolé est devenu exceptionnel

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HM du NAMHR (1987-2005 – www.mhreg.org)

Adverse Metabolic Reaction to Anesthesian = 308/528 AMRA (déclaration volontaire)

Burkman, Anesthesiology 2007 - May

� Sex ratio : 3M/1F� Age moyen : 18 ans (0-75)

� Poids moyen : 57±32� Agent volatil :

� Isoflurane 54 %

� Halothane 23 %� Sévoflurane 17 %� Desflurane 11 %

� Succinylcholine 57 %

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HM du NAMHR (1987-2005 – www.mhreg.org)

Adverse Metabolic Reaction to Anesthesian = 308/528 AMRA (déclaration volontaire)

Burkman, Anesthesiology 2007 - May

� Expression clinique : CGS > 35 (5/6) 69 %� Rigidité 49 %

� Rhabdomyolyse 33 %

� Acidose respiratoire 91 %

� Hyperthermie 69 %

� Réponse cardiaque 72 %

� Délai induction / AMRA : 97±129 min� < 30 min 42 %

� 30-90 min 24 %

� 90-150 min 15 %

� > 150 min 19 %

� Défaillance d’organe : toutes 16 %� Cœur (4 %), cognitif (7 %), CIVD (3 %),

foie (3 %), poumon (5 %), rein (4 %)

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Cas clinique – décembre 2006

� LA/F - 52a – Paris/ES privé – Varices� 16 hr : propofol – sufentanil – masque laryngé – isoflurane� 16.40 hr : EtCO2 jusqu’à 155� Rigidité – «bronchospasme» - trismus� 17.40 hr : température 39°C – traitement : dantrolè ne 10 fl� 18 hr : gaz du sang : pH < 7.00 – pCO2 90 – pO2 normale� SAMU pour réa : à l’arrivée, extubée, stable en Vsp� En réa : pic de CK à 120000 à J1 – créat 110� Score clinique classe 6/6 : «presque certain»� Génétique RyR1 : présence d’un variant validé

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Cas clinique – février 2006

� BS/M – 10 ans – Province/CH – Occlusion/coelio convertie� 22.20 hr : propofol – sufentanil – SCh – sévo/atracurium� 22.35 hr : EtCO2 : 55 puis 76 à 23.10 hr (PNO exsufflé)� 23.15 hr : 38.8°C , contracture d’un membre supérie ur� Traitement : dantrolène 8 fl – sonde V et kt VC & A� 23.30 hr : pH 7.18 – Pa CO2 62 – K 5 – CK 624� 23.45 hr : EtC02 115 - ESV� 0.10 hr : 41.8°C – K 7� 2.00 hr en réa : stable, guéri. CPK 31000 à J2� Score clinique classe 6/6 : «presque certain»� Génétique RyR1 : présence d’un variant validé

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Cas clinique – février 2005

� GL/M – 40 a/80 kg – Province/CHU – appendicite/McB� Créatinine : 120 µM (vomissements) – 38°C� 11.30 hr : propofol – sufentanil – SCh (80 mg)� Intubation difficile réussie (Cormack 3) - desflurane� En une heure : pCO2 103 – 39.7°C – K 7� Dantrolène 10 fl + 4 fl/hr – remplissage 7 L� H2 : en réa, stable – créatininémie 222 µM� J1 : CPK 236000� Score clinique classe 5/6 : «très probable» - non rigide� Génétique RyR1 : présence d’un variant validé

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Cas clinique – 1993

� CK/F – 61 ans – Étranger/CHU – PT genou� Propofol – fentanyl – dropéridol – curare – isoflurane� Au cours de H4 : 39°C – EtCO2 80 – pH 7.20� Dantrolène 10 fl� CPK à J1 : 11500� Score clinique classe 5/6 : «très probable» - non rigide� Génétique RyR1 en 2006 : présence d’un variant validé

(d’ailleurs à l’état homozygote en raison de la consanguinité familiale)

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Diagnostic clinique de la crise HM : F., 20 ans

� 1991 : AVP et fractures des quatre membres ; opéré entre minuit et 8 heure du matin, dont enclouage fémoral après alésage

� AG-IV+Succinylcholine et halothane – suspicion d’inhalation peu importante� Au milieu de l’anesthésie : 39°C, augmentation de Paw et PCO2 à 50.� Immédiatement traité par dantrolène� Évolution ultérieure typique d’une embolie graisseuse qui est parfaitement

reconnue et résolutive en 10 jours de ventilation artificielle (épanchement pleural bilatéral, LBA avec 60 % de poly avec vacuoles graisseuses, lipasémie augmentée, CIVD et troubles de la conscience transitoires avec TDM normal)

� Dans le dossier médical, l’hypothèse de l’HM n’est pas clairement abandonnée et, 18 mois plus tard, les IVCT sont faits, à la demande du chirurgien, en prévision d’une anesthésie pour AMO. Résultats négatifs.

� Or, la spécificité des IVCT étant de l’ordre de 95%, la décision de faire les tests multiplie arithmétiquement le risque de diagnostic positif par cent par comparaison au risque réel de la population.

