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Zydelig® (Idelalisib)

GILEAD SCIENCES

Date de validation par la CEESP : 7 avril 2015

Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle

AVIS D’EFFICIENCE

Ce document a été validé par la Commission Evaluation économique et de santé publique en avril 2015 © Haute Autorité de santé – 2015

Zydelig® (Idelalisib) – Avis d’efficience

HAS / Service évaluation économique et santé publique 3

Sommaire

1. Avis de la CEESP ................................................................................................................. 6

1.1 Objectif et contexte de l’étude .......................................................................................................... 6

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS................................................................................................................................................... 6 1.2.1 Analyse coût-efficacité ...........................................................................................................................6 1.2.2 Analyse d’impact budgétaire .................................................................................................................7

1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience .......................................................................................... 7

1.4 Données complémentaires ............................................................................................................... 8

2. Annexe 1 – Contexte de la demande .................................................................................. 9

2.1 Objet de la demande ........................................................................................................................ 9

2.2 Produit et indication concernés par la demande .............................................................................. 9 2.2.1 Pathologies concernées ........................................................................................................................9 2.2.2 Produit évalué ......................................................................................................................................13

2.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché ............................................................................ 14

2.4 Historique du remboursement ........................................................................................................ 15

2.5 Documents support de l’analyse critique ....................................................................................... 15

3. Annexe 2 – LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique .............................................................................................. 16

3.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée ......................................................................... 16 3.1.1 Objectif tel que proposé par l’industriel ...............................................................................................16 3.1.2 Analyse critique de l’objectif ................................................................................................................16

3.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique .......................................................... 16 3.2.1 Les choix structurants tels que présentés par l’industriel ....................................................................16 3.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants ..............................................................................18

3.3 La modélisation .............................................................................................................................. 19 3.3.1 La modélisation telle que présentée par l’industriel .............................................................................19 3.3.2 Analyse critique concernant la modélisation .......................................................................................24

3.4 Mesure et valorisation des états de santé ...................................................................................... 25 3.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par l’industriel .................................................26 3.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé .......................................................................27

3.5 Mesure et valorisation des coûts .................................................................................................... 28 3.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par l’industriel .....................................................................28 3.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts ...........................................................................................30

3.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité .................................................................... 31 3.6.1 Présentation par l’industriel .................................................................................................................32 3.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité ..................................37

3.7 Commentaires généraux ................................................................................................................ 39

4. Annexe 3- LYMPHOME FOLLICULAIRE - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique .......................................................................................................... 40

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée ......................................................................... 40 4.1.1 Objectif tel que proposé par l’industriel ...............................................................................................40 4.1.2 Analyse critique de l’objectif ................................................................................................................40

4.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique .......................................................... 40 4.2.1 Les choix structurants tels que présentés par l’industriel ....................................................................40 4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants ..............................................................................41



5. Annexe 4 – Synthèse de l’analyse critique ...................................................................... 43

6. Annexe 5 – Echange avec l’industriel .............................................................................. 45

Bibliographie ..................................................................................................................................................... 50

Table des abréviations A Alemtuzumab

ACE Analyse Coût-Efficacité

ACU Analyse Coût-Utilité

ALD Affection Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation

B Bendamustine

BR Bendamustine – Rituximab

CCAM Classification commune des actes médicaux

ECBU Examen Cyto-Bactériologique des Urines

EI Evénements Indésirables

EPP Electrophorèse des Protéines Plasmatiques

ESMO Association Européenne d’Oncologie Médicale

FCR Fludarabine – Cyclophosphamide – Rituximab

GHM Groupe Homogène de malades

GHS Groupe Homogène de Séjour

HAS Haute autorité de santé

HR Hazard Ratio

INED Institut National d’Etudes Démographiques

LDH Lactate DesHydrogénase



LF Lymphome Folliculaire

LNHi Lymphome Non Hodgkinien indolent

I Idelalisib

Ib Ibrutinib

IR / I+R Idelalisib - Rituximab

ITT Intention de traiter

NBAM Nomenclature des Actes de Biologie Médicale

NFS Numération de la Formule Sanguine

O Ofatumumab

OS Overall Survival = Survie Globale

PFS Progression Free Survival

PPTTC Prix Public Toutes Taxes Comprises

PS Performance Status

R Rituximab

RDCR Rapport Différentiel Coût-Efficacité

SFH Société Française d'hématologie

TEP Tomographie par Émission de Positrons



1. Avis de la CEESP

1.1 Objectif et contexte de l’étude

L’étude expertisée évalue le rapport différentiel coût-résultat (RDCR) de l’idelalisib (ZYDELIG®) dans les trois indications suivantes :

en association avec le rituximab, pour le traitement des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) :

o pour le traitement des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur,

o pour le traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.

en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

Pour ces trois indications, l’industriel revendique une ASMR de niveau II.

