GRIPPE A (H1N1)v

François Bricaire

Service des Maladies Infectieuses et TropicalesHopital de La Pitié-Salpetrière

Université Pierre et Marie Curie (Paris VI)IFR 113

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps :

Preparation ++

Inci

dence

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ala

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Niv

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la p

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ula

tion

Pandémie

EpidémieEpidémie

PandémiePériode interpandémique

Epidémie

Temps en années11 10 à 30 ans 10 à 30 ans

Introduction d’un virus hypothétique A HxNx

Variation mineure : « Glissement »

Variation majeure : « Cassure »

On avait prévu …

• Une grippe H5 avec des oiseaux

• On a une grippe H1 avec des cochons

• Une attaque venant de l’EST … !

• Elle est arrivée par l’OUEST

• Une grippe tueuse …

• « Peu » de morts !

H1 N1H2 N2H3 N3H4 N4H5 N5H6 N6H7 N7H8 N8H9 N9

H10H11H12H13H14H15H16

Haemagglutinin subtype Neuraminidase subtype

Pandémie

• Définition :

- Géographique +++

- Nouvelle souche virale

• Pb de Sévèrité ? = Pas nécessaire - Image Pandémie = Gravité ! Mortalité !

- « Bénignité » = incrédulité

Mortalité des 3 pandémies

Nouvelle-Zélande

par tranche d’âges – semaine 18 à 31

Nouvelle-Zélande

Formes graves justifiant une hospitalisation en USI• 30% des malades hospitalisés +++• 25% des malades de réanimation étaient des grippés

Australie

• Parmi les décès rapportés parmi cas confirmés, 47 % présentaient des pathologies chroniques ou des facteurs de risques.

• Les facteurs de risque les plus fréquents étaient l’obésité (18%), une cardiopathie (8%), une broncho-pneumopathie chronique obstructive (7%).

• Parmi les 82 femmes décédées et présentant des facteurs de risque, les femmes enceintes ou venant d’accoucher représentaient 19,5%.

Argentine

Clinique

• Symptomatiques = 65% (50-70%) ?

• Incubation– Courte– Délai de 7 jours

• Contagiosité– 1 jour avant le début des symptômes– 7 jours après

Nouvelle Grippe : Particularités ?

• Bénignité : à priori

• Mortalité : 0,1- 0,4% ? En fait trés basse ?

• Jeunes

• Toux ++

• TD ?

• Sensibilité INA

Sauf eventuellement

• Mexique initialement , mais…

• Femmes enceintes

• Pathologies sous-jacentes

• Jeunes Adultes jeunes :20-50 ans

• Obésité morbide

• Plus grand nombre de décès : 20-59 ans

Position OMS

• Alerte / Annonces

• Déclenchement actions prévues dans Plans

• Ascension Niveau : 3 4 5 6

• Prévision Automne : Attention !

• Surveillance hemisphère sud

• Crainte recombinaison H1N1 – H5N1 ?

Pandémie : Moyens utilisés

Ceux prévus pour une pandémie « Plans »• Alerte ; Annonces• Cellules de crise ; Réunions …• Masques • Fermetures lieux publics (églises Mexique…)• Antiviraux• Commandes de Vaccin

Déclenchement• Samedi 25/04/2009

• Application Plan +++

• Cellule de crise : siège

• Activation Hx référents : GHPS-Bichat

Necker (enfants)

Organisation

Infections Epidemiques

France

Chronologie pandémie H1N1

Prise en charge en ville

23/07

Cellule Centrale de Crise AP-HP CO-REB / Zone de

défense

Bichat

Cl. Bernard

P. Brousse

R. Poincaré

SAMU Zonal Necker 75 :

92, 93, 94 et 95,77, 78, 91

Necker Pitié-Salpêtrière

CONSTITUTION COREBZone Ile-de-France : Réfèrent = AP-HP

Patient SUSPECT

MEDECIN libéral

SAMU – centre 15

hôp. Réf.CO-REB : accueil, isolement

Med. Référent Senior SAU

Cas exclu

Prise en charge

adaptéeCAS POSSIBLE

diagnostic virologique (lab. référent)

Hospitalisation - tt ANTIVIRAL

MEDECIN hôpital

Grippe A / APHP

La période de veille pré-pandémiqueLa période de veille pré-pandémiqueRepèrer les premiers casRepèrer les premiers cas

Activité SAMU depuis le début de la Pandémie

Période = 26/04/09 – 06/09/09

Moyens de Controle

• Hygiène

• Masques

• Anti-Grippaux

• VaccinMoyens

Non

PharMaco

logique

VACCIN

ANTI

VIral

SolutéHydro-alcoolique Oui mais!...