D’où l’importance d’un diagnostic clinique « acceptable ».

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Diagnostic clinique de la crise HM : l’exemple en miroir, L., 22 ans

� 1995 : AVP moto, fracture d’un genou ; intervention avec 1.30 h de garrot� Notion de présence de cocaïne dans les urines� En peropératoire, hyperthermie à 41.5°C traitée par d antrolène, sans récidive� Puis, équivalent d’un syndrome compartimental jusqu’à la racine du membre

opéré avec 45 000 de CK, sans insuffisance rénale� Phlébographie à J4 : thromboses surales multiples� Scintigraphie au pyrophosphate à J10 : fixation limitée au membre opéré

� Dans le CRH de sortie : « ce qui élimine le mécanisme d’une rhabdomyolyse dans le cadre de l’HM et évoque plutôt une rhabdomyolyse locale liée àl’utilisation du garrot chez un patient probablement prédisposé ». Conclusion : thrombophlébite surale gauche et rhabdomyolyse locale.

� Le chirurgien propose les IVCT, qui ont lieu et sont positifs en fin d’année� 1996 : variant RyR1 p.G2434R, décrit depuis 1994

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A partir de la décision de traiter :

� Rapatrier le « kit dantrolène », mesure urgente dans les formes rigides qui entravent la ventilation, et la perfusion musculaire (rechercher la rigidité au niveau des membres et de la mâchoire : elle est très caractéristique si curarisation)

� Aide� Arrêt de l’administration des AVH : dépose des

évaporateurs, ouverture du circuit fermé, purge de ce circuit, ou autre machine (?).

� Hyperventiler en 02 pure (x2-3)� Expansion volémique : bicarbonate Na ou NaCl iso.� Traitement de l’hyperkaliémie (ECG)� Relais de l’anesthésie pour terminer la chirurgie ou la

suspendre� Refroidir (arrêt des moyens de réchauffement, ou s’en

servir pour refroidir)

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Dantrolène i.v. : galénique, posologie (i)

� ASMR depuis 25 ans : réduction de la mortalité de la crise de 30 à moins de 5 %

� La dotation de 36 flacons par secteur opératoire ou établissement (circulaire) ne coûte pas « cher » (<2000€)

� Péremption 2-3 ans� HM seule indication i.v. validée – donc, utilisation très rare� Difficultés ergonomiques dans l’urgence :

� Le dantrolène se conserve à la température ambiante� L’e.p.p.i. pour le diluer est mieux à 41 °C� Les solutés de remplissage sont refroidis

� D’où la nécessaire procédure + formation/simulation

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Dantrolène i.v. : galénique, posologie (ii)� Flacon de 20 mg / 60 ml avec :

� NaOH pour pH > 9 (alcalin et phlébogène, chimiquement incompatible comme le thiopental)

� 3 g de mannitol (diurétique : 10 fl = 300 ml mannitol 10 %)� Cristaux très insolubles, la solution devant être transparente

• Soluble seulement dans 60 ml d’eau ppi ± filtre• À 41 vs 22 °C, dilution d’un flacon en 1 vs 1.5 min. L’apport de

chaleur est négligeable par comparaison à la réduction de la thermogénèse chez le patient

• Voie de perfusion dédiée pour éviter l’incompatibilitéphysicochimique (NaCl 0.9 %)

� Voies de développement de traitements avec des dérivés :• Solubilisé dans des lécithines• Azumolène hépatotoxique• Ryanodex : nanoparticules 10 fois plus solubles• Expertise clinique impossible ⇒ générique en 2007

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Dantrolène i.v. : action, posologie (iii)

� C’est un myorelaxant direct de la fibre qui interagit avec le RyR1 de façon incomplètement déterminée

� Le curare n’a aucun effet sur la contracture musculaire dont l’origine est en deçà de la TNM

� La posologie du dantrolène a été déterminée chez des volontaires sains à l’aide du monitorage de la curarisation àl’adducteur du pouce (1983) : 2.5/3 mg/kg dépriment la force de contraction de 80 %, puis, la dépression est en plateau

� C’est la dose initiale minimale, soient 10 flacons / 70 kg� Sur la base de l’amendement des signes de la crise, plus de

10 mg/kg ont été parfois nécessaires, la plupart des crises traitées tôt cédant à 5 mg/kg, soient environ 20 flacons

� Après la dose initiale, 1 mg/kg/10 min selon l’évolution des signes cardinaux

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Dantrolène i.v. : autres propriétés (iv)

� Faiblesse musculaire y compris des muscles respiratoires et de la déglutition � ventilation des patients qui reçoivent ≥ 5 mg/kg pour traiter la crise

� Hydantoïne sans propriétés anticonvulsivantes

� Sans action sur la TNM ou interaction avec les MRND� Utérorelaxant (atonie lors de l’accouchement)� Sans action sur l’électro genèse et l’inotropisme cardiaque, mais :

� Interaction avec les inhibiteurs calciques� Dangereuse avec vérapamil / diltiazem� Possible avec les « dipines » (un cas clinique sans conséquence

avec la nifédipine)

� Pharmacocinétique : demi vie d’élimination de 8 heures� Traitement d’entretien : 1 mg/kg/6hr pendant 24-48 hr

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Contenu du « kit » dantrolène

� Le contenu du kit dépend de l’architecture de l’établissement (pavillons distants) : au moins un ; au bloc/SSPI.

