Groupe CHIRURGIE

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Discussion stratégique CHIP

Van Driel et al NEJM 2018;378:230 Randomized study

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer

Patientes Stade 3 cancer ovaire epithelial, tubaire,peritoneal. Et Indication chimio neo adjuvante (3 cures de carboplatin

5-6 mg mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m2) pour • Carcinose peritoneale inop d’emblee pour resection complete • Ou Chirurgie déjà effectuee avec 1 residu ou plusieurs >1 cm

Et OMS 0 à 2 Et Bilan sg nl et fonction rénale adéquate Et consentement

Nota bene: 2 des 8 centres ont fait des coelio pre op

Rationnel 2 : CHIP

Van Driel et al NEJM 2018;378:230 Randomized study

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer

Randomisation

Au moment de chirurgie pour residu<10mm Definition Resection complete

• Pas de residu macroscopique • Ou residu moins de 2.5mm • Ou residu entre 2.5mm à 10mm

2 groupes Hipec Pas d’hipec

8 centres expert en hipec Ventre ouvert Solution saline 40° en intraperitoneal Cisplatin 100 mg/m2 (1 litre min avec 50% de la dose au debut, 25% à 30 min, 25% à 60

min Duree tot 120 min incluant 90 min de perfusion Sodium thiosulphate a été administré en bolus au debut de la perfusion en IV (9g M2

in 200 ml) puis perfusion continue de 12g /m2 sur 1 l pdt 6h La diurese est maintenue au min à 1 ml/kg/h durant la chip puis jusqu’à 3h apres la

chir Puis 3 cycles de carboplatin paclitaxel adjuvant

Van Driel et al NEJM 2018;378:230 Randomized study

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer

Resultats 2007-2016 N=245 – 8 centres en hollande et Belgique (31 ineligibles sur 276 car 10

avec reponse chimio insuff, 9 n’ont pas eu de chir ou chir incomplete, 12 divers)

Age median 63 ans en chir et 61 ans en chir plus chip 87% de ht grade sereux en chir et 92% ds gpe chip Nbre evenements a été atteint en avril 2016 Update mars 2017

• Suivi 4.7 ans • 209 evenements dont 137 (56%) sont decedees • 83% recidive diag par radio et 17% par elevation seule ca125

ITT (survie calculee à partir de randomisation)

• Mediane DFS 14.2 mois hipec vs 10.7 - Probabilite de survie sans rec a 3 ans 17% hipec vs 8% - HR=0.66 (95% CI 050-0.87 p=0.003)

• Mediane OS 45.7 mois hipec vs 33.9 mois - Probabilite de survie globale a 3 ans 62% hipec vs 48%

Survie

OS PFS

HR 0.66; 95% confidence interval [CI], 0.50 to 0.87; P = 0.003)

33.9 mois 45.7 mois

NCT01091636 - unknown Sang-Yoon Park, Chief , center for Uterine Cancer, National Cancer Center, Korea lim et al ASCO 2018 Phase 2-3 Randomized study 2 centers Primary ovarian/tubal/peritoneal cancer Interval surgery after 3 cycles paclitaxel-carboplatin or

upfront surgery Patients up to 75 years with residue <1cm N=170 2010 – 2016 1st objective: 2year-DFS Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy

42-43° injected into the perfusion cisplatin (75 mg/m2)during 90min

Puis 6 cycles carboplatin paclitaxel

NCT01091636 - unknown Sang-Yoon Park, Chief , center for Uterine Cancer, National Cancer Center, Korea lim et al ASCO 2018 Results

37.5% stage IV Follow up: 32.4 months (number of estimated reccurences

not reached+++)

Subgroup of interval surgery - DFS = 19.7 months hipec vs 18 months surgery only (p=0.08) - OS = 54.5 months hipec vs 50.8 months surgery only (NS)

Complications

• G3-4 57.6% hipec vs 48.9% surgery only - First transfusion - Temporary Elevation of creatinin 15.2% hipec vs 4.3% surgery

only (p=0.03)

Quelle proposition pour intégration de la CHIP dans les essais?

CHIP dans les essais néoadjuvants : NON Faire un nouvel essai CHIP: 2 x 350 pts … Intégrer la CHIP dans CHRONO Risque de biaiser les résultats de CHRONO Stratification Ouvrir une cohorte prospective

Mais valeur scientifique d’une cohorte Concurrence avec Chrono

Quelle proposition pour intégration de la CHIP dans les essais?

