Gilead Pipeline and Phase 3b/4 Trials...86 IC 95% de la différence 8 6 82 6 13 0 10 20 30 40 50 60...
Transcript of Gilead Pipeline and Phase 3b/4 Trials...86 IC 95% de la différence 8 6 82 6 13 0 10 20 30 40 50 60...
Etude STaR Résultats à 48 semaines
Jean-Michel Molina (Hôpital Saint-Louis, Paris), Patrick Yeni, Pierre-Marie Girard,
Christine Katlama, Hui Wang, Cécile Rabian, Benjamin Zakine
Étude N° GS-US-264-0110 Clinical Trials.gov: NCT01309243
STaR Schéma de l’étude
Etude de phase 3b multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert, sur 96 semaines
RPV/FTC/TDF STR
EFV/FTC/TDF STR
Naïfs d’ARV ARN VIH-1 ≥ 2500 c/mL
Absence de résistance à EFV, FTC, RPV, TDF (N=786)
Stratification sur ARN VIH (≤ ou > 100,000 c/mL)
n = 394
n = 392
96 semaines
Critère principal : Efficacité des 2 STRs selon la proportion de patients avec ARN VIH-1 < 50 c/mL à 48 semaines (analyse snapshot FDA); marge de non-infériorité de 12%
Critères secondaires : Tolérance et efficacité des 2 STRs selon la proportion de patients avec ARN VIH-1 < 50 c/mL à 96 semaines
(analyse snapshot FDA) Variation du taux de CD4 à 48 et 96 semaines
Résistance (génotype/phénotype) lors de l’échec virologique
48 semaines Critère principal
STaR Caractéristiques à l’inclusion
RPV/FTC/TDF n = 394
EFV/FTC/TDF n = 392
Age médian, années (Q1, Q3) 37 (29, 45) 35 (28, 45)
Hommes 93% 93%
Race blanche 68% 67%
Race noire 25% 24%
Origine latino-américaine 15% 19%
Taux moyen CD4, cellules/mm3 (DS) 396 (180) 385 (187)
ARN VIH-1, log10 copies/mL, (DS) 4,8 (0,7) 4,8 (0,6)
≤ 100,000 copies/mL, n (%) 260 (66%) 250 (64%)
> 100,000 copies/mL, n (%) 134 (34%) 142 (36%)
IC 95% de la différence 86
8 6
82
613
0102030405060708090
100
suppressionvirologique
échecvirologique
pas de donnée à48 semaines
Pour
cent
age
de p
atie
nts
4.1 -1.1 9.2
-12 0 12
En faveur de EFV/FTC/TDF
En faveur de RPV/FTC/TDF
% %
RPV/FTC/TDF est non-inférieur à EFV/FTC/TDF
STaR Succès virologique et variation du taux de CD4 à 48 semaines -
analyse snapshot FDA – population ITT
■ RPV/FTC/TDF ■ EFV/FTC/TDF
(ARN VIH-1 < 50 c/mL)
Variation du taux de CD4 (cellules/mm3) : RPV/FTC/TDF + 200 vs EFV/FTC/TDF + 191 (p=0.34)
338/ 394
320/ 392 32/394 22/392 24/394 50/392
p=0.12
898082 82
0
20
40
60
80
100
≤100,000 >100,000
Pou
rcen
tage
de
patie
nts
RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF
ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL
STaR Succès virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA
en fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (< ou > 100 000 copies/mL)
IC 95% de la différence En faveur de EFV/FTC/TDF
< 100,000
> 100,000
En faveur de RPV/FTC/TDF
-12 0 +12
1.1 13.4
-1.8 -11.1 7.5
7.2
231/260 204/250 107/134 116/142
p=0.70
p=0.02
514
310
0
20
40
60
80
100
≤100,000 >100,000
Pour
cent
age
de p
atie
nts
RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF
ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL
STaR Echec virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA
en fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (< ou > 100 000 copies/mL)
IC 95% de la différence En faveur de RPV/FTC/TDF
< 100,000
> 100,000
En faveur de EFV/FTC/TDF
-12 0 +12
1.8 5.2
4.3 -3.4 12.0
-1.6
19/134 14/142