� Dantrolène : 36 flacons, avec un dispositif de préparation évitant le recours à des seringues

� L’eau ppi si elle n’est pas dans une enceinte chauffée� Des jeux de tubes pour les prélèvements

� Cathéters si inhabituels sur le site opératoire� Différents documents

� Localisation des solutés chauds/froids� Aide mémoire du traitement� Comment localiser de l’aide

� Au total : procédure a priori, incluant la composition et le mode de vérification du kit, le rôle de la pharmacie et la formation des professionnels

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Evolution immédiate

� Surveillance clinique et biologique 24/48 hr� Suivi de la rhabdomyolyse et prévention de l’insuffisance rénale

� Il existe un risque de récurrence de la crise (30 % : 13±13 hr)� Environnement de surveillance adapté (SSPI, Réa, USC)� Reprise du traitement initial par le dantrolène� Dans tous les cas, traitement iv d’entretien 1mg/kg/4-6 hr, voire

continu, en présence d’un CIC� Les évolutions compliquées

� Décès d’un seul tenant

� Défaillance multiviscérale� Insuffisance rénale et/ou hépatique� Syndrome musculaire, compartimental (aponévrotomies)

YN_RD 39

Après la crise HM

� Information – CR détaillé écrit� Dans les 2-3 mois, biopsie musculaire diagnostique,

extemporanée, dans l’un des 3 centres (Lille, Marseille, Paris)

� Pour l’Europe (EMHG), pas de génétique de première intention chez le propositus alors que les US font : la décision dépend :

� De la différence dans le financement des soins

� De la probabilité du diagnostic (score)� Mais, en 2007, le test génétique est opérationnel et il est

plus simple de transporter l’ADN que de déplacer les personnes pour une biopsie ….

YN_RD 40

La logique/naissance des tests de contracture in vitro (ivCT) dans l’hyperthermie pharmacogénétique de l’anesthésie

� Le muscle squelettique vivant est pharmacologiquement contracturable et l’effet de la ryanodine est connu depuis les travaux de Procita (50’s), de même que celui d’autres agents (potassium, caféine)

� L’hyperthermie de l’anesthésie s’accompagne d’une contracture et est pharmacogénétique, induite par les AVH/SCh et familiale

� Werner Kalow (pharmacogénéticien des paralysies prolongées de la SCh en 50’s) teste le muscle HM avec la caféine en 1970

� Richard Ellis teste l’halothane en 1971� Le muscle HM se contracture pour des

concentrations plus faibles que le muscle N

MHS- Hal 3%

YN_RD 41

La logique/naissance des tests ivCT dans l’HM : « Gold standard » du diagnostic

� Les ivCT consistent en l’étude d’un faisceau musculaire vivant sectionné (non de tendon à tendon) à température physiologique, modèle inhabituel pour les physiologistes

� Ils visent à la recherche d’un test diagnostique dans le contexte pharmacogénétique très particulier de l’anesthésie

� Protocole ivCT de l’EMHG en 1984, révisé en 1997, et assurance qualité des laboratoires

� Selon l’EMHG : sensibilité des tests supérieure à 99%, spécificité de l’ordre de 93 % (Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:955)

� Protocole CHCT du NAMHG en 1989� Phénotypage musculaire support de la

prospection génétique à partir de 1990

YN_RD 42

Schéma général du banc d’essai pour organe contractile en survie in vitro(+ enceinte thermostatée)

YN_RD 43

ivCTCaféine - Halothane

Phénotypes pour l’EMHG :- MHS : réponse à la caféine età l’halothane- MHN : réponse négative aux deux tests en duplicate- MHEquivoque c/h : réponse à un seul type de test

YN_RD 44

Performances des ivCT halothane-caféineSensibilité = détection des vrais/faux négatifs – Spécificité = détection des vrais/faux positifs

� Europe (EMHG 1997) : Se > 99 % Sp : 94 %� USA (NAMHG 1998) : Se : 97 % Sp < 90 %� Japon (fibres pelées) : Se < 95 % Sp < 90 %� France * : Se : 99.5 % *** Sp : n.d.**

* Monnier N, et al. : Human Mutation, nov. 2005** spécificité non déterminée : « faux positifs » non distinguables de :

- plusieurs traits génétiques HM dans une même famille- apparition du trait de novo (néomutation)- phénotype équivoque positif seulement avec l’halothane ou la caféine- erreur dans le pedigree (paternité)

*** défaut présumé lié à la prise chronique d’inhibiteur calcique au moment des ivCT

Les personnes testées MHN peuvent recevoir les agen ts déclenchants : élément de l’assurance de la qualité des tests

YN_RD 45

� “Diagnosis of susceptibility to MH by use of a metabolic test”. Anetseder et al. Lancet, may 2002. (microdialyse invivo : pCO2+caféine IM locale)

� Biopsie mini-invasive� fibres pelées (phénotypage MH au Japon)� “Detection of proton release from cultured human myotubes to

identify MH susceptibility”. Klingler et al. Anesthesiology 2002. (pH+4CmC)

� biologie cellulaire : dosage pondéral des protéines régulatrices vers l’identification des gènes régulateurs

� Spectroscopie en résonance magnétique du phosphore naturel� couplée à un effort standardisé� couplée à la micro-injection invivo d’un agent déclenchant

� Génétique moléculaire (ADN) qui a parfois aussi besoin du muscle (ARN) ….