Si CHIP Elle doit intégrer le schéma de Van Driel CDDP 50 puis 25 puis 25 Thiosulfate (ATU) 90 minutes 40 degrès

Etude PK +++

Au total

Amendement CHRONO Dans la mesure où de nombreuses équipes se mettent à la

CHIP en routine Stratification CHIP avant randomisation

Validation externe de la morbidité

Etude PK +++

Essais en cours

Cancer avancé de l’ovaire Groupe des chirurgiens du GINECO

Cancer avancé de l’ovaire opérable TRUST

Cancer de l’ovaire non opérable CHRONO

GINECO-CH10202 AGO-OVAR 19

Trial on Radical Upfront Surgery Therapy in Advanced Ovarian Cancer

Etat des lieux

En cas de cancer avancé de l’ovaire, FIGO III-IV , 2 options o Chirurgie de cytoréduction complète (CRC)

o Première o d’intervalle après 3 cures de CNA

Equivalence validée par 2 essais prospectifs randomisés multicentriques (EORTC-NCIC 55971 et CHORUS trial du NCRI)

PFS: 12 vs 12 et 10,3 vs 11,7 mois (NS) OS: 29 vs 30 et 22,8 vs 24,5 mois (NS) CRC: 19,4 vs 51,2% et 16 vs 40% Moins de complications post opératoire bras CNA

Rationnel TRUST

Interrogations concernant les résultats des deux essais - Les résultats en survie - Les taux de résection complète Explication possible

- Sélection de patientes inopérables (diffusion de la maladie, état général)

Hypothèse pour ce nouvel essai: - Comparaison de la cytoréduction complète en chirurgie première vs d’intervalle - dans une cohorte de « patiente opérable d’emblée »

Pts. with ovarian-, fallopian-tube or peritoneal cancer FIGO stage IIIB, IIIC and resectable stage IVA/IVB

S C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P

C P S

Bevacizumab 15mg/sq x 15 R

S surgery C P Carboplatin AUC5 Paclitaxel 175 mg/sq Bev. 15mg 15 mon

Bevacizumab 15mg/sq x 15

suggested therapy, also weekly paclitaxel possible / or omission of Bev 7

T*R*U*S*T

Country

Sites (14 SIVs / 14 active) Group PI # pts screened # pts randomized

# pts eligible*

Essen KEM AGO Heitz, F., Harter P., du Bois A. 191 63 63 Berlin Charité AGO Sehouli, J. 85 63 59 Düsseldorf, KWD AGO Lampe, B. 79 49 48 Tübingen UFK AGO Krämer, B. 116 51 44

München LMU AGO Burges, A., Trillsch F.; Mahner S. 92 29 24

Milan, IEO MaNGO Aletti, G. 21 21 21 Dresden UFK AGO Wimberger, P. 32 16 14 Hamburg UKE AGO Schmalfeldt, B. 61 15 13 München r.d.I. AGO Bronger, H. 22 11 11 London, Imperial Hospital single site / AGO Fotopoulou, C. 29 10 10

Paris, HEGP GINECO Lecuru, F. 7 6 7

Naples, INT single site / MaNGO Greggi, S. 5 5 4

Bordeaux, Institut Bergonié GINECO Guyon, F. 1 1 1

Milan, INT single site / MaNGO Raspagliesi, F. 1 1 1

New York, MSKCC single site / AGO Chi, D. - in progress -

Lund, Skane University NSGO Kannisto, P. - In progress -

Copenhagen

Recruitment status 02.03.2018 318/686 patients randomized and eligible* (= 46.4 %)

* Status of February 7, 2018 (preliminary information; eligibility check via QA Board is ongoing)

COMPARAISON PROSPECTIVE RANDOMISÉE ESSAI CHRONO (Chirurgie Retardée du cancer de l’Ovaire après chimiothérapie NéOadjuvante)

Stade FIGO IIIC non résécable

Chimiothérapie néoadjuvante 6 cures Causes organisationnelles Hypothèses d’amélioration de l’impact de la CNA

