17

• • • • • • • •

Caractéristiques biologiques[1, 2]

Comme dans toute hépatite, il existeune augmentation de l’activité destransaminases (d’intensité très variable)et parfois de la bilirubinémie. Un élé-ment plus précis d’orientation est l’aug-mentation (très fréquente mais nonconstante) de la concentration sériquedes gammaglobulines, en particulierde type IgG. Le signe biologique es-sentiel est toutefois la présence d’auto-anticorps [3]. Ceux-ci sont recherchéshabituellement par immunofluores-cence indirecte. Pour les adultes, ils’agit essentiellement des anticorpsanti-noyaux, anti-muscles lisses etmoins souvent anti-microsomes detype 1 (anti-LKM1) et anti-cytosol(anti-LC). Les deux premiers anticorpssont souvent associés. Les anticorpsanti-LKM1 sont plus souvent retrouvéschez l’enfant ou l’adulte jeune. Il estimportant de noter que l’IFI est unetechnique non automatisable, néces-sitant une grande expérience. Chezl’adulte, le seuil de positivité est de1/80 pour les AAN et AML et de 1/40

Hépatites autoimmunes :actualités

pour les anti-mitochondries, les anti-LKM et les anti-LC. En seconde inten-tion, des techniques complémentaires(Western blot, Dot blot, Elisa) peuventêtre utilisées pour mieux caractériserces anticorps ou détecter d’autres auto-anticorps, anti SLA (Soluble LiverAntigen) en particulier. Les autoanti-corps anti-cytoplasme de polynucléaireneutrophile (p-ANCA) sont recherchéspar IFI sur polynucléaire (seuil depositivité au 1/20). Enfin, il existe desmarqueurs immunogénétiques, enparticulier la présence de l’haplotypeHLA B8 DR3 (DRB1*0301) ou DR4(DRB1*0401) mais qui ne sont pasdemandés en première intention.

Caractéristiques histologiques

Bien qu’il n’existe pas de signes his-tologiques spécifiques, la réalisationd’une ponction-biopsie hépatique estrecommandée [1]. Les HAI sont ca-ractérisées par des lésions nécrotico-inflammatoires à prédominance péri-portale (piece-meal necrosis) d’intensitésouvent marquée. Cette nécrose peutêtre en pont ou panlobulaire. L’exis-tence de formes à nette prédominancecentrolobulaire doit être connue [4].L’infiltrat inflammatoire est lympho-plasmocytaire. Des signes de régéné-ration et de désorganisation des tra-vées hépatocytaires, en particulier sousforme de « rosettes », peuvent être pré-sents [5]. En outre, l’examen histolo-gique apprécie l’importance de la fi-brose, (une cirrhose peut être présentedès la première biopsie), et contribue

Les hépatites autoimmunes (HAI) sontun groupe sans doute hétérogène demaladies de cause(s) inconnue(s),caractérisées par des lésions hépato-cytaires nécrotico-inflammatoires, laprésence d’auto-anticorps particulierset une grande sensibilité au traitementcorticoïde. Cette courte mise au pointvise à préciser les éléments essentielsdu diagnostic (notamment en dehorsde la présence d’auto-anticorps ) et dutraitement (particulièrement les condi-tions d’arrêt).

Diagnostic

Caractéristiques cliniques [1, 2]

La prévalence des HAI est estimée entre0,1 et 1,2 cas pour 100 000 personnesdans les pays occidentaux. Dans en-viron 25 % des cas, le mode de révé-lation est aigu et il existe même derares cas sous forme d’hépatite fulmi-nante ou subfulminante. Néanmoins,dans la grande majorité des cas, le syn-drome clinique est celui d’une hépatitechronique pouvant se manifester parune fatigue et plus rarement par unictère ou le bilan d’un syndrome dys-immunitaire. La révélation peut êtreplus tardive, au stade de cirrhose, avecla mise en évidence d’une hépatomé-galie, de signes d’insuffisance hépato-cellulaire chronique ou d’une hyper-tension portale La mise en évidencepeut s’effectuer encore plus tardive-ment au stade des complications de lacirrhose. Dans 15 à 50 % des cas, desmanifestations extra-hépatiques de na-ture autoimmune sont associées(Tableau I).

O.CHAZOUILLÈRES

(Paris)

Tirés à part : Olivier Chazouillères, Service d’Hépatologie, Hôpital Saint-Antoine, 184, ruedu Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12.

FréquentesAtteinte thyroïdienne autoimmuneColite ulcéreuseArthritesSyndrome sec

Plus raresPolyarthrite rhumatoïdeLichen planDiabètePurpura thrombopénique autoimmunAnémie hémolytiqueVitiligo…

TABLEAU I PRINCIPALES MALADIES AUTOIMMUNES

ASSOCIÉES AUX HAI [d’après 1]

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• • • • • • • •

à éliminer d’autres causes ou, aucontraire, à suggérer l’existence d’uneautre hépatopathie (éventuellementassociée dans le cadre d’un overlapsyndrome).

Histoire naturelleet pronostic

Il est important de noter que l’évolu-tion est fluctuante et en conséquence,une amélioration biologique spontanéepeut être observée transitoirement.Globalement, le pronostic à long termedépend largement des degrés d’in-flammation et de fibrose. Lorsquel’augmentation des transaminases estde l’ordre de 5 à 10 fois la limite de lanormale et que les gammaglobulinessériques sont à 2 fois la normale ouplus, la mortalité sans traitement est del’ordre de 90 % à 10 ans [6]. Une cir-rhose survient en 5 ans dans environ20 % des cas lorsqu’il existe une simpleinflammation péri-portale et dans en-viron 80 % des cas lorsqu’il existe unenécrose en pont ou une nécrose lobu-laire. En cas de cirrhose, le risque demortalité spontanée est d’environ 60 %en 5 ans. Cependant, même au stadede cirrhose, l’HAI reste très sensible autraitement corticoïde, et le pronosticsous traitement (à condition que lacirrhose ne soit pas décompensée) estcomparable à celui des formes sanscirrhose [7]). L’évolution de l’HAI estaussi influencée par les facteurs im-munogénétiques. La présence de HLAB8 est associée à une plus grandesévérité dans le degré d’inflammationà la découverte diagnostique et à unplus grand risque de rechute après trai-tement [8]). Les patients avec HLA DR3ont une plus faible probabilité de ré-mission sous traitement et des rechutesplus fréquentes. Ils constituent plussouvent des indications de transplan-tation hépatique. Le type HLA DR4constitue un groupe caractérisé par unâge plus élevé et un meilleur pronostic.

