Histoplasmoses

Histoplasmoses

Yoan MBOUSSOU

Laboratoire de BactériologieCHR St Pierre Réunion

Introduction

• Les histoplasmoses sont des mycoses profondes dues à des champignons dimorphiques

• Il en existe 2 formes :

• L'histoplasmose américaine due à Histoplasma capsulatum, dite « à petites formes »

• Et l'histoplasmose africaine due à Histoplasma duboisii, dite « à grandes formes »

• Depuis une quinzaine d'années, il y a une augmentation importante des cas d'histoplasmose, en raison de l'immunodépression due au SIDA

Histoplasmose à

Histoplasma capsulatum

EPIDEMIOLOGIE

Nombreuses régions du monde

USA

500.000 nouveaux cas annuels (dont 200.000 cas d’histoplasmose pulmonaire aiguë)

20% pop générale (test à l’histoplasmine +)

TEST CUTANE A L HISTOPLASMINEMarqueur épidémiologique

filtrat de culture stérile d’un bouillon d’asparagine – glucose de la forme mycélienne de Histoplasma capsulatum cultivée pendant 2 à 3 mois

• Sans intérêt diagnostique

• Sensibilité : 90 % chez le sujet sain

• Spécificité médiocre réaction croisée avec les agents de la blastomycose et de la coccidioïdomycose

Reste du monde

En Amérique Latine, en Afrique de l’Ouest et en Asie du Sud-Est

30 % de la population présente un test positif à

l’histoplasmine

Aux Antilles Françaises

12 % de la population générale

• La Réunion, quelques cas autochtones

DOM-TOM

RESERVOIR NATUREL

SOLS

acides

riches en azote

enrichis en déjections d’oiseaux ou de chauve-souris

RESERVOIR NATUREL

•Dans une couche de 15 cm de profondeur

•Peut être transporté par les ailes, les pattes et les becs d’oiseaux

RESERVOIR NATUREL

Près des vieux poulaillers

grottes et caves

aux alentours de maisons

ou d’immeubles abritant des chauves souris

Perchoirs étourneaux / pigeons

RESERVOIR ANIMAL

OISEAUX

Déjections- Substrat nutritif

Les oiseaux eux-mêmes ne sont pas colonisés ou infectés en raison de leur température corporelle (42 °C) trop élevée

CHAUVES-SOURIS

contrairement aux oiseaux, les chauves-souris peuvent être infectées

Les chauves-souris excrètent le champignon par leurs déjections

Leur guano (caca) est reconnu comme facteur de croissance pour le champignon

TRANSMISSION

TRANSMISSION

Histoplasma capsulatum peut être transporté par le vent à des kilomètres du site contaminé, et les patients peuvent ne pas être conscients de leur

exposition

TRANSMISSION

La transmission de personne à personne semble peut probable, même si un cas possible de contamination

interhumaine a été évoquée

TRANSMISSION

Il est actuellement admis que les patients hospitalisés n’ont pas besoin d’être mis en isolement

Quelques cas de transmission par transplantation rénale ont été

rapportés

Porte d’entrée respiratoire

Inhalation de spores jusqu’aux alvéoles pulmonaires

TERRAIN

Personnes immunocompétente

•Après une exposition au champignon, le degré de maladie dépendra :

- De la quantité de spores inhalées

- De l’âge de l’individu

- De sa susceptibilité à la maladie

•Mais l’inoculum minimum infectant est inconnu

•Nouveaux-nés

•Jeunes enfants

•Personnes âgées, surtout si atteintes de pathologies pulmonaires chroniques

Personnes immunocompétente

Personnes à risque

•Prédominance des hommes (4 / 1)

•Pas de prédominance ethnique

• Immunodéprimé

Immunodéprimés

Premières populations à risque : patients infectés par VIHet patients cancéreux (surtout leucémie)

Immunodéprimés

Neutropénie prolongée suite à chimiothérapie, mais aussi corticothérapie par voie systémique

Transplantation d’organe (la thérapie anti-rejet : aziathioprine, prednisone, globulines anti-thymocytes, tacrolimus et ciclosporine lymphocytes T)

Recommandations

•« … les personnes infectées par le VIH devraient éviter les activités connues comme étant associées à une augmentation des risques » (nettoyer les cages de poules, remuer la terre sous les endroits où les oiseaux se perchent et explorer les grottes) *