Hyperthermie pharmacogénétique Peut-on améliorer le phénotypage cellulaire

ou simplifier le diagnostic ?

YN_RD 46

HM : apport de la génétique moléculaire

� Avant : physiologie du CEC, à côté de la TNM, mais, dans la cellule� 1985 : caractérisation du « canal calcique réticulaire couplé au

récepteur de la ryanodine » : RyR de type 1� 1990 : le gène RyR1 (MIM180901) a été identifié en 19q13.1 et est

séquencé avec des erreurs corrigées en 1995 (gène volumineux et fragmenté). Le lien HM/RyR1 est déterminé chez l’homme à partir des ivCT dans les familles et le premier « variant conditionnel » (mutation ponctuelle) trouvé : il est homothétique de celui, récessif, chez le porc susceptible à l’HM et au stress (PSS) :

� (19q13.1) – RyR1 – C1840T

� p.Arg614Cys ou p.R614C� Ce variant est fréquent en France, de même qu’un p.R614L

YN_RD 47

HM : situation de la génétique moléculaire en 2006

� 1990 : la GènMol du RyR1 est un objectif de recherche� La moitié à un tiers des familles HM ne sont pas liées au RyR1 : cinq

autres gènes candidats sont rapportés, codant pour des unités de canal ionique (SCN4A, sous unité du DHPR) ou des protéines inconnues

� Il existe des myopathies allèliques de l’HM : myopathies à « cores »� 2001 : génétique du RyR1 opérationnelle pour le diagnostic clinique :

23 variants validés selon l’EMHG. Les 2/3 sont fréquents dans toutes les ethnies de race blanche.

� 2006 : � 180 variants RyR1 décrits� Une trentaine validée� Une trentaine « neutres » : polymorphisme génétique� 120 « en attente » avec une trentaine de très bons candidats, pour

l’instant inutilisables pour le diagnostic dans les familles� La recherche d’un variant coûte environ 20 à 50 €

(www.preventiongenetics.org)

YN_RD 48

transmembranedomainsmodulator domain

(calmodulin, ATP)

1000 40002000 3000

Glu rich domain

DHPR / E-C domain FKBP12domain

SPRYdomain

high affinityCa 2+binding site

154 661 pb

5038 aa

15 359 bases

gene RYR1 106 exons

YN_RD 49

HM : difficultés de validation des variants RyR1

� Un variant « conditionnel de l’HM » est différent d’un variant neutre issu de « tous parents – tous différents »

� Les critères :� Dans plusieurs familles HM non apparentées� Ségrégation homogène du variant chez les personnes S (biopsie)� Absent parmi 2-300 chromosomes témoins (p<0.01)� Substitue un acide aminé conservé entre les espèces� La substitution modifie la polarité de la protéine� Le caractère pathogène est démontré biologiquement (en pratique, par

imagerie calcique sur des cellules transgéniques, par exemple exposées à la caféine, et dans lesquelles a été incorporé le RyR muté)

YN_RD 50

2341 VNGESVEENANVVVRLLIRKPECFGPALRGEGGSGLLAAI 2380 Human RYR12341 VNGESVEENANVVVRLLIRKPECFGPALRGEGGSGLLAAI 2380 Pig RYR12342 VNGESVEENANVVVRLLIRKPECFGPALRGEGGSGLLATI 2381 Rabbit RYR12309 -NGESVEENANVVVRLLIRRPECFGPALRGEGGNGLLAAM 2347 Human RYR22310 -NGESVEENANVVVRLLIRRPECFGPALRGEGGNGLLAAM 2348 Rabbit RYR22205 VNSESVEENASVVVKLLIRRPECFGPALRGEGGNGLLAAM 2244 Human RYR32429 VNGESVEENANLVIRLLIRRPECLGPALRGE-GEGLFRAI 2467 Drome RYR4 : drosophilia melanogaster