Diagnostic des hépatitesautoimmunes

La démarche diagnostique ne se résumepas à la recherche d’auto-anticorps.

L’absence de critères totalement spé-cifiques rend nécessaire l’utilisation decritères diagnostiques négatifs. Le dia-gnostic d’HAI est donc en grande partieun diagnostic d’exclusion.

Critères diagnostiques négatifs[1, 2]

Il s’agit d’une étape capitale dans ladémarche diagnostique. En fonctionde la présentation (aiguë ou chronique,peu ou très cholestatique), il convientdonc d’éliminer les diagnostics indi-qués dans le tableau II. Dans les formescholestatiques, il faut en particulierréaliser une cholangio-IRM (en l’ab-sence d’anticorps anti-mitochondries).

Critères diagnostiques positifs[1, 2]

Comme indiqué précédemment, devantune hépatite, il existe plusieurs critèrescliniques, biologiques, immunologiquesou histologiques en faveur d’une HAI.Individuellement, aucun n’est spéci-fique. Cependant, pris collectivement,ils ont une très forte valeur prédictivepositive pour le diagnostic. Ces cri-tères sont le sexe féminin qui est trèsprédominant, une élévation des IGGdépassant 2 fois la limite supérieurede la normale, la présence d’auto-anticorps, l’existence d’une hépatitehistologique d’intensité marquée avecun infiltrat lympho-plasmocytaire. Unhaplotype HLA B8 DR3 ou DR4,l’association à d’autres manifestationsautoimmunes et des antécédents fami-liaux de maladie autoimmune renfor-cent la suspicion diagnostique.

Score diagnostique d’hépatiteautoimmune

En 1992, un groupe international(International Autoimmune HepatitisGroup, [IAIHG]) a établi un score dansun but de recherche pour uniformiserles critères diagnostiques dans les fu-tures études contrôlées [9]. Ce scorecomporte des critères négatifs (dia-gnostics à éliminer) et des critères po-sitifs. De plus, il tient compte de lasensibilité aux corticoïdes, de sortequ’il existe un score avant traitement,mais également un score après traite-ment, et même éventuellement aprèsrechute en cas d’arrêt du traitement,qui est un argument important en fa-veur d’HAI. Chacun des paramètres estaffecté d’un score. Le score total donneune évaluation sur la probabilité dudiagnostic d’HAI. Le diagnostic estconsidéré comme certain lorsque lescore total est supérieur à 15 avanttraitement et à 17 après traitement ; ilest probable pour un score comprisentre 10 et 15 avant traitement et entre12 et 17 après traitement. Unedeuxième version du score de l’IAIHGayant pour but d’augmenter sa spéci-ficité a été publiée en 1999 [10](Tableau III). La sensibilité globale duscore diagnostique de certitude ou deforte probabilité d’HAI est d’environ90 %. Cependant sa sensibilité pour lediagnostic des formes mixtes HAI-ma-ladies cholestatiques est faible (voirplus bas). En outre, son utilisation estmalaisée car il comprend de nombreuxitems qui sont très rarement déterminésdans leur totalité en pratique courante,ce qui peut conduire à utiliser un lan-gage faussement commun.

Révélation sous forme d’hépatite chronique Révélation sous forme d’hépatite aiguë Hépatite B Hépatite A Hépatite B et D Hépatite B, B-DHépatite C Hépatite CStéato-Hépatite (NASH) Hépatite EHépatites médicamenteuses Virus d’Epstein-BarrMaladie de Wilson Virus herpès simplexHémochromatose CytomégalovirusDéficit en alpha-antitrypsine Hépatites médicamenteusesAlcoolisme chronique Maladie de WilsonCirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante

TABLEAU IIDIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES HAI

(> 80 %). Cependant, les AAN sont lesanti-tissus les moins spécifiques et peu-vent être présents dans de nombreusessituations : CBP, hépatites virales oumédicamenteuses, hépatopathies alcoo-liques, NASH… La spécificité des AMLest meilleure sous réserve de leurcaractérisation en anti-actine [1]) (IFIsur cellules HEp-2 traitées à la colchi-cine) qui, toutefois, peut être observéeau cours d’hépatites virales ou médi-camenteuses. Le type anti-vimentine

Classification des hépatitesautoimmunes [1-3]

Celle-ci repose de façon pratique maisun peu artificielle sur la présence desauto-anticorps détectés dans le sérum.

HAI de type 1

L’HAI-1 est caractérisée par la présenced’AAN (40-60 %) et surtout d’AML

est par contre peu spécifique (hépa-tites virales, maladies de système…).En association avec ces anticorps, desanti p-ANCA sont décrits dans 1/3 descas et des anti-SLA dans 10-15 %.

HAI de type 2

L’HAI-2 est caractérisée par la présencede 2 marqueurs plus spécifiques, lesanti-LKM1 et les anti-LC1. Le titre deces anticorps peut baisser (voire se né-gativer) sous traitement. Les anti-LKM1sont observés dans les HAI-2 et les hé-patites chroniques C. La cible antigé-nique est le cytochrome P450 2 D6(CYP2D6) qui a une homologie aveccertains constituants du VHC. Cepen-dant, les séquences peptidiques re-connues sur la même molécule deCYP2D6 au cours des HAI-2 et des hé-patites C sont différentes [12]. La re-cherche des anti-LC1 est de pratiqueplus récente. Ils peuvent être soitassociés aux anti-LKM1 (30 %), soitisolés (10 % des HAI-2) [13]. Leur cibleest la formiminotransferase cyclo-désaminase [14]. Ils ne sont pas tota-lement spécifiques de l’HAI-2 mais nesont présents qu’exceptionnellementau cours des hépatites C.

HAI de type 3

L’HAI-3 est caractérisée par la présenced’anti-SLA, encore appelés anti-SLA/LP [15] détectés par une techniquede type Elisa complexe. En fait, l’in-dividualisation de ce type d’HAI esttrès discutée car celle-ci apparaît peudifférente de l’HAI-1. Le principal in-térêt de la recherche des anti-SLA estd’aider au diagnostic des patientsséronégatifs pour les autres auto-anticorps puisqu’ils sont retrouvés dans20 % des hépatites « cryptogénétiques »qu’ils permettent de reclasser en HAI[16].

