HEPATITE ALCOOLIQUE

Cours de DES AIX EN PROVENCE

le 8/10/2004V. Jean-Christophe Montpellier

Introduction

• Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool– stéatose macro-vésiculaire

• 80% consommateurs excessifs

• isolée 10 à 20 % des cas

– stéatose microvésiculaire• tableau aigue cholestatique réversible

– L ’hépatite alcoolique – cirrhose alcoolique

Définition

• L ’Hépatite alcoolique est une maladie inflammatoire nécrosante et fibrosante.

• Elle peut survenir sur un foie sain une stéatofibrose ou une cirrhose

• le diagnostic repose sur l ’histologie hépatique

• l ’évolution des formes graves est souvent mortelle

Prévalence

• Sur les données de la PBH Varie de 0 – 53 %

physiopathologie

• Mécanismes mal connus

– 1) Métabolisme de l’éthanol– 2 ) Le stress oxydatif– 3 ) le rôle des endotoxines– 4 ) fibrose– 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs– 6 ) aptoptose hépatocytaire

• Journal of gastroenterology and hépatology (2003)

Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol

• Alcool métabolite préférentiel pour l ’hépatocyte• déplace les autres substrats lorsqu’ils sont présents• but :élimination de l ’alcool qui est très toxique

– altération propriétés physiques des membranes cellulaires

– altérations voies intracellulaires de transduction

Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol

• Deux voies d ’élimination :– oxydative– non oxydative

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie oxydative

• Voie oxydative– 1er étape éthanol acétaldéhyde

• ADH alcool déshydrogénase– isoensymes gastriques (gastroenterology 1996)– hépatocytaire– principale voie chez le sujet non alcoolique

• MEOS microsomal ethanol oxydizing system– inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 dont le cytochrome

P450 2E1 est le principal constituant– Expression du CYP2E1 est augmentée en cas d ’intox OH chronique – voie d ’oxydation principale en cas d ’intox OH chronique– produit des particules d’oxygène réactives

• Catalase dont l activité in vivo est limitée par son cofacteur H2O2– tous les produits de la voie oxydative peuvent induire des lésions hépatiques

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol

• Toxicité de l ’acétaldéhyde– liaisons covalentes avec des protéines – molécules retrouvées sur des sites des lésions

hépatiques chez des sujets alcooliques (hepatology 1994 )

– dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH)

• polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à l ’accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la formation de lésions hépatiques

• déficit en ALDH2 décrit chez des japonais (hepatology 1991)

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie non oxydative

• induit la formation d’acides d ’éthyl éthers ( FAEE )

• toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée

Physiopathologie: stress oxydatif

• Les causes– radicaux libres produits de l’oxydation de

l’éthanol – induction de cytochrome P450 par l ’alcool

=diminue l’épuration d’autres substances toxiques

– baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b carotène ,vitamine E chez l ’alcoolique

Physiopathologie:stress oxydatif

• Conséquences :– interactions avec les acides nucléiques– interactions avec l ’ADN mitochondrial

• particulièrement susceptible

• déplétion en glutathion

• production de TNF alpha

Physiopathologie : endotoxines

• Lipopolysaccharide (LPS)– présent sur la surface des BGN– absorbées par le système porte– circule lié LPS binding protéine– activation de la cellule de Kupffer

• LPS BP + CD14 présent sur cette cellule

• production de médiateurs pro inflammatoires dont TNF alpha

• autres médiateurs : NO TxA2 IL6

Physiopathologie : endotoxines

• Chez l ’alcoolique– augmentation de la perméabilité intestinale– augmentation du passage du LPS

• données expérimentales– surexpression de CD14 – mis en évidence chez les rats nourris avec de l ’alcool (gastroenterology

1998)

• Activation accru de la cellule de Kupffer

Physiopathologie:fibrose

• Activation des cellules stellaires (cellules de Ito) en myofibroblastes– sécrètent TGF beta

• in vitro activation des cellules stellaires – par l ’acétaldéhyde– par les produits de la peroxydation des lipides– par la diminution de l ’activité du glutathion

Résumé physiopath

Physiopathologie : apoptose

• cellules apoptotiques mises en évidence dans HA• nombre de cellules apoptotiques corrélé à la

sévérité de l ’HA

Natori et al J of Hepatol 2001

Physiopathologie : apoptose

• -

Diagnostic

• clinique

• biologique

• différentiel

• Histologique

• De sévérité

Diagnostic clinique

– Formes cliniques d ’hépatites alcooliques• Asymptomatiques , pauci symptomatiques