• Chirurgie moins lourde …? • Bénéfices en survie?…. • Impact sur le taux de chirurgie complète • Impact sur le taux de réponses complète • Impact sur le risque de récidive précoce

3 cohortes publiées

Chirurgie complète à 6 cures

Méthode Rétrospectif, mono centrique, non randomisé FIGO III-IV Initialement considérées comme non résécables d’emblée Chirurgie après 6 cures de CNA (78=IIIC) Aucune cure de chimiothérapie après la chirurgie

Résultats Taux de CC0: 64% Reprise chir: 6% Mortalité : 0 OS: 37,5 mois DFS: 16 mois

Miranda, Gynecol Oncol 2014

Design de l’essai

26

Chir tardive

1 Chir intervalle

Bras A

Bras B

Chimiotherapie: Paclitaxel 175 mg/m2 et Carboplatine AUC 5 / Bevacizumab option

Coelio (C)

Récidive 2 3 4 5 6 7 8

1 2 3 4 5 6 7 8

Eval. Coelio

Liste des centres CHRONO NOMCENTRE VILLE

Centre Jean Bernard - Clinique Victor Hugo LE MANS

Hôpital René Huguenin, Institut Curie SAINT-CLOUD

Centre Antoine Lacassagne NICE

Hôpital de la Milétrie - Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers POITIERS

Centre François Baclesse CAEN

Centre Jean Perrin CLERMONT-FERRAND

ICO Paul Papin ANGERS

Centre Léon Bérard LYON

Hôpital Morvan - Centre Hospitalier Universitaire BREST

Hôpital du Scorff LORIENT

Hôpital Européen Georges Pompidou PARIS

Institut Jean Godinot REIMS

ICM Val d'Aurelle MONTPELLIER

Institut Claudius Regaud TOULOUSE

Institut Bergonié BORDEAUX

Hôpital Tenon PARIS

ICO Centre René Gauducheau SAINT-HERBLAIN

Centre Hospitalier Universitaire Bretonneau TOURS

Clinique Courlancy REIMS

Institut Paoli Calmettes MARSEILLE

Clinique Hartmann NEUILLY-SUR-SEINE

Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière PARIS

CHU de Rennes - Hôpital Sud RENNES

Centre Hospitalier Universitaire Caen CAEN

ICA - Polyclinique Urbain V AVIGNON

CHU de Limoges - Hôpital de la Mère et de l'Enfant LIMOGES

Lancement dans les prochaines semaines

SENTICOL III Study International prospective validation trial of sentinel node biopsy in cervical cancer

F Lecuru, M Leitao, P Mathevet, M Plante.

State of the art

Despite several studies and some prospective (randomized) trials, SLN biopsy is not a standard of care.

SLN improves sensitivity, has a low FN rate (when quality criteria met), detects nodes outside of classical bassins and detects micrometastases (and ITC)

Results of SENTICOL II 105 SLN vs 101 SLN + PLN (in N0 patients) Lymphatic complications 31.4 vs 51.5% (<0.001) Neurological symptoms 7.8 vs 20.6% (p<001)

•Squamous or adenocarcinoma of the cervix, •Stage Ia1 with lympho vascular emboli to IIa1,

•Maximum diameter ≤ 40mm.

Inclusion/exclusion criteria

ICF signature

Pre-study procedure

Pelvic examination, SLN mapping + biopsy, Frozen Section on SLN.

Patients with bilateral detection without macroscopic suspicious node and negative frozen section on SLN

(pN0)

DFS, RFS, QOL, OS

Arm A (experimental) : SLN biopsy only

+ hysterectomy or trachelectomy

Arm B (reference) : SLN biopsy

+ Pelvic Lymphadenectomy + hysterectomy or trachelectomy

Patients with nodal involvement

(pN1)