151 PASKQRSEGEKVRVGDDIILVSVSSERYLH 180 Human RYR1152 PASKQRSEGEKVRVGDDLILVSVSSERYLH 181 Pig RYR1152 PASKQRSEGEKVRVGDDLILVSVSSERYLH 181 Rabbit RYR1164 PASKQRSEGEKVRVGDDLILVSVSSERYLH 193 Human RYR2164 PASKQRSEGEKVRVGDDLILVSVSSERYLH 193 Rabbit RYR2154 PASKQRSEGEKVRIGDDLILVSVSSERYLH 183 Human RYR3147 PASKQRSEGEKVRVGDDLILVSVATERYLH 176 Drome RYR4

exon 6

exon 44

R163LG165RD166N

Y178CR177C

V2346ME2347delL

E2348G

A235OTG2375A

E2362GR2355W A2367TE2344D

Polymorphisme selon :- Le type de RyR- Les espèces

Ecriture « fastaformat » des protéinespour les catalogues

Exemples d’acide aminé conservé substitué

Empreinte génétique et biomarqueur

Il faut savoir lire les comptes rendus des tests génétiques des variants/mutations ponctuelles « non sens » pathogènes sur un gène :

RyR1 : p(protéine).R614C = hyperthermie maligne

RyR 2 : p.R---C = tachycardie ventriculaire familiale mortelle

Prothrombine : c(génomique ADN).20210G>A = thrombophilieFacteur V Leiden : R506Q = thrombophilie

SDH : p.M1I, p.R38X, p.P81L, …. = phéochromocytomeVHL : p.R200W = von Hippel-Lindau et tumeurs/phéo

SCN4A : p.G1306V = paramyotonie congénitale von Eulenburg

YN_RD 51

Empreinte génétique et biomarqueur

� Avec un tel marqueur, il y a la possibilité de faire de la « médecine inverse » : une anomalie génétique précise = une pathologie précise …? Cf. OMIN, Orpha.net ou GeneTests.org

� Malheureusement :� Les pathologies sont rarement « monogéniques »� Il existe de multiples modes de défaillance du génome : délétion, insertion,

duplication, épissage, empreinte parentale, allèle silencieux, héréditématernelle ….

� Néanmoins, si la crise HM « vrille », penser à la génétique :� 10 ml de sang sur anticoagulant (héparine Li et/ou EDTA di K)� Extraire l’ADN en moins de 48 hrs pour la DNAthèque

YN_RD 52

YN_RD 53

Table 1. Mutations of the RYR1 gene in MHS and CCD

Exon mutation position,codon change

RYR1 aminoacid change

Functional comparisonwith wild type RYR1 *

Phenotype Incidence Reference other comments

Caffeinesensitivity

Halothanesensitivity

2 103TGC>CGC Cysys35Arg No difference Increased MHS 1 family (Lynch et al. 1997) 6

6 487CGC>TGC Arg163Cys Increased Increased MHS & CCD 2% (Quane et al. 1993) 7

9 742GGG>AGG Gly248Arg Increased Increased MHS 1 family (Gillard et al. 1992) 8

11 1021GGG>AGG Gly341Arg Increased Increased MHS 6 - 10% (Quane et al. 1994b) 9

12 1209ATC>ATG Ile403Met Increased Increased CCDMHS unknown

1 family (Quane et al. 1993) 7

14 1565TAT>TCT Tyr522Ser Increased Increased MHS & CCD 1 family (Quane et al. 1994a) 10

15 1654CGG>TGG Arg552Trp Increased Increased MHS 1 family (Keating et al. 1997) 11

17 1840CGC>TGC Arg614Cys Increased Increased MHS 4 - 9% (Gillard et al. 1991) 12

17 1841CGC>CTC Arg614Leu Increased Increased MHS 2% (Quane et al. 1997) 13

39 6487CGC>TGC Arg2163Cys Increased Increased MHS 4% (Manning et al. 1998b) 14

39 6488CGC>CAC Arg2163His Increased Increased MHS & CCD 1 family (Manning et al. 1998b) 14

39 6488CGC>CCC Arg2163Pro Not done Not done MHS 1 family (Fortunato et al. In press) 15

39 6502GTG>ATG Val2168Met Not done Not done MHS 8%(Swiss) (Manning et al. 1998b) 14

40 6617ACG>ATG Thr2206Met Not done Not done MHS 1 family (Manning et al. 1998b) 14

40 6617ACG>AGG Thr2206Arg Not done Not done MHS 1 family (Brandt et al. 1999) 16

45 7300GGA>AGA Gly2434Arg Increased Increased MHS 4-10% (Keating et al. 1994) 17

(Phillips et al. 1994) 18

(Brandt et al. 1999) 16

45 7304CGC>CAC Arg2435His Increased Increased MHS & CCD1 family (Zhang et al. 1993) 19

45 7304CGC>CTC Arg2435Leu Not done Not done MHS & CCD 1 family (Barone et al. 1999) 20

46 7360CGC>TGC Arg2454Cys Not done Not done MHS 1 family (Brandt et al. 1999) 16

46 7361CGC>CAC Arg2454His Not done Not done MHS 1 family (Barone et al. 1999) 20

46 7372CGC>TGC Arg2458Cys Increased Increased MHS 4% (Manning et al. 1998a) 21

46 7373CGC>CAC Arg2458His Increased Increased MHS 4% (Manning et al. 1998a) 21

102 14693ATT>ACT Ile4898Thr Normal Normal MHS & CCD 1 family (Lynch et al. 1999) 22 very abnormalRYR1