* Prevention of Opportunistic Infections Working Group de l’US Public Health Service et de l’Infectious Diseases Society of America (USPHS / IDSA)

Risques professionnels

• Personnels travaillants sur les ponts

• Ramoneurs

• Ouvriers en construction et démolition

• Fermiers et jardiniers

• Installateurs de systèmes d’air conditionné et de chauffage

• Personnels de laboratoire

• Destructeurs d’animaux nuisibles

• Restaurateurs d’immeubles historiques ou abandonnés

• Couvreurs

• Spéléologues

DIAGNOSTIC

Proche de la TUBERCULOSE

INCUBATION

7 à 21 jours(médiane 14 j)

(PSEUDO) ASYMPTOMATIQUE 90%

laissant comme séquelles des nodules ou des adénopathies calcifiés visibles à la radiographie du thorax

SYMPTOMES

• Pouvant se manifester par pneumopathie aiguë d’allure virale + douleurs thoraciques ; résolution < 10 jours

• Parfois arthralgies ± érythème noueux ± érythème polymorphe ± péricardite

• Pauvreté de l’examen clinique + biologie de routine

• Radio : pneumopathie virale + ganglions ± péricardite

GRAVITE

Chez immunodéprimé, âges extrêmes ou inoculation massive(Forme fulminante avec miliaire/ Insuffisance respiratoire aiguë)

Histplasmose pulmonaire cavitaire

(forme chronique)

• < 10 %

• Plus souvent hommes > 50 ans

• Atteinte préexistante du tractus respiratoire (emphysème)

• Aggravation de dyspnée + fièvre + toux + perte de poids ± hémoptysies, sueurs, douleurs thoraciques

• Infiltrats pulmonaires bilatéraux apicaux évoluant vers cavitation sans ganglions

• Résolution spontanée dans 10 à 60 % des

cas

Granulome médiastinal

Médiastinite fibrosante

Granulome médiastinal

Médiastinite fibrosante

• Rétraction des voies respiratoires lors de la fibrose ganglionnaire

• Dilatation des bronches,

• compression de l’œsophage, ± fistules

• Réalisation au maximum d’une médiastinite fibrosante

Histoplamose disséminée

• Réinfection ou réactivation ?• Forme aiguë rare chez l’immunocompétent

- Sujets âgés > 50 ans et enfants- Immunodéprimés, notamment ceux infectés par le VIH

(incidence = 25 % en zones endémiques avant 1996)- Transplantés rénaux (2,1 % à Indianapolis)- Hémopathies malignes lymphoïdes

• Mortalité spontanée proche de 100 %

Histoplamose disséminée

Histoplasmose disséminée

• Symptomatologie de la forme aiguë (de l’immunodéprimé)

• Fièvre

• Pneumopathie interstitielle diffuse

• Ulcérations de muqueuse oropharyngée

• Lésions cutanées

• Hépato-splénomégalie ± cholestase

• Poly-adénopathie cervicale, insuffisance surrénalienne

• Pancytopénie ≥ 80 %

• Méningo-encéphalite

• Parfois tableau de choc avec CIVD

DIAGNOSTICBiologique

Standard

Spécialisé

Non spécifiques

•Pancytopénie dans 55 % des cas

•Anomalies hépatiques : augmentation phosphatases alcalines + transaminases

•Syndrome d’activation macrophagique

EXAMEN DIRECT : dimorphisme

MYCELIENNE 30°C

LEVURE 37°C

Echantil lons (1)

• D'origine pulmonaire : lavage broncho alvéolaire > aspiration bronchique > expectoration

• Superficiels = présence de champignons saprophytes des muqueuses peut gêner recherche des levures

• Sang

• Frottis sanguin (exceptionnel)

• Couche leucocytaire par leucocytoconcentration (55 % à 90 % au cours du SIDA)

Echantil lons (2)

• Mœlle par ponction sternale ou biopsie (70 à 75 %)

• Frottis ou biopsies de lésions de muqueuse buccale, pharyngée ou

laryngée

• Biopsies diverses : ganglionnaire, hépatique, splénique,

intestinale, surrénalienne, …

• Fluides divers : LCR, liquide gastrique, urine, …

Colorations

• Frottis + lames de cytocentrifugation colorées au MGG

• Coupes colorées

• Hématéine-éosine-safran (HES)