Difficultésdans l’interprétation dela présence d’auto-anticorps

Comme déjà souligné, aucun anticorpsn’est totalement spécifique d’une ma-ladie. Du fait de la prévalence de l’hé-patite C, celle-ci est la cause la plusfréquente de positivité des anti-tissus.

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• • • • • • • •

• Sexe • Auto-Ac (AAN, AML, ALKM) (5)

masculin 0 > 1/80 + 3féminin + 2 1/80 + 2

1/40 + 1• M. auto-immune associée (1) + 2 < 1/40 0• Prise de médicament (2)

oui – 4 • Anticorps anti-mitochondries + – 4non + 1

Histologie :• Alcool • nécrose parcellaire + 3

> 60 g/j – 2 • infil. lympho-plasmocytaire + 1< 25 g/j + 2 • rosettes + 1

• aucun de ces signes – 5• Marqueurs viraux (3) • « signes biliaires » (6) – 3

absents + 3 • autres signes (7) – 3positifs – 3

Autres marqueurs (8)

• γ-globulines • autre autoanticorps + 2> 20 g/l + 3 • HLA DR3 ou DR4 + 115-20 g/l + 2

10-15 g/l + 1 Diagnostic : – CERTAIN : > 15< 10 g/l 0 – PROBABLE : 10 à 15

• Pal/ALAT ou ASAT (4) Traitement (9)

< 1,5 N + 2 réponse complète + 21,5-3 N 0 rechute à l’arrêt + 3> 3 N – 2

Diagnostic : – CERTAIN : > 17– PROBABLE : 12 à 17

TABLEAU IIISCORE MODIFIÉ DE L’IAIHG (1999)

Notes explicatives1. Présence d’une autre maladie autoimmune chez le patient ou chez un parent du premier degré (voir

tableau I).2. Prise récente ou en cours d’un médicament connu comme étant hépatotoxique.3. Marqueurs des virus A, B, et C. En cas de doute, les marqueurs des virus EBV et CMV doivent être réalisés.4. PAL et transaminases ALAT ou ASAT exprimées en multiples de la valeur supérieure de la normale.5. Titres déterminés par immunofluorescence indirecte sur coupes tissulaires de rongeurs, ou sur cellules

Hep2 pour les AAN.6. « Signes biliaires » : signes évidents de CSP ou de CBP, prolifération néoductulaire, cholangiolite ou dépôts

de cuivre.7. Autre marqueur histologique évoquant une autre étiologie que l’HAI.8. Les points pour la présence d’un autre autoanticorps connu pour être associé à l’HAI (2 points) ou celle

du marqueur HLA-DR3 ou DR4 (si ce marqueur est disponible) (1 point) ne sont attribués qu’en cas denégativité des auto-anticorps conventionnels.Ces anticorps comportent les pANCA, anti-LC1, anti-SLA, anti-asialoglycoprotéines, anti-LP et anti-sulfatide.Un point peut être attribué pour un autre groupe HLA de classe II connu comme étant associé à l’HAI dansdes ethnies particulières.

9. Réponse au traitement• Complète : l’un ou les 2 paramètres suivants : Amélioration des signes cliniques et normalisation destransaminases, des g-globulines, et de la bilirubine, dans l’année suivant la mise en route du traitement,et durant au moins 6 mois sous traitement, ou biopsie hépatique montrant, pendant cette période, une ac-tivité histologique minime ou l’un ou les 2 paramètres suivants : amélioration des signes cliniques et amé-lioration d’au moins 50 % des marqueurs biologiques, avec des transaminases continuant à baisser au-dessous de 2 fois la limite supérieure de la normale dans les 6 mois, ou biopsie hépatique montrant, dansl’année, une activité histologique minime.• Rechute : l’un ou les 2 paramètres suivants : augmentation des transaminases au-dessus de 2 fois lalimite supérieure de la normale, ou biopsie hépatique montrant des signes d’activité histologique, avec ousans réapparition de signes cliniques, après une réponse complète définie comme ci-dessus, ou réappa-rition des signes cliniques suffisante pour obliger à réintroduire le traitement, accompagnée d’uneréaugmentation quelconque des transaminases, après une réponse complète définie comme ci-dessus.

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• • • • • • • •

En effet, des auto-anticorps à un titresignificatif sont présents au cours del’hépatite chronique C dans environ10 % des cas pour les AAN et les AML,3 % pour les anti-LKM1, 1 % pour lesanti-M2, 0,4 % pour les anti-LC1 et ex-ceptionnellement pour les anti-actine.Fait important, la présence isolée deces auto-anticorps n’est plus consi-dérée comme une contre indication autraitement antiviral (interféron-riba-virine) [2].

Autres formesd’hépatite autoimmune

HAI « SÉRONÉGATIVES »

Dans un pourcentage de cas difficile àpréciser, des patients ont les critèresdiagnostiques d’une HAI, mais sansauto-anticorps identifiés [1, 2]. Cesformes d’HAI s’apparentent aux HAIde type 1 avec une bonne réponse autraitement immunosuppresseur. Celaindique qu’il existe très probablementd’autres formes d’HAI dont les auto-anticorps ne sont pas encore caracté-risés.

FORMES MIXTES OU« OVERLAP SYNDROMES »

Il existe des formes associant HAI etmaladies cholestatiques autoimmunes.En effet, une HAI peut précéder, ac-compagner ou compliquer l’évolutiond’une cirrhose biliaire primitive (CBP)ou d’une cholangite sclérosante pri-mitive (CSP). Le diagnostic en est par-ticulièrement difficile. L’utilisation duscore de l’IAIHG est biaisée par le faitqu’il a été conçu à l’origine pour dif-férencier HAI et maladies cholesta-tiques en tenant compte de manièrenégative des signes de lésions biliaires.Il ne peut donc pas raisonnablementêtre préconisé dans le diagnosticd’overlap syndrome car ne permet dediagnostiquer que les formes carica-turales [17]. En pratique, en cas de ma-ladie cholestatique, les signes devantfaire suspecter une HAI associée sont :1) une élévation de l’activité des trans-aminases supérieure à 5 N, 2) une élé-vation des IgG supérieure à 2 N ou laprésence d’anti-muscles lisses de spé-cificité anti-actine, 3) des lésions in-flammatoires périportales et lobulairesmarquées. Le diagnostic d’overlap syn-drome CBP ou CSP/HAI peut être

retenu lorsqu’au moins 2 des critèresde CBP ou CSP et 2 des critères de HAIsont présents [18]. Sa prévalence estd’environ 10% dans les CBP. Un trai-tement combiné acide ursodésoxy-cholique-corticoïdes apparaît le plussouvent nécessaire [18, 19].