Hygiène ++

Masques

Antigrippaux : Lesquels ?

•Inhibiteurs de la Neuraminidase

- Oseltamivir (Tamiflu®)

- Zanamivir (Relenza®)

Badiane étoilée de Chine

Le traitement précoce optimise l’efficacité

0 1 2 3 4 5

0 h

12 h

24 h

36 h

48 h

- 1.1 j

- 2.2 j

- 3.1 j

- 3.8 j

Durée de la maladie (jours)Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001

Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

Stock déclarés par Pays > 5% en vue de Tt n % de la population

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

% c

ove

rag

e b

ased

on

trea

tmen

t

29%

*

57%**

Key: * Target level for treatment; ** Target level for treatment and prophylaxis – based on Ferguson modelling

Sensibilité du virus grippal A H1N1v aux antiviraux

Sensibilité du virus grippal A H1N1v aux antiviraux

NEJM 7 mai 2009

R virus et Tamiflu

• Trés peu de résistance décrite clinique– Plusieurs millions de doses : quasiment pas de résistance

décrite (> 2000 échantillons, 119 pays 12 cas)

• 2 cas d’apparition de résistance : H275Y– Seattle : idp greffé de moelle

• Évolution à rechute, augmentation des doses• Mise en évidence de résistance traité 20j car PCR à J4 de ttt

– CDC : test 352 souches : Ø de mutations

Mutation sporadique sous pression de sélection

WHO. REH 4/09/2009MMWR. 14/08/2009

Capacité annuelle de Production de Tamiflu= 400 Millions de Tt

190

5527185,5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

'99 - '02 2003 2004 2005 2006 2007

Million

s o

f tr

eatm

en

t cou

rses

Volumes actually PRODUCED per year

Production capacity

Indication du traitement antiviral

• Patient avec syndrome grippal caractérisé à risque de complications :

• âge > 65 ans, • surpoids morbide, • insuffisants respiratoires et cardiaques, • immuno-déprimés, • femmes enceintes et nourrissons < 1 an …

– mise en place traitt < 48h suivant apparition symptômes

TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5/j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Benefice – Risque InconnuBenefice – Risque Inconnu Date de survenue Inconnue

Date de survenue Inconnue

Souche incertitudes

Souche incertitudes

Bonne

Tolérance

Flexibilité des doses

Immunité “boostable”

Large

Reactivité

Croisée

Immunogène

Profil souhaité d’un Vaccin PrepandémiqueDifficultés stratégiques

Vaccin anti A(H1N1)v-swine

• Faisabilité / Préparation / Technique• Délai : fabrication / AMM• Adjuvant (?)• 1 / 2 doses • Efficacité• Tolérance : +++ (Enfants…)• Stratégie : Qui? – Quand? Trop tard !

0

25

50

75

100

Av ant v accination Aprè s la 1è re inje ction Aprè s la 2è me inje ction

Ta

ux

de

sé

rop

rote

cti

on

(%

)

3.8µg H5

7.5µg H5

15µg H530µg H5

3.8µg H5 AS

7.5µg H5 AS15µg H5 AS

30µg H5 AS

Un taux de séroprotection au-delà du seuil requis

Seuil requis CHMP

70

Une séroprotection contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04est obtenue chez 82% des volontaires

Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.

Vaccins H1N1

LABO TYPE SOUCHE HA µg Adjuvant

• Focetria ag surf A/California/7/O9 7,5 MF59

(Novartis) œuf X179A • Pandemrix fragmenté idem 3,75 AS03

(GSK) oeuf• Celvapan entier A/California/7/09 7,5 sans

(Baxter) cellules• Humenza fragmenté A/California/7/09 3,75 ASF03

(Sanofi) œuf X179A• Panenza fragmenté idem 15 sans

(Sanofi) oeuf

Indications Prioritaires

• Personnels de santé

médico-sociaux

secours

• En commencant par ceux amenés à etre en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque

• Autres

« Prioritaires » vaccination France

• 1) Femmes enceintes• 1) Entourage enfants de moins de 6 mois• 1) Nourissons 6-23 mois avec facteur de risque• 2) 2-64 ans avec facteur de risque• 3) Nourissons 6- 23 mois sans facteur de risque• 3) > 65 ans avec facteur de risque• 4) 2-18 ans sans facteur de risque• 5) 19-65 ans sans facteur de risque

Vaccins

Si possible sans adjuvant pour :

• Femmes enceintes

• Enfants de 6 mois à 23 mois

• Sujets ayant une maladie de système ou

une immunodépression associée à une

affection sévère susceptible d’etre

reactivée par l’adjuvant.