• Acide periodique-Schiff (PAS)

• Imprégnation argentique type Gomori Grocott

Forme levure 37°C

Examen direct

• Mise en évidence des formes levures ± facile, en fonction de

- Densité du parasitisme

- Etat immunitaire (réponse cellulaire)

- Produit pathologique étudié

MGG

• Levures de petite taille (2 - 4 μm x 1 - 3 μm), ovalaires intracellulaires(histiocytes ou macrophages)

• Cytoplasme coloré, repoussé en croissant par grande vacuole + paroi épaisse non colorée = halo clair autour de levure ou pseudo capsule

• Bourgeonnement polaire à base étroite

Anatomopathologie

• Mêmes éléments ovalaires, colorés en rose (HES, PAS) ou brun noir (Gomori-Grocott)

• Réaction tissulaire

• Immunodéprimé

• Réponse cellulaire faible + granulomes faits de macrophages inactifs + nombreuses levures + nécrose variable

• Formes chroniques et séquellaires = fibrose + microcalcifications

• Immunocompétent

• Infiltrat lympho-histiocytaire + granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires + nécrose centrale + faible nombre de levures

Culture

LaboratoireP3Forme en culture = extrêmement contagieux

Milieux de cultures

• Milieux riches :

• Sabouraud, gélose glucosée à la pomme de terre (PDA)

• Gélose coeur-cerveau (BHI agar additionné de 8 à 10 % de sang de cheval stérile )

• Gélose à l'extrait de levure + phosphate (YEP agar)

• Milieu de Kurung et Yegian

• Milieu synthétique de Pine et Drouhet

• + antibiotiques (chloramphénicol 50 mg / ml) + actidione (0,5 mg / ml)

Cultures (2)

• Meilleure technique d'hémoculture

= lyse-centrifugation (Isolator®)

• Cultures en tubes (grand nombre)

• Incubation à 37 °C, humidité = 100 %

• Atmosphère enrichie en CO2

Cultures (3)

• Tubes gardés 1 mois : surveillance régulière des cultures

• Développement : 10 à 30 jours d'une colonie duveteuse blanche, puis ocrée, à recto marron, plane puis à centre surélevé

Cultures (3)

Morphologie caractéristique du genre Histoplasma

Culture (4)

• Forme mycélienne de Histoplasma capsulatum obtenue par culture à température du laboratoire ou 30 °C

Aspect microscopique

Filaments septés + 3 sortes de spores

• Macroaleuries,de 10 à 25 μm, à paroi épaisse et échinulée ou tuberculée (10 % des spores)

• Microconidies rondes ou piriformes à base tronquée (microaleuries),

de 2 à 3 μm, formées directement sur le filament ou sur un court pédoncule = contamination

• Macroaleuries,de 10 à 25 μm, à paroi épaisse et lisse

MYCELIENNE

Test de confirmation

• Test de l'uréase, réalisé sur milieu Urea-Agar Base (Difco) : fortement positif en 48 heures (différencie Histoplasma capsulatum d'Histoplasma duboisii, très faiblement positif ou négatif)

• Identification des exo antigènes : réalisé par les laboratoires de référence

• Formation en immuno-diffusion de lignes de précipitation spécifiques H et / ou M (entre un filtrat de culture concentré de souche et antisérum spécifique)

Test de confirmation

•Test de l'uréase, réalisé sur milieu Urea-Agar Base (Difco)

Positif = capsulatum

Négatif = duboisii

Inoculation à l’animal

bon moyen d'obtention du champignon à partir de

prélèvements très souillés

• Intra-testiculaire au cobaye

• Intra-péritonéal au hamster doré ou souris

PCR

•Difficulté + lenteur des moyens diagnostiques classiques

•développement des techniques PCR dans certains laboratoires de référence

Détection des anticorps

Réactions de précipitation en gélose

(Ouchterlony, immunoélectrophorèse,)

recherchent deux fractions spécifiques d'origine mycélienne


• Bande H- activité glucuronidase- témoin d'une histoplasmose aiguë- se négativant dans les 6 mois

suivant l'infection

• Bande M - activité catalase persiste beaucoup plus longtemps - histoplasmose aiguë ou infection

chronique

• Spécificité proche de 95 %

• Sensibilité = 80 % chez immunocompétents

50 % chez immunodéprimés

• Réactions sérologiques classiques croisées avec autres champignons dimorphiques : Histoplasma duboisii (même forme mycélienne même sérologie que Histoplasma capsulatum), Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis


Détection des antigènes circulants

• Positive même chez les sujets immunodéprimés et réalisable à partir de tous les liquides biologiques

• Deux tests dans laboratoires de référence aux USA :

• Détection d'un antigène polysaccharidique par technique radio-immunologique

- Sensibilité : urines > sérum, (> 90 % dans histoplasmose disséminée, moyenne (40 %) si histoplasmose chronique ou limitée

• Détection de fraction antigénique plus spécifique (70 kDa) par ELISA et Western Blot

- Spécificité meilleure, sensibilité = ; sérum > urines

Comparaison

Guérison

spontanée

Pulmonaire aiguë

sévère

Pulmonaire

chronique

Disséminée

Sérologie +++

Très utile

+

Présomptif

+++

Très utile

++

Négative dans 30 %

des cas

Antigènes

circulants

+

Exceptionnel

+++

Très utile

+

Si preuve clinique de

maladie disséminée

+++

Rapide

Très utile

Histologie +++

Très utile

+

Faux négatifs

fréquents

++

Si recherche

d’antigènes négative

Culture +

Exceptionnelle

+ (sang, moelle osseuse,

urine)

Expectorations souvent

négatives

+++

Très utile

+++

Obligatoire pour

confirmation

Valeur comparée des tests diagnostiques en fonction de la clinique de l’histoplasmose

Diagnostic differentiel

En fonction de la clinique

Histoplasmose asymptomatique

• Si adénopathies calcifiée pas de difficulté

• Si adénopathies non calcifiées : ≠ carcinome, lymphome ou sarcoïdose

• Si nodule parenchymateux : ≠ cancer primaire du poumon

SarcoïdoseCancer

Lymphome

Histoplasmose pulmonaire aiguë

• Si pneumonie localisée : ≠ Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Coxiella burnetii, Chlamydia pneumonia

• Si infiltrats diffus : ≠ virus Influenza

• ≠ tuberculose miliaire, mais nodules pulmonaires plus grands (radiographie thoracique) et symptômes pulmonaires plus importants dans l’histoplasmose

Mycoplasma

pneumoniae

Chlamydia

pneumoniae

Histoplasmose pulmonaire chronique

•≠ granulome de Wegener

•≠ infections à Mycobacterium tuberculosis, M. avium-intracellulare, M. kansasii, Sporothrix schenckii et Coccidioides immitis

Granulome

de Wegener

Tuberculose


•≠ tuberculose, leishmaniose viscérale

•En Asie : ≠ pénicilliose à Penicillium marneffei(mais épidémiologie différente)

Histoplasmose chez le sidéen

• Les infiltrats pulmonaires interstitiels diffus visibles sur les radiographies de 45 % des sidéens atteints d’histoplamose peuvent être confondus avec une pneumonie à Pneumocystis carinii

Pneumocystose

Diagnostic differentiel

En fonction

des examens complémentaires

Biopsie

•Les petites levures de

- Blastomyces

- dermatitidisParacoccidioides brasiliensis

• les endospores libres de

Coccidioides immitis

Blastomycose

Coccidioïdomycose

Paracoccidioïdomycose

Histoplamose

Biopsie (2)

• Certains parasites comme Leishmania spp. ou Toxoplasma gondii peuvent ressembler aux petites cellules de Histoplasma capsulatum

• Mais les Leishmaniacontiennent un kinétoplaste et ne se colorent pas avec les colorations spécifiques des champignons (Gomori-Grocott)

Leishmaniose

Toxoplasmose

Histoplamose

Giemsa

Gomori-

Grocott

Biopsie (3)

• Les formes kystiques de Pneumocystis cariniicolorées par la méthode de Gomori-Grocott peuvent ressembler aux levures de Histoplasma capsulatum

•Mais les kystes ne bourgeonnent pas et sont presque toujours extracellulaires

Histoplamose

Gomori-

Grocott

Pneumocystose

Cultures

• Il est difficile des différencier les colonies mycéliennes de Histoplasma capsulatum de celles de Chrysosporium, Sepedonium et Renispora