Caractérisation fonctionnelle des mutations RyR1 en 2000Tommie Mc Carthy

YN_RD 54

Variabilité géographique des variants RyR1 fréquentsBrandom 2006

Pourcentage de sujets HMS non apparentés avec variants RyR1 conditionnel

% G341R R614C V2168M T2206M G2434R

Allemagne 5 31 3 23 5

Suisse 0 13 69 0 19

UK 14 5 0 0 62

France 9 10 4 7 4

Belgique 14 3 0 0 0

US 2 8 2 6 18

Japon 3 0 0 0 0

YN_RD 55

En France, l’accès aux tests génétiques est régulé

� Le décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixe les condi tions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification par empreintes génétiques à des fins médicales, modifiant le CSP. JOFR du 27 juin 2000.

� Proposition des tests génétiques à l’issue d’une cons ultation spécialisée, comprenant les explications sur la fin alité

� Consentement signé� Rendu du résultat à l’issue de la consultation spéci alisée� Droit à ignorer le résultat� Bénéfice direct obligatoire pour les personnes mine urs, avec

autorisation des parents - or, dans l’HM, le seul di agnostic moléculaire possible est positif …

� Laboratoire autorisé – tests duplicate (comme pour le groupe)

YN_RD 56Discordance !

YN_RD 57

Avec la stratAvec la stratéégie de dgie de déépistage dans les familles, la rencontre de lpistage dans les familles, la rencontre de l’’ HM sHM s’’ est est ddééplacplacéée de la crise en salle de de la crise en salle d’’ opopéération au diagnostic de la susceptibilitration au diagnostic de la susceptibilitéé lors lors

de la consultation dde la consultation d’’ anesthanesthéésiesiePour une prPour une préévalence de 1:10 000 et 8 M dvalence de 1:10 000 et 8 M d’’ anesthanesthéésies / an : 800 fois par an en Francesies / an : 800 fois par an en France

Rationnel :� L’anesthésie des patients susceptibles connus s’accompagne

exceptionnellement de réaction anormale, du seul fait de l’éviction des agents dangereux, la prophylaxie par le dantrolène étant inutile

Incidence of MH reactions in 2214 patients undergoi ng muscle biopsy Carr, Can J Anaesth 1995

� La susceptibilité HM n’augmente pas per se le risque anesthésiqueIntervalle de confiance 95 % : 94-100 %

Evaluation of 119 anaesthetics after investigation f or susceptibility of MHØrding, Acta Anaesthesiol Scand 1991

YN_RD 58

Anesthésie des personnes susceptibles

� Éviter de limiter l’accès aux soins� Vérifier les procédures et la disponibilité du

dantrolène qui n’est pas administré en prophylaxie

� En premier du programme si salle mal ventilée� Machine d’anesthésie préparée :

� Circuit sans chaux – ouvert –� Dépose des évaporateurs� Pas de caoutchouc qui adsorbe les vapeurs� Purge 10 l/min – 10-15 min

� ALR/AG sans agent déclenchant� Problème de l’estomac plein (?)� L’anesthésie ambulatoire n’est pas contre

indiquée ; mais, un centre autonome de chirurgie ambulatoire est capable de faire face àune crise (problème nord-américain …) JAMA 2005, june 15

Le problème de la machine d’anesthésie et de sa purge

� Les circuits fermés sont devenus complexes et de grand volume.

� Il est difficile de les purger des halogénés, même quand ils sont ouverts …

� Des procédures sont nécessaire,� Mais, en cas de doute, un

ventilateur de réa ou de transport est une solution de rechange en urgence

� Review article :� Kim TW & al.

Anesthesiology 2011 V114

� Preparation of modern workstations for MHS patients. Review of past and present practices.

YN_RD 59 YN_RD 60

Détection pré anesthésique de la susceptibilité HM :La personne est issue d’une famille dans laquelle la susceptibilité a été envisagée

� Situation la plus compliquée : un document, parfois ancien, de l’anesthésie ou d’un autre spécialiste, mentionne la possibilité et est véhiculé dans la famille� Au minimum, s’assurer de l’information suffisante de la personne et faire une anesthésie

« comme si » ; mais, la question sera récurrente dans la famille� Ne pas limiter l’accès aux soins des personnes malades� Au mieux, essayer d’en savoir plus ou confier à une consultation qui s’en chargera� Personne ne peut être contraint aux tests vulnérants

� Situations intermédiaires : famille en cours d’investigation� Une autre personne que la personne soignée peut avoir la clef en raison de l’hérédité

dominante : diagnostic de proche en proche selon le plus haut degré de parenté� Les personnes équivoques aux ivCT (HMEh/HMEc) sont cliniquement considérées

susceptibles� Des tests négatifs chez les deux parents n’éliminent pas le diagnostic chez un propositus-

enfant dont l’âge ne permet pas les tests, en raison de rares formes sporadiques d’HM� L’évaluation pré anesthésique :

� Permet de faire le point sur l’état d’avancement de l’enquête familiale et sur le phénotype musculaire (histologie à «cores», CK augmentés)

� Peut suggérer des investigations complémentaires

YN_RD 61

Détection pré-anesthésique de la susceptibilité HM :la personne n’est pas issue d’une famille HM connue

Détection dans la population générale ?