• A swine flu outbreak in Fort Dix, New Jersey, USA occurred in 1976 that caused more than 200 cases with serious illness in several people and one death

– More than 40 million people were vaccinated

– However, the program was stopped short after over 500 cases of Guillain-Barre syndrome, a severe paralyzing nerve disease, were reported

– 30 people died as a direct result of the vaccination

Chotani. USHS. 2009

Vaccination contre le pneumocoque

• La grippe est un facteur de risque élevé de pneumopathie bactérienne

Renforcer vaccination antipneumococcique chez sujets à risque PNEUMO 23 + rappel si délai > 5 ans

– Insuffisant respiratoire et cardiaque– Syndrome néphrotique– Patient alcoolique avec hépatopathie chronique– Splénectomisé, drépanocytaire– VIH avec CD4 > 200/mm3

• Pas de recommandations au-delà de ces sujets à risques, ni de recommandations pour le vaccin méningococcique

Femmes enceintesEn présence de signes respiratoires, un syndrome fébrile doit entraîner une consultation hospitalière dédiée avec prise en charge obstétricale concomitante au cours de laquelle sont recommandées :

- la réalisation d’un prélèvement nasopharyngé pour recherche virologiqueet- la mise sous traitement antiviral curatif par oseltamivir, quel que soit le

trimestre de grossesse et la présence ou non de facteurs de risque.

La grossesse est un facteur de risque en elle-même pour la grippe et notamment le troisième trimestre.

L’hospitalisation en secteur dédié d’une femme enceinte présentant un syndrome fébrile associé à des signes respiratoires est conseillée dans les cas suivants

- Présence de signe(s) de gravité maternelle ou foetale et/ou- Présence d’un facteur additionnel de risque de grippe grave et/ou- Suspicion de surinfection bactérienne respiratoire haute ou basse et/ou- Doute sur un autre diagnostic associé.

Jamieson, D.J., et al., H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. The Lancet. In Press, Corrected Proof.

Jamieson, D.J., et al., H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. The Lancet. In Press, Corrected Proof.

Facteurs de risque de complications• Femmes enceintes, en particulier au 3ème trimestre • Personnes, y compris enfants et femmes enceintes, atteintes d’une des pathologies

suivantes :– affections broncho-pulmonaires chroniques, dont asthme (NYC Health Department

), dysplasie broncho-pulmonaire et mucoviscidose ;– cardiopathies congénitales mal tolérées, insuffisances cardiaques graves et

valvulopathies graves ;– néphropathies chroniques graves, syndromes néphrotiques purs et primitifs ;– accident vasculaire cérébral invalidant, formes graves des affections

neurologiques et musculaires (dont myopathie), épilepsie grave ;– drépanocytoses, homozygotes et doubles hétérozygotes S/C, thalasso

drépanocytose ;– diabète insulinodépendant ou non-insulinodépendant ne pouvant être équilibré

par le seul régime ;– immunodépression y compris les transplantés, néoplasie sous-jacente et déficits

immunitaires cellulaires, infection par le VIH (CD4 <350 /mm3), asplénies anatomiques ou fonctionnelles ;

– obésité morbide avec un Indice de Masse Corporelle > à 40 MMWR du 17 07 09

– alcoolisme avec hépatopathie chronique.

• Sujets de 65 ans ou plus [les sujets de plus de 65 ans sembleraient relativement moins sensibles à l’infection H1N1] ;

• Personnes séjournant dans un établissement de santé de moyen ou long séjour, quel que soit leur âge.

Sont considérés à risque les Nourrissons de moins d’un an, en particulier ceux atteints d’une des pathologies suivantes :

– dysplasie broncho-pulmonaire traitée au cours des six mois précédents par ventilation mécanique et/ou oxygénothérapie prolongée et/ou traitement médicamenteux continu (corticoïdes ; bronchodilatateurs ; diurétiques) ;

– cardiopathie cyanosante ou hémodynamiquement significative ;– prématurés d’âge gestationnel < 32 SA ;– mucoviscidose ;– malformation des voies aériennes supérieures, des voies aériennes inférieures, malformation

pulmonaire ou de la cage thoracique ;– pathologie pulmonaire interstitielle chronique ;– pathologie neuromusculaire ;– anomalies acquises ou congénitales de l’immunité ;

Pour les moins de 3 mois, en l'absence de forme galénique adaptée de Tamiflu, une période d'observation à l'hôpital doit permettre de juger de la tolérance de la fièvre et de la capacité de l'enfant à s'alimenter.