Followed in a separate cohort to record treatment and outcomes

Randomisation

1 : 1

Surgical & pathological quality assurance

950 patients

Senticol III Study Design

32

Sites number: 300, including 50 in France

Patients number : 950, including 200 in France

Study start: 1rst SIV in France in March

Accrual period: 36 months

End of accrual period: Q1 2021, Q2/Q3 in the other countries

Follow-up period: 5 years

Total study duration: 8 years

Last follow-up: Q1 2026, Q2/Q3 in the other countries

33

24 Centres déclarés et conventions envoyés pour signature, 9 en attente d’avis

34

Groupes intéressés AGO ANZGOG (Australie) DGOG GOTIC ICORG MANGO NSGO UCLH, UK

NICIC Canada MSKCC, USA

→ Ouverture des 1ers paysQ3/Q42018

SHAPE

ESSAI RANDOMISE DE PHASE III COMPARANT UNE HYSTERECTOMIE ELARGIE AVEC LYMPHADENECTOMIE PELVIENNE A UNE HYSTERECTOMIE SIMPLE AVEC LYMPHADENECTOMIE PELVIENNE CHEZ DES PATIENTES ATTEINTES DE CANCER DEBUTANT DU COL UTERIN A BAS RISQUE

SHAPE

SHAPE

Etude de phase III, randomisée, ouverte, ESSAI DE NON-INFERIORITE – 700 patientes Exclusion: conservation fertilité

SHAPE

SHAPE

• PROMOTEUR: NCIC Canada / ICR Toulouse GLOBAL 471 pt/700 France: • 86 patientes randomisées / 160 prévues France deuxième groupe pour les inclusions fin inclusion Juillet 2019 (prolongation)

Inclusions: Etablissement Ville Nombre de patientes

Institut Claudius Regaud IUCT-O TOULOUSE 9 Institut Paoli Calmettes MARSEILLE 8

Gustave Roussy VILLEJUIF 8 Centre Hospitalier Lyon Sud PIERRE-BENITE 7

Institut Bergonié BORDEAUX 6 CHU Amiens - Picardie AMIENS 5

CHU Bretonneau TOURS 5 CHU de Dijon DIJON 4

CHU Robert Debré REIMS 3 Centre Léon Bérard LYON 3

Hôpital de Hautepierre STRASBOURG 3 Hôpital Européen Georges Pompidou PARIS 3

Centre François Baclesse CAEN 3 CHU Dupuytren LIMOGES 3

CHU Morvan BREST 2 Centre Georges François Leclerc DIJON 2

Centre Oscar Lambret LILLE 2 Clinique Plein Ciel MOUGINS 2 Clinique Mathilde ROUEN 2

CHU Lille - Hôpital Huriez LILLE 1 CHU Estaing CLERMONT FERRAND 1

CHI de Créteil CRETEIL 1 Centre Jean Perrin CLERMONT-FERRAND 1

ICO Centre René Gauducheau SAINT-HERBLAIN 1

Inclusions France:

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

déc.-2014 juil.-2015 janv.-2016 août-2016 mars-2017 sept.-2017 avr.-2018 oct.-2018 mai-2019 déc.-2019

CumulReel

CumulTheo

Essais proposés

PORTEC-4a: Randomised Phase III Trial of molecular profile-based versus standard recommendations for adjuvant radiotherapy for women with early stage endometrial cancer.

Signature moléculaire K endomètre p53 POLE MSI

Sous groupe différent

Impact sur le groupe « Risque intermédiaire »

PORTEC-4a: Randomised Phase III Trial of molecular profile-based versus standard recommendations for adjuvant radiotherapy for women with early stage endometrial cancer.

Validation prospective de la signature Portec IHC (p53 et MSI); bio mol (POLE)

Sélection patientes K endomètre groupe « risque intermédiaire »

End point: Survie sans récidive pelvienne

PORTEC-4a: Randomised Phase III Trial of molecular profile-based versus standard recommendations for adjuvant radiotherapy for women with early stage endometrial cancer.

Traitement adjuvant selon l’anapath (Curiethérapie vaginale)

Traitement selon la signature moléculaire

Désescalade (55%): surveillance Idem (40%): curiethérapie Escalade: (15): Radiothérapie + curieth

R

PORTEC-4a: EN PRATIQUE

UNANIMITÉ du groupe Chirurgie pour participer à cette étude

Lettre d’intention PHRC 2018

Equipe radiothérapie IGR

K endométre

Proposition d’une étude retrospective

K endomètre en carcinose péritonéale

2005 - 2015

Pas de stratégie thérapeutique bien identifiée

But de l’étude retrospective

Identifier les parcours de soins dans les différents centres

Identifier des facteurs prédictifs de survie

Place de la cytoréduction

Etude translationnelle analyse biologie molécualire