� « existe-t-il un problème familial avec l’anesthésie ? »� Difficulté d’apporter une conclusion à tous les événements

indésirables – et les décès – en rapport avec l’anesthésie

� « existe-t-il des personnes avec un handicap musculaire, une myopathie ? »

� Des signes d’examen physique sont–ils évocateurs ?� Des examens biologiques de routine peuvent-ils aider ?

YN_RD 62

Détection dans la population générale ?Des signes d’examen physique sont–ils évocateurs ?

� Le contexte malformatif et les syndromes rares ?� $ de King-Denborough – Noonan

� $ de Froster-Iskenius (torticolis)

� Native american myopathy (indiens de la rivière Lumbee)

� Le contexte chirurgical : hernies, strabisme, scoliose …?� Le morphotype « musclé » ?� Les crampes musculaires et l’intolérance au café ?

� La plupart des HMS sont normaux dans la vie courante et ASA 1-2 !

YN_RD 63

Détection dans la population générale ?Des examens biologiques de routine peuvent-ils aider ?

� De nombreux marqueurs biologiques ont été explorés sans succès� Groupes HLA, AMPc urinaire …

� CK• Variations éthniques• Augmentation physiologique (macro-CK)• Traumatisme musculaire physique ou toxique (alcool)

� En revanche, le dosage des CK est utile chez les HMS� CK > ASAT > LDH > aldolase > ALAT� Dans le diagnostic d’une rhabdomyolyse post-anesthé sique

YN_RD 64

Détection pré-anesthésique de la susceptibilité :Conclusions

� 1. La détection dans la population à haut risque des familles susceptibles est organisée, mais :

� Les tests musculaires manquent encore de spécificité (faux positifs)

� Les tests génétiques manquent de sensibilité, ne pouvant prédire les sujets indemnes

� 2. Un moyen de détection de la susceptibilité dans la population générale à faible risque manque

� 3. Les services d’anesthésie doivent être organisés pour le traitement de la crise anesthésique qui reste toujours possible

YN_RD 65

HM : questions fréquemment poséesLes HM « like » de l’anesthésie ou en dehors

� Nombreuses descriptions HM non liées au RyR1, qui n’explique d’ailleurs pas tout (5 autres gènes)

� HM et myopathies ?� Association sans lien génétique moléculaire � Syndrome « like » de l’anesthésie� Constant remembrement de la classification des maladies

neuromusculaires avec l’identification de nouvelles protéines et de nouveau gènes

� Seule les myopathies à inclusions centrales (« cores ») sont associées à des variants RyR1 : CCD et multi mini cores

� Eviction de la SCh dans les myotonies et les dystrophies� Eviction des AVH dans les dystrophies, sauf celle de Steinert

� L’HM est écogénétique : interaction des gènes et de l’environnement � Celle de l’anesthésie et l’hyperthermie d’effort ou de stress par

analogie avec le porc ?� HM pharmacogénétique en dehors de l’anesthésie ?

• Absence de lien avec le syndrome malin des neuroleptiques• Liens avec les rhabdomyolyses médicamenteuses ou toxiques : crise

sérotoninergique, statines, ectasy et cocaïne …..?

YN_RD 66

HM (clinique/ivCT) et myopathies “non-cores”Premiers cas cliniques (C. Baur in MH-2000)

� Centronucléaire et némaline, disproportion des fibres, hypothyroïdie (Mortier 1990-93)

� Fukuyama (Nakazota 1983)� Duchenne/Becker (Oka 1982)� Limb-girdle et FSH (Heiman-

Patterson 1988)� Myoadenylate deaminase

(Fishbein 1985), Mc Ardle (Edelstein 1980), CPT2 (Mortier1990), Brody (Brownell 1988)

� Syndrome de Luft mT (Breuking 1993)

� Steinert (Lehmann-Horn 1990)� Schwartz-Jampel (Seay 1978)� Thomsen/Becker (Gordon 1988)� Paramyotonie (1993)� Myotonia fluctuans (Ricker 1994)� Paralysies périodiques (Lehmann-Horn 1990)� Myosite (1990), Myasthénie (1990), Polio

(1993), dénervation (1983), Amyotrophie spinale (1988)

“Points clés : ivCT ne sont pas indiqués et les résultats peuvent être trompeurs ......”

YN_RD 67

Conclusion : les deux rôles essentiels des IADE dans l’HM

� Contribuer au diagnostic de la crise pendant la surveillance de l’anesthésie

� Sans l’envisager indûment� Mais, en ayant l’aptitude à reconnaître les EIG, avant leur gravité� Par une compréhension appropriée du fonctionnement des machines

et des données du monitorage

� Contribuer à l’organisation du traitement� A priori, notamment dans la disponibilité du dantrolène, le mode

d’emploi, la rédaction des procédures, l’information� Et, avec efficacité lors de sa mise en oeuvre …..