Diagnosticdes hépatites autoimmunesen pratique

En pratique clinique, la recherche desauto-anticorps occupe une place im-portante mais non exclusive et il n’estpas nécessaire de recourir systémati-quement au score de l’IAIHG. Devantune augmentation de l’activité destransaminases, les éléments essentielsen faveur du diagnostic d’HAI sont in-diqués dans le tableau IV. Si les élé-ments recueillis n’emportent pas laconviction (formes atypiques), le scorede l’IAIHG doit être utilisé [20] saufen cas de suspicion d’association à uneCBP ou une CSP (voir paragraphe pré-cédent).

commandations de pratique clinique[20]. Le traitement de l’HAI peut doncsembler efficace et codifié. En réalité,les effets secondaires du traitementsont nombreux et il persiste de nom-breuses incertitudes sur ses indicationset les modalités pratiques, notammentsur sa durée. En effet, les études contrô-lées n’ont concerné que des maladiessévères, les schémas thérapeutiquesutilisés en France diffèrent habituel-lement de ceux proposés par les au-teurs anglo-saxons et le risque de re-chute est élevé à l’arrêt du traitement.Enfin, la place des nouveaux immu-nosuppresseurs n’est pas encore bienétablie.

Seul le traitement médical (n’incluantpas la prévention des effets secon-daires) des HAI de l’adulte sera consi-déré.

Indications

Les indications du traitement selonl’AASLD sont détaillées dans le ta-bleau V. Les indications dites « abso-lues » correspondent aux patientsinclus dans les 3 grands essais théra-peutiques historiques menés dans lesannées 1960-70 (Royal Free Hospital[21, 22], Mayo Clinic [6, 23] et King’sCollege Hospital [24]), et ayant montrél’effet bénéfique majeur du traitement.Dans les formes moins sévères, en par-ticulier celles caractérisées par uneactivité des transaminases peu élevée,les indications sont moins claires carl’histoire naturelle de ces formes esttrès mal connue, d’autant plus queles rares séries publiées comportaienttrès probablement des hépatites chro-niques C.

Les auteurs favorables au traitement[25] soulignent la mauvaise corréla-tion entre la biologie et l’histologie(hépatite histologiquement active avectransaminases normales ou peu éle-vées), le caractère spontanément fluc-tuant de l’HAI (rémission spontanéesouvent suivie d’une aggravation(«flare-up ») pouvant être méconnue)et le pourcentage élevé de cirrhose(environ 1/3) au moment du diagnosticd’HAI suggérant que ces patientsasymptomatiques auraient très proba-blement bénéficié d’un traitement ins-titué précocement.

Absence d’autre causePrésence d’auto-anticorps à un taux signi-ficatifGammaglobulines ou IgG > 1,5 NHépatite d’interface à la ponction biopsiehépatique

TABLEAU IVARGUMENTS ESSENTIELS

EN FAVEUR D’UNE HAI DEVANTUNE AUGMENTATION DE L’ACTIVITÉ

DES TRANSAMINASES

Traitement

Le traitement de l’HAI repose sur l’ad-ministration d’immunosuppresseurs.Ce traitement permet d’obtenir dans80 % des cas une rémission clinique etbiologique associée à une diminutionsignificative des lésions histologiquesnécrotico-inflammatoires. Le trai-tement diminue de façon majeure lamortalité des formes très actives (de70 % à 10 % à 10 ans) et une régres-sion partielle de la fibrose peut égale-ment être observée.La Société Américaine d’Hépatologie(AASLD) a récemment élaboré des re-

nothérapie, soit association corticoïdes-azathioprine (Tableau VII). A doseégale, l’efficacité des corticoïdes estconsidérablement renforcée par l’ad-jonction d’azathioprine. Cette asso-ciation permet donc d’utiliser une dosemoindre de corticoïdes et ainsi de li-miter leurs effets secondaires. Parconséquent, la plupart des auteursrecommande le traitement combinésauf en cas de cytopénie, de déficit enthiopurine méthyl transferase (enzymedu métabolisme de l’azathioprine), degrossesse ou de pathologie cancéreuse.Alors que les corticoïdes agissent ra-pidement, on estime qu’au moins

Pour d’autres, le rapport bénéfice/risque du traitement est incertain enraison de la fréquence des effetssecondaires (corticothérapie en parti-culier) si bien que, pour eux, l’absten-tion thérapeutique est recommandéenotamment chez les patients ayant uneostéoporose, une hypertension arté-rielle mal contrôlée ou une pathologiepsychiatrique, c’est-à-dire à risqueélevé de développer une complicationdu traitement.

En pratique, l’association d’une aug-mentation de l’activité des transami-nases supérieure à 2 N et d’une hépa-tite d’interface d’activité intermédiaireou sévère fait habituellement indiquerle traitement [2]. Par contre, une cir-rhose inactive ne constitue pas une in-dication pour la plupart des auteurs.

Modalités du traitement

MODALITÉS CLASSIQUES (AASLD)

Traitement initial

Le but du traitement initial est la miseen rémission de la maladie. Les défi-nitions des réponses au traitement ini-tial sont indiquées dans le tableau VI.Il est intéressant de noter que ces dé-finitions ne sont malheureusement passtrictement les mêmes que celles uti-lisées dans le score de l’IAIHG et quel’évolution de la fibrose n’a pas étéprise comme critère de jugement. Lesgrands essais thérapeutiques déjà cités,en particulier ceux de la Mayo Clinic[6, 23], ont permis d’établir que le trai-tement d’attaque doit être basé sur lescorticoïdes. Prednisone ou predniso-lone peuvent être utilisées. En effet, lamétabolisation de la prednisone enprednisolone n’est pas significati-vement modifiée au cours des cir-rhoses. Deux modalités de traitementsont possibles, soit corticoïdes en mo-

3 mois de traitement sont nécessairesà la pleine efficacité de l’azathioprine[26].