= prélèvement systématique avant traitement= prélèvement systématique avant traitement

Nourrissons à risque de complicationsde grippe à virus A(H1N1)

pouvant justifier d’un traitement par anti-viral

Sont considérés à risque les enfants ayant– une bronchodysplasie– une insuffisance respiratoire restrictive ou obstructive

connue– une mucoviscidose– une cardiopathie congénitale ou acquise– une encéphalopathie– un déficit immunitaire connu– Enfants et adolescents (jusqu'à 18 ans) dont l’état de

santé nécessite un traitement prolongé par l’acide acétylsalicylique ;

Enfants à risque de complicationsde grippe à virus A(H1N1)

pouvant justifier d’un traitement par anti-viral

= prélèvement systématique avant traitement

Critères d’hospitalisation

Les indications d’hospitalisation doivent être limitées aux cas présentant des signes de gravité. La présence d’un seul des signes suivants doit faire envisager l’hospitalisation :

Chez l’enfant- Difficultés alimentaires chez un nourrisson de moins de six mois (moins

de la moitié des biberons sur 12 h) ;- Tolérance clinique médiocre de la fièvre, malgré les mesures adaptées ;- Signes de déshydratation aiguë ;- Existence de troubles de la vigilance ;- Signes de détresse respiratoire, apnées ;- Contexte particulier : très jeune âge (inférieur à 3 mois), ou facteurs de

risque de grippe grave ou considérations liées à l’administration du traitement.

Chez l’adulte- Troubles de la vigilance, désorientation, confusion ;- Pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg ; - Hypothermie (température inférieure à 35°C) ;- Hyperthermie ne répondant pas aux antipyrétiques ;- Fréquence respiratoire supérieure à 30/min ;- Fréquence cardiaque supérieure à 120/mn.

ChimioprophylaxieEnfants de moins de 1 an

Rôle des différents acteurs sanitairesDGS 20 07 09

• Médecins libéraux– Assurent en première ligne la prise en charge

• Fournissent masque anti-projection• Remise fiche information téléchargeable

– Organisent leur cabinet pour éviter le côtoiement grippés/non grippés…!!

– Proposent masques à l’entrée de la salle d’attente pour les sujets symptomatiques

– Se procurent masques FFP2 (pour leur usage personnel) et anti-projections (pour les patients) auprès des sites de mise à disposition dont la liste est diffusée par les DDASS

– Appliquent mesures d’hygiène :• lavage des mains avec SHA. • Nettoyage du matériel médical utilisé avec solution

désinfectante

Sommes-nous Prets?ATTENTION

• Grippe Imprévisible « On est jamais prets »

• Evolutivité Souplesse Adaptation• Dissociation avec « bénignité » de la Grippe• France : - Surdimentionné - Rigidité Méfiance et Critiques - Efficacité : oui mais

Sommes - nous prets?

• Gestions des Hospitalisations • Prise en charge = « Ville »• Mise à disposition pratique - Antigrippaux - Masques - Vaccination• Indications d’utilisation des moyens• +++ Adapter la Réponse à l’Attaque Pas d’excés dans le déploiement des moyens

• En cas de reprise grave = pas sur !• Explications / Formations /Appropriation• Plus d’organisation des centres référents pour la mise en place des soins dans zone de défense• Relation Hopital/Ville• Acceuil Urgences• Réanimation / Ventilateur +++• Hospitalisation pédiatrique ++• Simplifications des procédures• Distribution moyens : Tamiflu…• Vaccin anti-pneumococcique• Stocks Antibiotiques etc…

Sommes - nous prets?

Grippe A (H1N1) : l'OMS prévoit 2 milliards de malades 

Keiji Fukuda, adjoint du directeur général de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

Et demain ?

En Résumé• Pandémie = Oui

• Sérénité (bénignité)

• Bénignité n’exclue pas tout type de scénario

• 1er pic ? Suite ?

• Surveiller +++ Expliquer

• Se préparer +++

• Maintenir les activités +++ (PCA)

« En ce qui concerne la grippe,

rien n’est plus prévisible que son imprévisibilité »

Conclusions

• On apprend (Nouvelle prise en charge

des Maladies infectieuses épidémiques

et contagieuses)

• Plan prévu : Sévèrité

≈ grippe saisonnière

• Souplesse indispensable ++++ !

• « Ne risquons pas d’etre en avance d’une

crainte et en retard d’une décision »

Mais à trop vouloir expliquer et rassurer, ne finit-on par inquiéter ?

Communication Pandémie – Le juste ton…

«  On ne doit pas tout craindre , «  On ne doit pas tout craindre , mais tout préparer »mais tout préparer » RichelieuRichelieu

« Les maladies infectieuses sont les

compagnes constantes de notre vie »

Charles Nicolle 1930