• symptomatiques

Diagnostic clinique

• Asymptomatiques ou pauci symptomatiques– plus fréquentes que les formes majeures– circonstance de diagnostic

• hospitalisation pour une complication de l ’intoxication chronique : polynévrite , DT , AVP

• examen systématique :– hépatomégalie

– perturbation du bilan hépatique

Diagnostic clinique

• Hépatite alcoolique aigue • SG : fièvre sans infection évidente• SF :

– douleur hypochondre droit ,épigastre– hépatomégalie dure ou ferme– signes IHC : ictère encéphalopathie – voire ascite CVC sans cirrhose associée

• signes d ’intoxication alcoolique : parotidose Dupuytren ,dénutrition ...

• Signes cliniques en rapport avec une cirrhose associée

Diagnostic biologique

• Cytolyse Elévation des transaminases– modérée 2 à 10 N– 90% ASAT > ALAT– rapport ASAT / ALAT >1– peuvent être normales

• cholestase– Phosphatases alcalines modérée

– franche élévation des GGT 20 à 40 N– ictérique élévation de la bilirubine à prédominance conjuguée

• baisse du TP et facteur V

Diagnostic biologique

• FNS– hyperleucocytose à PNN importante (> 20000)

en absence d ’infection

• hypo albuminémie– dénutrition– insuffisance hépato-cellulaire

• négativité des prélèvements à visée bactériologique , virologiques

Diagnostic formes particulières

• Cholestatique– PBH thrombus biliaires abondants intra canal

aires et hépatocytaires

• subaiguë sclérante et hyaline– nécrose péri-centrolobulaire– associée à un HTP précoce

Diagnostic différentiel

• Hépatite– virale – médicamenteuse

• CHC sur cirrhose• Angiocholite

– triade douleur fièvre ictère– intérêt de l ’échographie voir echoendoscopie ou CPRE pour

éliminer ce diagnostic

• urgences abdominales

Diagnostic histologique

• Signes de souffrance hépatocytaire– clarification– ballonisation– nécrose hyaline ou acidophile

• corps de Mallory– inclusions intracytoplasmiques de globules hyalins éosinophiles– très évocateurs de l ’origine alcoolique de l ’hépatite– non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite à

l ’amiodarone..)– non indispensables au diagnostic

Diagnostic histologique

• Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des lésions hépatocytaires

• fibrose siégeant autour des hépatocytes

• siège des lésions– région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain– périphérie des nodules hépatocytaires lorsque

l ’HAA se développe sur un foie cirrhotique

Diagnostic histologique

• Lésions associées– Stéatose – Cirrhose , l’HAA est plus souvent associée à

une cirrhose qu’isolée– mégamitochondries

• Autres hépatopathies– VHC 35 à 40 % buveurs excessifs

Diagnostic histologique

• Corps de mallory ballonisation

• Fibrose perivenulaire

Diagnostic de sévérité

• MDF Maddrey Discriminent Fonction– 4.6X (TQp-TQt)+Bili/17– MDF >32 désigne un groupe de malades dont le risque de

DC est de 50 % à un mois

• MELD Mayo End stage Liver disease– 3.8xLn(bili)+11.2XLn(INR)+9.6xLn(créat) > 11– Aussi spécifique mais plus sensible MDF– étudie INR et la créat

• Bili > 8mg + ascite ( le plus sensible le plus spécifique

• BMC gastroenterology2002

Évolution pronostic

• globale– 15 % de DC à 1 mois– 39 % de DC à 1 an

• HAA sévère 50% DC à un mois

Évolution pronostic

• Causes de DC– Hépatiques : hémorragie ,encéphalopathie– Extra hépatique : infections

• Rôle de l’abstinence– Facteur majeur d’influence pour la survie– HA non abstinent 38 % progressent en cirrhose dans un

délai de 18 mois (Prog liver dis 1972)– Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué

• Pronostic plus péjoratif chez les femmesPronostic plus péjoratif chez les femmes

Évolution pronostic

• Histologique (Galambos gastroenterology 1972)– 16 patients biopsies itératives

– Pas d’amélioration en 4-5 semaines• 5 non abstinents

– 2/5 cirrhose à 18 mois

– 3/5 HAA persistantes

• 11 abstinents– Amélioration progressive des lésions

– Persistance de lésion à un an 6/11

– 2/11 ont développé une cirrhose

Traitement

• Le traitement des formes mineures et modérées : pas de traitement spécifique

• Le traitement des formes sévères justifient un traitement spécifique

Traitement prise en charge commune

• Arrêt de l’intoxication alcooliqueArrêt de l’intoxication alcoolique

• Prévention des complications du sevragePrévention des complications du sevrage

• BilanBilan de la toxicité digestive et extra digestive de l’intoxication chronique