p=0.27
p=0.31
13/260 8/250
STaR Analyse de résistance à 48 semaines
RPV/FTC/TDF
n=394 EFV/FTC/TDF
n=392
Patients inclus dans l’analyse de résistance (charge virale confirmée > 400 cp/ml) 20 (5%) 7 (2%)
Patients avec données de résistance disponibles 20 (5%) 7 (2%)
Patients avec résistance aux ARV 17 (4%) 3 (1%)
Résistance primaire aux INNTI 16 (4%) 3 (1%)
Résistance majeure aux INNTI
E138K/Q (n=6) Y181C/I (n=8) K101E (n=5)
K103N (n=1)
Résistance primaire aux INTI 16 (4%) 1 (0.3%)
Résistance majeure aux INTI
M184V/I (n=15) K65R/N (n=3)
M184I (n=1)
En fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion
≤ 100,000 c/mL 5/260 (2%) 2/250 (1%)
> 100,000 c/mL 12/134 (9%) 1/142 (1%)
STaR Evénements indésirables* (EI) importants
(tous grades confondus)
EI neuro-psychiques, n (%) 62 (16%) 147 (38%) p < 0.001 Evénements > 5% des patients† (dans
l’un ou l’autre bras) Rêves anormaux 23 (6%) 96 (25%)
Dépression 26 (7%) 35 (9%)
Anxiété, nervosité 20 (5%) 34 (9%) *événements indésirables communs identifiés dans le RCP US d’éfavirenz † 1 (0.3%) suicide survenu dans le groupe EFV/FTC/TDF, J 36 de l’étude
RPV/FTC/TDF (n=394)
EFV/FTC/TDF (n=392)
Système nerveux central, n (%) 117 (30%) 198 (51%) p < 0.001 Evénements > 5% des patients (dans l’un ou l’autre bras)
Etourdissements, vertiges, troubles de l’équilibre 30 (8%) 100 (26%)
Insomnie 38 (10%) 55 (14%)
Somnolence 10 (3%) 27 (7%)
Céphalées 49 (12%) 53 (14%)
STaR Evénements indésirables et anomalies biologiques de grade 3 ou 4
Anomalies biologiques grade 3 ou 4, n (%) 68‡ (17.3%) 63§ (16.2%)
* événements survenus spécifiquement dans le groupe FTC/RPV/TDF pour > 1 patient : asthénie, syncope, dépression, lithiase rénale † événements survenus spécifiquement dans le groupe EFV/FTC/TDF pour >1 patient : diarrhée, fièvre, créatine phosphokinase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, céphalées, dépression, anxiété, insomnie, troubles bipolaires, tentative de suicide ‡ anomalies biologiques grade 3 ou 4 survenus pour ≥ 1% dans le groupe RPV/FTC/TDF : ALAT, ASAT, GGT, amylase, neutrophiles, créatine kinase, hyperglycémie, glycosurie, hématurie § anomalies biologiques grade 3 ou 4 survenus pour ≥ 1% dans le groupe EFV/FTC/TDF : ALAT, ASAT, GGT, amylase, créatine kinase, cholestérol total, glycosurie, hématurie
RPV/FTC/TDF (n=394)
EFV/FTC/TDF (n=392)
EI grade 3 ou 4, n (%) 29* (7.4%) 54† (13.8%)
EI grade 3 ou 4 importants
Troubles gastro-intestinaux 3 (0.8%) 5 (1.3%)
Troubles du système nerveux 5 (1.3%) 5 (1.3%)
Troubles neuro-psychiques 6 (1.5%) 13 (3.3%)
Troubles cutanés 1 (0.3%) 3 (0.8%)
Arrêts pour EI, n (%) 10 (2.5%) 34 (8.7%) p<0.001
semaine
DFG
e m
oyen
C
ockc
roft-
Gau
lt (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
Incl. 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF
122.9 108.6
STaR DFGe (Cockcroft-Gault) de l’inclusion à la semaine 48
• Variations du DFGe (Cockroft-Gault, mL/min) à 48 semaines: RPV/FTC/TDF -5.4 ; EFV/FTC/TDF +4.6 (p <0.001) • Créatininémie (Cr) à l’inclusion (moyenne, µmol/L) : RPV/FTC/TDF 86.6 ; EFV/FTC/TDF 86.6 • Variation de la Cr à 48 semaines (moyenne, µmol/L) : RPV/FTC/TDF + 6.2 ; EFV/FTC/TDF: - 3.5 • Arrêt du traitement pour 1 patient (0.3%) dans chaque groupe pour insuffisance rénale. Pas d’autre arrêt suite à EI rénal ou