Chrysosporium

Histoplasma

capsulatum

Sepedonium

TRAITEMENTChez l’immunocompétent

Primo infection

•Habituellement pas de traitement(kétoconazole / itraconazole / fluconazole utilisables)

•Indications du traitement :

•Formes pulmonaires chroniques

•Formes disséminées ou endovasculaires

•Formes méningées


• Amphotéricine B

• Efficacité : 75 % des cas

• Durée du traitement : 6 semaines à 4 mois)

• Kétoconazole

• Efficacité : 84 % des cas

• Posologie recommandée : 400 mg / jour

• Durée de traitement : 6 à 12 mois


• Itraconazole

• Efficacité :• 65 % dans les formes cavitaires• 100 % dans les formes parenchymateuses nodulaires

• Posologie recommandée : 200 à 400 mg / jour• Durée médiane de traitement : 9 mois

• Fluconazole• Efficacité : 46 % des cas• Posologie : 400 mg / jour• Durée médiane de traitement : 7 mois



• Rechutes dans 5 à 23 % des cas

• Kétoconazole

• Réponse dans 55 à 100 % des cas

• Posologie : 400 mg / jour (800 mg non recommandé toxicité et moindre efficacité)

• Durée de traitement : > 6 mois


• Itraconazole• 50 à 100 mg / jour, 6 mois :

• 97 % d'amélioration• 31 % de guérison

• 200 à 400 mg / jour, 9 mois : 100 % d'efficacité• Enfant : 7,2 mg kg / jour, ≥ 3 mois

• Fluconazole• Efficacité : 71 % des cas• Posologie : 200 - 800 mg / jour• Durée médiane de traitement : 11 mois

Histoplasmose méningée

• Rechutes dans 50 % (surveillance prolongée)

• Inefficacité du kétoconazole (pas de pénétration dans le LCR)

• Place de l'itraconazole et du fluconazole non précisée

• Surveillance du LCR pendant 1 an après la guérison

TRAITEMENTChez l’immunodéprimé

Patient VIH +

• Le traitement comporte une phase d'attaque et uneprophylaxie secondaire

• L'amphotéricine B reste le traitement de référence desformes sévères (hypotension, hypoxie, troubles neuro-psychiatriques, myosite, CIVD)

• L'itraconazole est le traitement de choix pour les formesnon menaçantes et la prophylaxie secondaire

Traitement d’attaque

• Amphotéricine B (ou dérivé liposomial)

• 80 % de rémission obtenues rapidement

• Posologie : 1 mg / kg / jour pendant 14 jours, puis relais par l'itraconazole

• Kétoconazole

• Non indiqué dans l'histoplasmose au cours du SIDA (réponse < 20 %)

Traitement d’attaque

• Itraconazole

• Réponses dans 84 % des cas à 600 mg / jour pendant 3 jours puis 400 mg / jour pendant 3 mois

• Rémission chez 7 / 12 patients

• Rapidité d'efficacité moindre qu'avec l‘amphotéricine B

• Surveillance des taux sériques et des interférences médicamenteuses

• Fluconazole

• Administré chez 10 patients à des posologies allant de 100 à 800 mg / jour 4 succès

• 50 patients, 1600 mg J1, puis 800 mg / jour pendant 12 semaines efficacité = 74 %

• Rechutes avec souches résistantes

ProphylaxiePatient immunodéprimé

Prophylaxie secondaire

• Rechutes sans traitement = 35 à 80 %

traitement à vie


• Toutes les semaines ou tous les 15 jours : efficacité de 80à 95 % contre 50 % avec le kétoconazole

• Contre-indiquée si atteinte neurologique initiale

• Infections des voies veineuses centrales fréquentes

Prophylaxie secondaire

• Itraconazole

• Efficacité : 95 % (200 mg ± x 2 / jour) après induction par amphotéricine B ; médiane de survie = 109 semaines

• Efficace dans l'endocardite et dans les formes neurologiques

• Prophylaxie secondaire de choix ; possibilité d’interruption si CD4 > 150 / mm3