Le traitement permet d’obtenir un tauxde rémission de 65 % à 18 mois et de80 % à 3 ans [20]. La rémission cli-nique et biologique est habituellementobtenue rapidement (dans les 6 pre-miers mois de traitement) mais la ré-mission histologique est retardée de6 à 12 mois ce qui rend indispensablela poursuite du traitement pendantcette durée après l’obtention de larémission biologique. Les facteurs pré-dictifs d’échec du traitement sont unenécrose submassive (nécrose extensiveavec collapsus de lobules adjacents)ou l’existence initiale d’un ictère etd’une ascite s’aggravant. La présenced’une cirrhose n’est pas prédictived’une résistance au traitement et unediminution de la fibrose peut mêmeêtre observée [27]. Chez les patientstraités selon les recommandations del’AASLD, la durée moyenne de traite-ment jusqu’à l’obtention d’une rémis-

21

• • • • • • • •

Absolues Relatives

Transaminases ≥ 10 N Symptômes (fatigue, arthralgies, ictère) ouTransaminases ≥ 5 N et Augmentation Transaminases et/ou GammaGamma globulines ≥ 2 N globulines moindre que dans les critères absolus ou Nécrose en pont ou multilobulaire Hépatite d’interface.

TABLEAU V INDICATIONS DU TRAITEMENT (recommandations de l’AASLD, [20].

Définition Critères

Rémission Absence de symptômes Bilirubine et gamma globulines NTransaminases < 2 NHistologie normale ou inflammation minimesans hépatite d’interface

Échec Aggravation clinique, biologique et histologiquemalgré une bonne observanceAugmentation des transaminases ≥ 67 %Apparition d’un ictère, d’une ascite ou d’uneencéphalopathie

Réponse incomplète Amélioration nulle ou partielle des élémentscliniques, biologiques et histologiquesRémission non atteinte après 3 ans de traitement.

TABLEAU VI CRITÈRES DE RÉPONSE AU TRAITEMENT INITIAL (recommandations de l’AASLD [20].

Prednisone seule (mg/j)Traitement combiné

Prednisone (mg/j) Azathioprine (mg/j)

Semaine 1 60 30 50

Semaine 2 40 20 50

Semaine 3 30 15 50

Semaine 4 30 15 50

Semaine 5 20 10 50

TABLEAU VIIMODALITÉS DU TRAITEMENT INITIAL SELON LES RECOMMANDATIONS

DE L’AASLD [20]

traitement sauf peut-être une concen-tration plus élevée de gamma globu-lines (33 g/l vs 28 g/l) [29]. La duréedu traitement initial n’est pas non plusun facteur prédictif dans l’expériencede la Mayo Clinic mais les patients nonrechuteurs tendent à avoir été mis enrémission plus rapidement [29]. Parcontre, la fréquence de la rechute à6 mois n’est que de 20 % si la biopsiede contrôle est normale, de 50 % en casd’hépatite purement « portale » et de100 % si une hépatite d’interface estprésente ou s’il y a eu constitutiond’une cirrhose sous traitement [30]. Anouveau, il faut noter la mauvaise cor-rélation entre l’histologie et la biologiepuisqu’une hépatite d’interface peutêtre présente chez 55 % des patientsayant une réponse biologique [31]. En l’absence d’hépatite d’interface, letraitement est arrêté sur une périodede 6 semaines. Durant le sevrage encorticoïdes, les tests hépatiques sontrépétés toutes les 2 semaines puis tousles 3 mois pendant la 1re année. Enprésence d’une hépatite d’interface letraitement, sauf en cas d’effets secon-

daires majeurs, doit être prolongé auxdoses minimales permettant de main-tenir la réponse clinico-biologique.

Traitement des rechutes

Si le diagnostic de rechute (définieselon les critères indiqués plus haut)est précoce, le traitement d’attaque està nouveau efficace, mais la probabi-lité d’obtenir ensuite une rémissionprolongée à l’arrêt du traitement di-minue [32]. Un taux élevé de 28 % derémission prolongée après traitementd’une première rechute a été récem-ment rapporté [11] mais il est clair queles malades qui rechutent ont un risqueaccru de progression vers la cirrhoseet de développement d’effets secon-daires du traitement, notamment àpartir de la seconde rechute (jusqu’à70 %) [29, 32].

En cas de rechutes multiples (≥ 2), untraitement au très long cours est in-diqué. Plusieurs options thérapeutiquesde prévention des rechutes sont pro-posées par l’AASLD [20] après obten-tion d’une nouvelle rémission : soitcorticoïdes seuls ≤ 10 mg/J, soit cor-ticoïdes faibles doses et azathioprine 1mg/kg/J, soit azathioprine 2 mg/kg/jen monothérapie. Aucun essai n’acomparé ces 3 schémas thérapeutiques.Cependant, l’efficacité de l’azathio-prine dans la prévention des rechutesa été clairement établie par les travauxdu Kings’College (Tableau VIII ) [33-36]. Le travail de Johnson et al, menéchez 72 patients mis en rémission com-plète pendant au moins un an par untraitement combiné, a notamment bienmontré que l’augmentation de la po-sologie d’azathioprine à 2 mg/kg/jassociée à l’arrêt progressif des corti-coïdes permettait de maintenir une ré-mission clinico-biologique chez 83 %des patients durant un suivi médiande 5 ans et demi [36]. Cette rémissionclinico-biologique était presqueconstamment associée à une rémissionhistologique (39/42). L’azathioprineapparaît donc remarquablement effi-cace dans la prévention des rechutesmais expose, au moins théoriquement,au risque de complications d’une im-munosuppression prolongée (cancersen particulier). Cependant, ce risquen’est pas clairement documenté en de-hors du contexte de transplantationd’organe. En effet, il n’a pas été

sion complète est de 22 mois [20]. Il estimportant de noter que les compli-cations sévères de la corticothérapiesurviennent surtout pour une poso-logie quotidienne supérieure à 10 mgpendant plus de 18 mois et que la pré-valence des effets secondaires estsupérieure à 60 % (diabète, hyperten-sion artérielle, ostéoporose, modifica-tions cutanéophanériennes…) pour uneposologie ≥ 20 mg/j pendant 2 ans,[23]. Schématiquement, les patientssont donc traités pendant 2 ans et 80 %sont mis en rémission clinico-biolo-gique. Une biopsie hépatique est alorsrecommandée car ses résultats sont lesprincipaux facteurs prédictifs d’évo-lution à l’arrêt du traitement. En effet,la rechute après arrêt du traitement,définie par une augmentation de l’ac-tivité des transaminases > 3 N et/ouune augmentation de l’activité desgamma globulines > 20 g/L est trèsfréquente, globalement de 50 % à 6mois et de 70 % à 3 ans [28]. Aucunedes caractéristiques initiales des pa-tients ne permet d’identifier les pa-tients qui vont rechuter à l’arrêt du

22

• • • • • • • •

TraitementRechute (%)

3 ans (1) 1 an (2) 5 ans (3)

Aza 1 mg/kg/j + Pred 5-12 mg/j 6 0 –

Aza 1 mg/kg/j + Pred 5-12 mg/j 32 – –

Aza 2 mg/kg/j – – 0 10

Aza 1 mh/kg/j – – – 20

Prednisone 60 mg/j

Ou

Prednisone 30 mg/j et Azathioprine 150 mg/jpendant au moins un mois

Puis

Diminution mensuelle (10 mg et 50 mgrespectivement) en cas d’améliorationjusqu’aux doses habituelles d’entretien

Réponse incomplète

Diminution des posologies au niveau le plusbas permettant l’absence d’aggravation…

Traitement au long cours

TABLEAU VIIIAZATHIOPRINE ET PRÉVENTION DES RECHUTES

(1) Stellon et al. Lancet 1985, (2) Stellon et al. Hepatology 1988, (3) Johnson et al. N Engl J Med 1995.