urinaire • in vitro la RPV inhibe le transporteur rénal OCT2 intervenant dans la sécrétion tubulaire de la créatinine1
1. Mills, et al. ICAAC 2011; Chicago. #H2-794c DFGe: Débit de Filtration Glomérulaire estimé
• Au total, RPV/TDF/FTC est non-inférieur à EFV/FTC/TDF à 48 semaines en termes de succès (critère principal – analyse ITT snapshot FDA) – Différence statistiquement significative (mais modérée) en faveur de
RPV/FTC/TDF en cas d’ARN VIH-1 à l’inclusion ≤100,000 copies/mL – Non-infériorité en cas d’ARN VIH-1 à l’inclusion > 100,000 copies/mL
• Au total, taux d’échec virologique globalement similaire pour RPV/FTC/TDF
(8%) vs EFV/FTC/TDF (6%) au cours des 48 semaines – Fréquence d’échecs virologiques plus élevée avec RPV et plus de sélection
de résistance en cas d’échec (surtout pour les patients > 100.000 cp/ml)
• RPV/FTC/TDF est significativement mieux toléré que EFV/FTC/TDF • Moins d’événements indésirables neurologiques et neuro-psychiques • Moins d’arrêts de traitement pour événements indésirables • Cependant, réduction modérée mais significative de la clairance de la
créatinine
• RPV/FTC/TDF est une nouvelle option de STR chez les patients naïfs ayant un virus sensible aux 3 molécules et une charge virale < 100.000 cp/ml
STaR Conclusions
Remerciements aux patients de l’étude, aux investigateurs et à leurs équipes,
et à l’équipe de l’étude STaR
AUSTRALIE Baker, David Bloch, Mark Cooper, David Finlayson, Robert Moore, Richard Roth, Norman Smith, Don AUTRICHE Haas, Bernhard Rieger, Armin Zangerle, Robert BELGIQUE Florence, Eric Van Wijngaerden, Eric Vandercam, Bernard CANADA Angel, Jonathan Brunetta, Jason Conway, Brian Hull, Mark Lalonde, Richard Rachlis, Anita Trottier, Benoit Walmsley, Sharon FRANCE Bollens, Diane Cotte, Laurent De Truchis, Pierre Durant, Jacques Katlama, Christine Molina, Jean-Michel Pialoux, Gilles Yeni, Patrick
ALLEMAGNE Arastéh, Keikawus Esser, Stefan Hoffman, Christian Jäger, Hans Kern, Winfried Lutz, Thomas Rockstroh, Jurgen van Lunzen, Jan ITALIE Antinori, Andrea Lazzarin, Adriano PORTUGAL Doroana, Manuela ESPAGNE Arribas, Jose Guttierrez-Rodero, Felix Podzamczer, Daniel Portilla, Joaquín SUISSE Cavassini, Matthias Furrer, Hansjakob ROYAUME UNI Fisher, Martin Johnson, Margaret Moyle, Graeme Orkin, Chloe Wilkins, Edmund
ETATS UNIS Albrecht, Helmut Bellos, Nicholaos Benson, Paul Berger, Daniel Bolan, Robert Brachman, Philip Brar, Indira Bredeek, Fritz Brinson, Cynthia Burack, Jeffery Casanas, Beata Cohen, Calvin Cook, Paul Coulston, Daniel Creticos, Catherine Crofoot, Gordon Cruickshank, Frederick Daar, Eric DeJesus, Edwin deVente, Jerome Dretler, Robin Elion, Richard Flamm, Jason Follansbee, Stephen Gallant, Joel Garcia, Fernando Gathe, Joseph Greiger-Zanlungo, Paola Grossberg, Robert Hardy, David Hawkins, Trevor Henry, W Keith Hite, Amy Hsu, Ricky Johnson, Marc Jordan, Wilbert
Towner, William Vanig, Thanes Voskuhl, Gene Wade, Barbara Ward, Douglas Wheeler, David Wilkin, Aimee Wohl, David Wohlfeiler, Michael Young, Benjamin Zolopa, Andrew Equipe étude STaR Das Wadhwani, Babi Green, Elisabeth Equipe projet COMPLERA Kozub, Benjamin Saba, Dina Lin, Helen Watt, Jennifer White, Kirsten Lai, Mae Chuck, Susan