YN_RD 68

Hyperthermie de l'anesthésie : Ressources documentaires

1. Sites scientifiques et informatifs généraux- OnLine Mendelian Inheritance in Man : (O)MIM 145600 & 180901- (OnLine Mendelian Inheritance in Animal : (O)MIA)- Genetests.org (moteur) avec les GeneReviews- Maladies orphelines - Programme Eurordis : Orpha.net (moteur)

- Ressources mondiales : MHInternational : mhi.mhaus.org (en cours)

2. Mouvements associatifs- MHAUS.org (+NAMHRegistry) et son président :- Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K.Malignant hyperthermia. Orphanet J Rare Dis. 2007 Apr 24;2:21. Review.

- EMHG.org ; autres sites en Europe et dans le monde3. Corpus réglementaire français : SFAR.org

- procédure "dantrolène" du comité sécurité de la SFAR (1998)- circulaire opposable "disponibilité du dantrolène" (DHOS 1999)

4. Divers- Preventiongenetics.com- EMC- GIS national : “Pathologie de la jonction triadique du muscle squelettique”

BARBIER M. & COLL. : CRISE D’HM DE L’ANESTHÉSIE APRÈS 5 HEURES D’ANESTHÉSIE AVEC LE SÉVOFLURANE ET PLUSIEURS ANESTHÉSIES ANTÉRIEURES AVEC HALOGÉNÉS. ANN FR ANESTH RÉANIM 28 (2009)983-987.

Ressource documentaire récente :

YN_RD 69 YN_RD 70

Mots clés historiques1

� 1847 : début de l’anesthésie moderne – éther – probab le début de l’histoire� 1902 : Veratti – élève de Golgi – découvre le reticulu m sarcoplasmique qui

sera oublié pendant 50 ans� 1915 : vignette historique : décès publié d’HM à l’ét her� 1948 : Rogers purifie la ryanodine, alcaloïde végét al insecticide de Ryana� 1950’s : Porter et Palade redécouvrent le RS� 1950’s : Procita décrit l’action contracturante de l a ryanodine sur le muscle� 1956 : Shy et Magee décrivent la myopathie à axes cen traux – CCD� 1960 : Denborough : hérédité - pharmacogénétique de l ’HM – The Lancet� 1967 : synthèse du dantrolène par Snyder� 1970 : test HM à la caféine sur biopsie musculaire – Kalow� 1971 : ryanodine tritiée par Fairhust� 1975 : efficacité du dantrolène sur la crise HM – Har risson� 1977 : couplage électro-calcique de type squelettiq ue – Ca-induced calcium

release – Endo� 1980 : commercialisation du dantrolène injectable

YN_RD 71

Mots clés historiques2

� 1983 : European Malignant Hyperthermia Group : GIS – Pr otocole IVCT� 1988 : North american MHG + Registry� 1984 : identification du canal calcique réticulaire RyR1� 1987 : structure primaire du canal calcique de type L (DHPR) squelettique� 1987-9 : RyR1 purifié du SR lourd par marquage avec H 3Ry

Imagawa (Coronado-Campbell) – Meissner - Fleischer

� 1989 : biochimie et biophysique du CEC – Fleischer & Inui� 1989 : structure 3D du RyR1 par cryomicrophotograph ie - Wagenknecht� 1990 : séquençage du gène RyR1 – Zorzato� 1991 : liaison RyR1 – MH – McCarthy & McLennan� 1991 : synthèse organique complète de la ryanodine (poly cycle C 20H32O8)� Depuis :

� Physiologie et pharmacologie du RyR et de ses isofor mes� Génétique du RyR – erreurs de séquence - modèles tran sgéniques � Culture de myoblastes ….Au total, ce qui est connu aujourd’hui du CEC de typ e squelettique l’est avec

une précision croissante seulement depuis une vingt aine d’années

YN_RD 72

QCM Hyperthermie Maligne (HM)de l’anesthésie

1 - La susceptibilité HM est autosomale dominante

2 – Le risque anesthésique est augmenté chez les SHM connus

3 – La prévalence du trait SHM est 1:2000 à 5000 en France

4 – La crise est déclenchée par tous les agents anesthésiques

5 – Elle induit un état hypermétabolique au cours duquel la SvO2 peut être effondrée sans altération de la SpO2

6 – Pour parler de rhabdomyolyse, il faut CKx3 et CKx50 dans l’HM

7 – La vitesse d’apparition de la crise est plus lente avec des/sévo

8 - Le premier traitement de la crise est l’arrêt des AVH

9 – Le dantrolène est dilué avec 60 ml d’eppi à 40°C par flacon

10 – La « procédure dantrolène » fait partie du règlement opposable aux ES

11 – Le dantrolène est prophylactique chez les SHM

12 - Le diagnostic de la SHM est fondé sur les tests de contracture in vitro

13 - La génétique du RyR1 permet de caractériser plus de 50 % des HMS

14 – L’hyperthermie d’effort impose la recherche de la SHM

15 – La mère porteuse d’un SHM du fait du père peut recevoir de la succi