TABLEAU IXPROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES EN CAS D’ÉCHEC OU DE RÉPONSE INCOMPLÈTE

AU TRAITEMENT INITIAL SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD [20]

Échec

cation ou d’intolérance) en l’azathio-prine 2 mg/kg/J (100 ou 150 mg/j). Iln’y a pas données rigoureuses per-mettant d’en fixer la durée. Une étuderécente non contrôlée menée sur seu-lement 28 malades suggère qu’un trai-tement initial de durée supérieure ouégale à 4 ans détermine un taux de ré-mission prolongée plus élevé (67 %),qu’en cas de traitement d’une durée de2 à 4 ans (17 %) ou de 1 à 2 ans (10 %)[41]). Actuellement, en l’absence d’effetindésirable ou de pathologie associéeque le traitement pourrait aggraver,on peut recommander de maintenir cetraitement d’entretien pendant aumoins 2 ans avant d’envisager son in-terruption. Une ponction biopsie hé-patique est alors souhaitable. En l’ab-sence d’hépatite d’interface, unedécroissance progressive de 25mg/jpar paliers d’une durée de 1 à 3 moispeut être proposée. Les propositionsde Heneghan et McFarlane pour lesmodalités d’arrêt de traitement sontdonnées à titre d’exemple dans le ta-bleau X [26] car aucun schéma d’arrêtn’a été validé.

Attitude thérapeutiqueen cas d’échec ou de réponseincomplète au traitement initial

L’échec du traitement d’attaque peutrésulter soit de la nécessité d’arrêter letraitement en raison d’effets secon-daires graves, soit d’une résistance. Encas d’effets secondaires de l’azathio-prine, une substitution par la 6-mer-captopurine peut être proposée maisles données proviennent essentielle-ment des patients atteints de colite in-flammatoire. En conséquence, l’atti-tude habituelle est d’introduire le

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• • • • • • • •

démontré d’augmentation significa-tive du risque de pathologie malignechez des patients traités de façon pro-longée par azathioprine pour colite in-flammatoire [37] ou hépatopathie chro-nique [38, 39]. Dans le cadre de l’HAI,le risque semble donc faible en l’ab-sence d’antécédent récent de cancerou d’état pré-cancéreux qui doiventêtre recherchés au cours du bilan pré-thérapeutique. La recherche d’un dé-ficit en thiopurine méthyltransférasepar génotypage ou phénotypage estsouhaitable avant le début du traite-ment. En effet, ce déficit expose à uneinsuffisance médullaire sévère et pré-coce [40].

Attitude thérapeutiqueen cas d’échec ou de réponseincomplète au traitement initial

Les recommandations de l’AASLD dansces 2 situations (telles quelles ont étédéfinies précédemment) sont rappor-tées dans le Tableau IX.

En cas de survenue d’insuffisance hé-patique aiguë ou subaiguë malgré letraitement, une transplantation hépa-tique doit être réalisée très rapidement.Dans les situations moins rapidementévolutives, d’autres traitements médi-camenteux peuvent sans doute êtreproposés malgré la rareté des donnéesde la littérature (voir autres modalités).

AUTRES MODALITÉS ET PERSPECTIVES

En réalité, le schéma thérapeutiqueadopté en France est habituellementdifférent. Le traitement comporte sché-matiquement 3 phases : a) un traite-ment d’attaque, suivi b) d’une recherchede la dose minimale maintenant la ré-mission, et finalement c) un traitementd’entretien pour éviter la survenue derechute (D. Valla, communication per-sonnelle). Les principales raisons ayantmené à ces propositions de modifica-tions du schéma thérapeutique « clas-sique » sont : la fréquence des effetssecondaires, la possible constitutiond’une cirrhose chez des patients consi-dérés comme mis en rémission (jus-qu’à 16 %) [28] et le taux relativementfaible d’arrêt prolongé du traitementapparaissant réellement possible (20-25 % ?). Cependant, bien que reposantsur des bases rationnelles, les résultatsde ce schéma thérapeutique n’ont pas

encore été évalués sur un grandnombre de patients (travail en cours).

Traitement d’attaqueCe traitement consiste en l’associationde corticoïdes à la posologie de 25 ou30 mg/j et d’azathioprine à une poso-logie de 50 ou 75 mg/j, selon le poids.Ensuite, la posologie des corticoïdesn’est pas baissée rapidement et àéchéance fixe comme dans le schémade l’AASLD mais en fonction de la ré-ponse biologique, c’est-à-dire lorsquel’activité des transaminases devient <2 N, ce qui se produit généralementen 1 à 4 mois. Cette attitude adaptéeà l’évolution biologique pourrait per-mettre d’obtenir une meilleure réponsehistologique. Le traitement entre en-suite dans sa 2e phase, c’est-à-dire de :

Recherche de dose minimaleefficace de corticoïdesEn cas d’effet secondaire précoce ousévère des corticoïdes, cette phase peutse faire dès la diminution de l’activitédes transaminases à moins de la moitiéde leur valeur initiale.

On peut recommander de simultané-ment augmenter la posologie d’aza-thioprine à 2 mg/kg/J (100 ou 150 mg/j)et diminuer la posologie des corticoïdespar palier de 5 mg/J jusqu’à la poso-logie de 10 mg/J, puis par palier de2,5 mg/J [26]. La durée des paliers dedécroissance des corticoïdes n’est pasclairement établie. Elle peut varier de1 à 4 semaines.

Idéalement, la durée totale de la cor-ticothérapie est de moins de 1 an. Cettenotion de relative brièveté de la cor-ticothérapie est importante en raisonde la forte prévalence des effets se-condaires d’une corticothérapie pro-longée.