Kinder, Ford Klein, Daniel Lucasti, Christopher Martorell, Claudia Mayer, Cynthia McDonald, Cheryl McGowan, Joseph McKellar, Mehri Mildvan, Donna Mills, Anthony Morales Ramirez, Javier Mounzer, Karam Palella, Frank Palmieri, Philip Parks, David Petroll, Andrew Pollard, Richard Prelutsky, David Ramgopal, Moti Rashbaum, Bruce Richmond, Gary Robbins, William Rodriguez, Jorge Rodwick, Barry Ruane, Peter Saag, Michael Scribner, Anita Segal- Maurer, Sorana Sension, Michael Shalit, Peter Shamblaw, David Shikuma, Cecilia Slim, Jihad Stephens, Jeffrey Tebas, Pablo Thompson, Melanie
Back up
Contexte
• RPV/FTC/TDF est un schéma thérapeutique bien toléré en un comprimé unique par jour (Single Tablet Regimen, STR)1,2
• ECHO et THRIVE ont montré que RPV+FTC/TDF est non-
inférieur à EFV+FTC/TDF chez des patients naïfs de traitement antirétroviral (ARV) – Ces études étaient conduites en aveugle, contrôlées par placebo,
avec des comprimés multiples, avec différentes contraintes alimentaires nécessitant deux prises par jour
• Le STR améliore l’observance3
• STaR est la première étude comparant l’efficacité, l’innocuité et
la tolérance des 2 STR RPV/FTC/TDF et EFV/FTC/TDF
1. COMPLERA. US Prescribing Information 01/2013 Gilead Sciences, Inc. 2. EVIPLERA. Résumé des Caractéristiques du Produit 12/2011. Gilead Sciences, Inc. 3. Raboud, J., AIDS Behav. OCT2011; 15(7):1397-1409
STaR Succès virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA en fonction
de l’ARN VIH-1 ou du taux de CD4+ à l’inclusion – population ITT
0102030405060708090
100
≤100K >100K- >500K >350 ≤350 >200 ≤200
RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF
500K ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL Taux de CD4 à l’inclusion, cellules/mm3
différence statistiquement significative en faveur de RPV/FTC/TDF pour les patients avec ARN VIH-1 ≤100,000 copies/mL ou taux de CD4 >350 cellules/mm3 à l’inclusion
89 82 83 82
72 80
89 81 81 83
88 83
72 71
* ** *p=0.021 **p=0.011
231/ 260
204/ 250
81/ 98
96/ 117
26/ 36
20/ 25
210/ 235
170/ 211
128/ 159
150/ 181
300/ 341
284/ 341
38/ 53
36/ 51
Pour
cent
age
de p
atie
nts
avec
AR
N V
IH-1
< 5
0 co
pies
/mL
STaR Echec virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA en fonction
de l’ARN VIH-1 ou du taux de CD4+ à l’inclusion – population ITT
500K
5 3 10 9
25 16
4 4 14
8 5 4
28
14
13/260 8/250 10/98 10/117 9/36 4/25 10/235 8/211 22/139 14/181 17/341 15/341 15/53 7/51
Pour
cent
age
de p
atie
nts
en
éch
ec v
irolo
giqu
e
ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL Taux de CD4 à l’inclusion, cellules/mm3
STaR Variations des paramètres lipidiques à jeun
de l’inclusion jusqu’à la semaine 48 Va
riatio
ns m
oyen
nes
depu
is
l’inc
lusi
on, m
mol
/L
CT LDL TG HDL
CT – cholestérol total, LDL - low-density lipoprotein, TG - triglycérides, HDL - high-density lipoprotein
■ RPV/FTC/TDF ■ EFV/FTC/TDF
p<0.001 pour toutes les comparaisons entre les groupes de traitement en ANOVA
Variation du rapport CT:HDL à 48 semaines : - 0,2 dans les 2 groupes
4.24 4.22 2.69 2.66 1.37 1.46 1.14 1.14 Valeurs moyennes à l’inclusion , mmol/L
0,03 0,03
-0,09
0,05
0,57
0,36
0,09
0,21
-0,12
-0,02
0,08
0,18
0,28
0,38
0,48
0,58