• Fluconazole

• Rechutes dans 12 % des cas à la posologie de 100 - 400 mg / jour

Prophylaxie primaire

•Efficacité de l’itraconazole (200 mg / jour) vsplacebo

•Pas de diminution de l'incidence sousfluconazole

ProphylaxiePersonnes à risques

Reduction exposition

• Dénicher les colonies de chauves-souris ou d’oiseaux

Chauves-souris

• Dispositifs à ultra-sons inefficaces

• Repoussant chimique inefficaces

• Fermer TOUTES les ouvertures SAUF UNE avec une valve d’exclusion

• Construction d’une zone de nidification contrôlée

Oiseaux

• Fermer toutes les ouvertures

• Temporairement : dissuasion visuelle ou sonore

• Repoussants chimiques non toxiques (liquide, aérosol, film, pâte) non permanents (ré application périodique)

• Repousant semi-permanents : systèmes mécaniques anti-perchages (maintenance)

• (Abattage)

Education

• Prévenir les travailleurs des risques encourus (par écrit)

Mesures d’hygiènes

• Contrôler la poussière mise en suspension lors d’activités de construction, d’excavation ou de démolition (mouillage, aspiration avec filtre haute efficacité)

• Cabines à air conditionné (bulldozers, camions, …), nettoyage des camions

Protection des personnes à risque

• Porter un équipement personnel de protection

• Respirateur purificateur d’air équipé de filtre « High Efficiency Particulate Air » (HEPA) capable de filtrer des particules ≤ 2 m

• Bleu de travail avec capuche et gants jetables

Conclusion

•Éviter les cavernes et les grottes, surtout pour une personne immunodéprimée

•Consulter son médecin en cas d'apparition de toux ou de syndrome grippal au retour de vacances

Histoplasmose à

Histoplasma duboisii

Afrique centrale et de l ’ouest

Ouganda, Nigeria, RD Congo, Sénégal)

Principalement chez l’immunocompétent

Rarement décrite chez VIH+

chez homme et et les babouins (cynocéphales)

rarement dans sol

Infection contractée par voie

respiratoire, voie cutanée ?

Clinique - trépied

• Atteintes cutanées : papules, pseudo-molluscum contagiosum, prédominant à face et tronc, ulcères, nodules pseudo-abcès froids

• Atteintes osseuses (50 %) : crâne, côtes, vertèbres avec destruction kystique (atteintes multiples)

• Atteintes ganglionnaires

Formes disséminées

•Atteintes pulmonaires et disséminées (multiviscérales) plus rares, de mauvais pronostic

Diagnostic

Agent pathogène

• Histoplasma duboisii est un champignon dimorphique

Prélèvements

• Frottis ou biopsie de lésions cutanées

• Biopsie ou ponction ganglionnaire

• Ponction d'abcès para-osseux ou biopsie osseuse

• Prélèvements pulmonaires

• Formes parasitaires levures de Histoplasma duboisii = grande abondance dans les tissus

Examen direct

• Frottis sont examinés à frais, levures faiblement colorées par MGG

• Coupes colorées au PAS ou Gomori-Grocott

• Eléments de grande taille (8 - 15 μm / 4 - 6 μm), ovalaires (en citron) + paroi épaisse à double contour, souvent un ou deux globules graisseux intra-cellulaires + bourgeonnement polaire ou bipolaire en courtes chaînettes à base étroite

• Levures dans granulomes inflammatoires, libres ou incluses dans le cytoplasme de plasmodes ou cellules géantes

Forme Levure ( culture à 37 °C)

Forme mycélienne (culture à 30°C)

Diagnostic indirect

• Techniques sérologiques classiques, utilisant mêmes réactifs que Histoplasma capsulatum = peu valables

• Faible spécificité (réactions croisées avec autres champignons dimorphiques)

• Faible sensibilité (30 à 50 % de faux négatifs)

Traitement

• Médicaments


• Dose cumulative de 2 g

• Kétoconazole

• 400 à 800 mg / jour pendant 3 mois puis posologie + faiblependant au moins 6 à 12 mois

• Itraconazole

• Efficacité dans quelques cas en 6 à 12 mois dans des formesrésistantes évoluant depuis plusieurs années

• Fluconazole

• Rares observations

• Chirurgie

• Rechutes parfois tardives (fausse rémission)

La malédiction de Toutânkhamon

Archéologue britannique

Lord Carnarvon Howard Carter

Tombeau de Toutânkhamon

26 autres personnes ayant un lien avec

la découverte de la tombe de

Toutânkhamon seraient mortes

prématurément d’une pneumopathie

axyphiante…

The ENDThank you

Histoplasmoses

Health & Medicine

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