Une réaugmentation de l’activité destransaminases supérieure à 2 N aucours de la période de décroissancejustifie un arrêt de la décroissance puis,si l’augmentation persiste après unmois, une reprise de la dose du palierprécédent. Cette éventualité apparaîtrare si la posologie de 2 mg/kg/J d’aza-thioprine a été utilisée.

Traitement d’entretienSon but est de prévenir la rechute etconsiste (en l’absence de contre-indi-

Tt d’entretien par Azathiopine (2 mg/kg/j)ou Prednisone (5-15 mg/j)

Tests hépatiques N depuis au moins 2 ans

Absence d’activité histologique

↓ Azathiopine 25 mg/mois, (↓ Prednisone2,5 mg/3 mois)

ALAT et gammaglobulines chaque mois

Si ↑↑ ALAT : réintroduction corticoïdes

TABLEAU XPROTOCOLE D’ARRÊT DU TRAITEMENTCHEZ LES PATIENTS EN RÉMISSION

PROLONGÉE SELON HENEGHANET McFARLANE [26]

aveugle et systématique d’un score. Letraitement a une efficacité clinico-biologique immédiate remarquablemais ne doit pas être arrêté précoce-ment. Le degré d’activité histologiquerésiduelle sous traitement est le prin-cipal facteur prédictif de récidive àl’arrêt. Lorsque le risque de récidiveapparaît relativement faible, il est sou-haitable de proposer une tentatived’arrêt en raison de la fréquence descomplications du traitement. La placedes autres immunosuppresseurs devraêtre précisée par des essais contrôlésmulticentriques.

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mycophénolate mofétyl (Cellcept®)dont une courte série a suggéré l’intérêtdans l’HAI à la posologie de 2g/j [42].En cas de résistance, il est raisonnablede vérifier l’observance du traitementet l’exactitude du diagnostic (en se mé-fiant particulièrement d’un syndromede chevauchement avec la cirrhosebiliaire primitive ou la cholangite sclé-rosante primitive). Après cette étape,différentes attitudes sont possibles :soit augmentation des doses de corti-coïdes et d’azathioprine (schémaAASLD), soit introduction de la ciclo-sporine ou du mycophénolate mofétyl.Dans cette situation, la ciclosporine(ciclosporinémie visée : 200 ng/ml), estsans doute la molécule dont l’efficacitéest la moins mal établie [43, 44]. Anouveau, la survenue d’une compli-cation de la maladie du foie soustraitement doit faire indiquer la trans-plantation sans attendre les compli-cations d’un traitement immunosup-presseur prolongé à fortes doses.

En cas de réponse incomplète, le choixentre un contrôle imparfait de la ma-ladie (nécessitant des évaluations his-tologiques régulières) par des médica-ments à une posologie « minimale »(schéma AASLD) et l’introduction denouvelles molécules douées d’effetssecondaires mais d’efficacité simple-ment suggérée doit être fait sur unebase individuelle. Les médicaments quiont été proposés sont, outre la ciclo-sporine et le mycophénolate mofétyl,l’acide ursodésoxycholique [45], le bu-désonide [46, 47], la 6-mercaptopu-rine [48], le tacrolimus [4]), le métho-trexate [50, 51] et le cyclophosphamide[52]. Les données ne reposent que surdes cas cliniques ou de très courtes sé-ries. Le seul essai randomisé a concernél’acide ursodésoxycholique et s’estavéré négatif [45]. L’intérêt du busé-noside en cas d’effets secondaires dela prednis(ol)one n’est pas bien établi[46, 47].

CONCLUSIONS

Le diagnostic d’HAI repose sur un en-semble de critères cliniques, biolo-giques, immunologiques et histo-logiques et l’exclusion d’autres causes.Il ne se résume pas à l’application

24

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25

• • • • • • • •

26

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Hépatites Autoimmunes (HAI)

Groupe (sans doute hétérogène) de maladies de cause(s)

inconnue(s), caractérisées par des lésions hépatocytaires

nécrotico-inflammatoires, la présence d'autoanticorps

particuliers et une grande sensibilité au traitement corticoïde.

Questions Posées

♦ Eléments du diagnostic en dehors des autoanticorps

♦ Conditions de l'éventuel arrêt du traitement

Eléments du Diagnostic d'HAI

♦ Gammaglobulines ou IgG > 1,5 N

♦ Hépatite d'interface d'activité moyenne ou sévère

♦ Autoanticorps à un taux significatif :∗ AML, AAN: HAI type 1 ( > 80%)∗ Anti-LKM1, anti-LC1: HAI type 2 ( <10%)∗ Anti-SLA: HAI « type 3 » (<10%)

♦ Contexte "autoimmun": sexe féminin, maladies autoimmunesassociées, HLA DR3 ou DR4

Aucun élément n'est spécifique +++

Ac Antinucléaires et Hépatopathies

(12 / 200)6 %Contrôles (sans maladie de foie)

(5 / 20)25 %Maladie de Wilson

(1 / 19)5 %Maladie alcoolique du foie

(12 / 33)36 %Cirrhose cryptogénétique

(154 / 223)69 %Hépatite autoimmune

(0 / 10)0 %Hépatite aigüe B

(7/48)14 %Hépatite chronique B

(62/413)15 %Hépatite chronique C

(12 / 200)6 %Contrôles (sans maladie de foie)

(5 / 20)25 %Maladie de Wilson

(1 / 19)5 %Maladie alcoolique du foie

(12 / 33)36 %Cirrhose cryptogénétique

(154 / 223)69 %Hépatite autoimmune

(0 / 10)0 %Hépatite aigüe B

(7/48)14 %Hépatite chronique B

(62/413)15 %Hépatite chronique C

Clifford et al. Hepatology 1995Gregorio et al. Clin Exp Immunol 1998

Anti-Muscle Lisse

2 principaux types:

♦ Anti-vimentine: peu spécifiques(hépatites virales , maladies de système …)

♦ Anti-actine: +++(hépatites virales , médicamenteuses)

Diagnostic d'HAI

"The diagnosis of AIH is a diagnosis of exclusion"

(M.Manns, C.Strassburg, Gastroenterology 2001)

Importance des critères diagnostiques négatifs

Diagnostic Différentiel des HAI

Révélation sous forme Chronique

∗ Hépatite B (B- D)

∗ Hépatite C

∗ Stéatohépatite (NASH)