• SurveillanceSurveillance – GGT ½ normalisation en quelques semaines– VGM normalisation en quelques mois

Traitements spécifiques

• Corticoïdes

• Soutient nutritionnel

• Pentoxyfilline TRENDAL

• Infliximab REMICADE

• Etanercept ENBERL

• Autres traitements

• Transplantation hépatique

Traitement spécifique : corticoïdes

• Intérêt thérapeutique– Effet anti inflammatoire et anti fibrosant– Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans

le chimiotactisme hépatique des PN– Augmente la production d’albumine

Traitement spécifique : corticoïdes

• Contre verse– 13 essais randomisés : 4 positifs en faveur de la corticothérapie– 4 méta analyses 3 positives 1 négative

• Recommandations actuelles – Prednisolone 40 mg/j pendant un mois– HAA sévère MDF > 32– HAA avec encéphalopathie

• Critères de bonne réponse :– pas hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale à l’admission– Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés– Patient jeune

Traitement spécifique : assistance nutritionnelle

• Intérêt thérapeutique– Correction des carences– Renforce la perméabilité aux endotoxines

• Gastroenterology mars 2001Foody et al.Gastroenterology mars 2001Foody et al.– 2 groupes HAA sévère

• Nutrition entérale par SNG• Nutrition orale stimulée + corticothérapie

– Pas de différence entre les deux groupes– Plus de complications précoces post thérapeutiques avec le groupe

cortisoné• Association corticoïde + assistance nutritionnelleAssociation corticoïde + assistance nutritionnelle:

– Meilleure tolérance de la corticothérapie

Traitement spécifique : assistance nutritionnelle

• Modalités– 30 Kcal/kg/j– 1 gr/kg/j protéine– Voie :

• orale ou entérale

• Parentérale avec réserve = risque infectieux

Traitement spécifique : Pentoxyfylline (TRENDAL*)

• Inhibiteur phosphodiestérases

• Diminue la viscosité sanguine

• 400mg x 3 / j

• Inhibition TNF alpha – directe (diminue la transcription ARNm)– Indirect (diminue production cytokynes il-8,il-

6..)

Traitement spécifique : Pentoxyfylline

• Données expérimentales– Avriviadis et al. Gastroenterology 2000

• HAA sévère

• PTX vs placebo

• Augmentation survie grp PTX

• Moins de Sd hépatorénal

– Puis • PTX + corticoïdes vs corticoïdes + placebo

• Réduction de mortalité

• Réduction incidence syndrome hépatorénal

Traitement spécifique : anti TNF alpha infliximab

• Etudes préliminaires – Tilg et al.N. J hepatol 2003– Sphar et al N.Eng.J.Med2000 – En faveur d’un bénéfice de l’anticorps ( baisse MDF , IL6IL8)

• Mais l’essai multicentrique Français interrompu par AFSSAPS (octobre 2002)– Problème exclusion dans les essais préliminaires des formes très

sévères– Utilisation de forte dose infliximab dans l’essai multicentrique– Baisse de l’immunité = infections opportunistes

– Publication hépatology 2004

Traitement spécifique : Etanercept ENBERL*

• Récepteur soluble TNF alpha

• Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004 Narayanan et al– Baisse taux IL6– Peut être moins de complications infectieuses

Autres traitements

• Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04)– Pas d’amélioration des test hépatiques dans les formes

modérées

• Colchicine – N’améliore pas la survie ,les DC liés au foie et risque

d’effets secondaires non indiqués dans l’hépatite alcoolique

• PTU non recommandé• Insuline glucagon non recommandé

Traitement spécifique : transplantation hépatique

• A 2 ans pas de différence statistiquement significative pour les sujets traités ou non par corticoïdes pour un HAA sévère

• Le pronostic de ces patients est le même que celui des cirrhoses alcooliques

• Abstinence de six mois est communément admise

Conclusion

• L’Hépatite alcoolique – Fréquente– Rarement isolée– Hétérogène dans sa gravité– Les formes graves ont un mauvais pronostic à court

terme – L’arrêt de l’intoxication est la mesure clef– Les corticoïdes font partie du traitement des formes

sévères– Les nouvelles thérapeutiques immunologiques trouveront

leur place dans la prise en charge

FIN