∗ Hépatites médicamenteuses

∗ Maladie de Wilson

∗ Hémochromatose

∗ Déficit en alpha-antitrypsine

∗ Alcoolisme chronique

∗ Cirrhose biliaire primitive*

∗ Cholangite sclérosante*…(*non exclusive)

Révélation sous forme Aiguë

∗ Hépatite A

∗ Hépatite B, B-D

∗ Hépatite C

∗ Hépatite E

∗ Virus d'Epstein-Barr

∗ Virus herpès simplex

∗ Cytomégalovirus

∗ Hépatites médicamenteuses

∗ Maladie de Wilson…

Score International d'HAI (1999)

• Sexe masculin 0féminin + 2

• M. auto-immune associée + 2• Prise de médicament non − 4

oui + 1• Alcool > 60 g/j − 2

< 25 g/j + 2• Marqueurs viraux neg + 3

pos − 3• γ-globulines > 20 g/l + 3

15−20 g/l + 210−15 g/l + 1< 10 g/l 0

• Pal/ALAT ou AST < 1,5 N + 21,5−3 N 0> 3 N − 2

• Auto-Ac > 1/80 + 31/80 + 21/40 + 1

< 1/40 0• Anticorps anti-mitochondries + − 4• Histologie :

− nécrose parcellaire + 3− infil. lympho-plasmo + 1− rosettes + 1− aucun de ces signes − 5− "signes biliaires" − 3− autres signes − 3

• Autres marqueurs :− autre autoanticorps + 2− HLA DR3 ou DR4 + 1

Dg certain : > 15 ; probable : 10 à 15• Traitement réponse complète + 2

rechute à l'arrêt + 1Dg certain : > 17 ; probable : 12 à 17

27

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Principes du Traitement

♦ La mise en rémission repose sur les corticoïdes ("traitement d'attaque")

♦ L'adjonction d'azathioprine permet de diminuer la dose de corticoïdes

♦ La prévention de la rechute ("traitement d'entretien") repose sur l'azathioprine (ou les corticoïdes à faibles doses)

Diagnostic des HAI en Pratique

♦ Formes habituelles:

∗ Absence d'autres causes (sauf CBP ou CSP)

∗ Autoanticorps à un taux significatif

∗ Gammaglobulines ou IgG > 1,5 N

∗ Hépatite d'interface d'activité moyenne ou sévère

♦ Incertitude diagnostique:

Score d'HAI

♦ CBP ou CSP:

∗ Transas > 5 N

∗ IgG >2 N et/ou AML (anti-actine)

∗ Hépatite d'interface d'activité moyenne ou sévère

10025 - Résistance

(réponse incomplète, échec)

75 – Rémission biochimique

50 - Rechute

25 - Rémission prolongée

38 - Rechute - Dépendance

12 - Rémission prolongée

HAI – Réponse au Traitement

Czaja et al

Tt

Arrêt

Tt

Arrêt

Conséquences de la Rechute

♦ Extra-hépatiques: effets secondaires +++ des corticoïdes (> 20mg/j, > 10mg pendant plus de 18 mois):

∗ Tous effets secondaires: 50 %

∗ Effets secondaires sévères: 25 %– Diabète – Effets psychiques– Hypertension artérielle– Infections– Ostéoporose

♦ Hépatiques : progression de la fibrose (rôle de la rapidité de la prise en charge de la rechute)

28

• • • • • • • •

Rechute – Evolution

107 Rémissions (C, B, H)(Histologies disponibles : 82 %)

Arrêt

(cirrhose : 35 %)

(cirrhose : 0 %)

Retraitement et arrêt(26 mois)

Czaja et al. Hepatology 2002

Rémission prolongéen = 22 (21 %)

Rémission prolongéen = 22 (21 %)

Rémission prolongéen = 24 (28 %)

Rémission prolongéen = 24 (28 %)

(cirrhose = 9 %)

Rechuten = 85

Rechuten = 85

HAI – Traitement d'entretien

Azathioprine 2 mg/kg/j

Johnson et al. N Engl J Med 1995

45/48 PBH :inflammationnulle ou minime

Azathioprine et Cancer

Johnson et al. N Engl J Med 1995

Dose cumulée identique avec et sans cancer

(guérison)Lymphome

66 ans(décès)Poumon

65 ans(décès)Sein

76 ans(décès)Oeso-gastrique

57 ans(décès)Pharynx

Hépatite autoimmune (n = 72)

Dose cumulée identique avec et sans cancer

(guérison)Lymphome

66 ans(décès)Poumon

65 ans(décès)Sein

76 ans(décès)Oeso-gastrique

57 ans(décès)Pharynx

Hépatite autoimmune (n = 72)

Tentative d‘Arrêt vs Traitement d'Entretien

Risque de rechute

Versus

Effets secondaires des traitements au long cours (Azathioprine +++ ou corticoïdes faible dose)

Absence de consensus

Facteurs Prédictifs de Rechute

♦ Gammaglobulines initiales plus élevées ?

♦ Mise en rémission plus rapide ?

♦ Durée du traitement ?

♦ Histologie sous traitement +++

Histologie et Risque de Rechute

Histologie sous traitement

♦ Absence d’inflammation : 20% rechute

♦ Hépatite « portale » : 50% rechute

♦ Hépatite d’interface : 100% rechute

N.B. 1) Amélioration histologique retardée de 3 à 12 mois par rapport à la rémission biologique

2) Hépatite d’interface présente chez 55% des patients avec ALAT et γglobulines Normales sous traitement

Czaja et al. Gastroenterology 1981

Rôle de la Durée de Traitement ?

Arrêt de l’immunosuppression chez 28 patients en rémission biochimique et ayant eu un traitement

d’entretien d’au moins un an

♦ Rémission prolongée : 25% (Tt : 49 + 24 mois)

♦ Rechuteur : 75% (Tt : 27 + 15 mois)

♦ Rémission prolongée :∗ Tt 1-2 ans : 10%∗ Tt 2-4 ans : 17%∗ Tt > 4 ans : 67%

Kanzler et al , J Hepatol 2001

29

• • • • • • • •

Arrêt du Traitement - Synthèse

♦ Les modalités du traitement au long cours des HAI ne sont pas bien établies (données de la littérature fragmentaires voireconfuses)

♦ Un arrêt du traitement peut être proposé en cas de rémission biologique et histologique après une durée de traitement d'au moins 2 ans

♦ En cas d'arrêt du traitement, une surveillance stricte clinique et biologique (mensuelle la première année) est indispensable