A titre indicatif, selon l’industriel, la population cible est de 2 150 patients par an dans l’indication leucémie lymphoïde chronique (1 570 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et 580 patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53), et de 200 à 230 patients par an dans l’indication lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

La demande d’inscription répond aux critères énoncés par le décret n°2012-1116 du 2 octobre. Le montant remboursable annuel attendu à 3 ans au prix revendiqué est de XXXXX €.

1.2 Conformité de l’étude médico-économique aux recommandations méthodologiques de la HAS

1.2.1 Analyse coût-efficacité

► Traitement des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur

L’approche sur laquelle repose l’évaluation médico-économique proposée par l’industriel soulève une réserve majeure portant sur trois points :

1. le choix des comparateurs, qui ne correspondent pas à ceux retenus dans le design de l’étude pivot 116 ni aux comparateurs pertinents par ligne de traitement (deuxième ligne en rechute précoce, deuxième ligne en rechute tardive, troisième ligne et suivantes) ;

2. la population d’analyse de l’étude 116 (patients rechuteurs précoces en troisième ligne et suivantes), qui ne correspond que partiellement à l’indication du produit, les patients en deuxième ligne et les rechutes tardives n’étant pas représentés ;

3. les limites liées à l’hypothèse principale sur laquelle repose la modélisation de survie.

Ces éléments sont détaillés dans l’annexe de l’avis. La réserve majeure amène la CEESP à ne pas considérer l’évaluation économique proposée par l’industriel comme méthodologiquement conforme aux recommandations de la HAS dans cette indication, que ce soit pour les résultats exprimés en coûts par QALY ou pour ceux exprimés seulement en coût par année de vie gagnée.



► Traitement de première intention des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée

En fonction des données disponibles, la CEESP émet dans cette indication une réserve majeure par rapport aux recommandations méthodologiques de la HAS. Cette réserve porte sur la robustesse des données d’efficacité et sur le faible nombre de patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 dans l’étude pivot.

Cette réserve majeure conduit la CEESP à ne pas considérer comme méthodologiquement conformes les résultats exprimés en termes d’année de vie gagnées et en termes de QALY.

► Traitement en monothérapie des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures

En fonction des données disponibles, la CEESP soulève une réserve majeure par rapport aux recommandations méthodologiques de la HAS. Cette réserve porte sur les limites méthodologiques liées :

o à un défaut de comparabilité des données de la population d’analyse, issues de deux sous-groupes d’études à un seul bras, en l’absence de données comparatives pour juger de l’efficacité du traitement proposé par rapport aux stratégies thérapeutiques actuelles ;

o à la pertinence du choix du comparateur unique retenu.

La réserve majeure sur le défaut de comparabilité ainsi que sur la pertinence du choix du comparateur conduit la CEESP à ne pas considérer comme méthodologiquement conformes les résultats exprimés en termes d’année de vie gagnées et en termes de QALY.

1.2.2 Analyse d’impact budgétaire

Une évaluation économique doit impérativement être déposée par l’industriel pour que le dossier soit recevable et qu’une conclusion de la CEESP en termes d’efficience puisse être formulée. En revanche, le choix d’intégrer dans le dossier une analyse d’impact budgétaire est laissé à la libre appréciation de l’industriel. Dans le cadre de ce dossier, aucune analyse d’impact budgétaire n’a été fournie par l’industriel.

1.3 Conclusion de la CEESP sur l’efficience

► Traitement des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur

Les données disponibles pour le traitement des patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ne permettent pas d’évaluer l’efficience de l’idelalisib dans cette indication. La CEESP attire l’attention du CEPS sur les points suivants :

1. En 2ème ligne de traitement, les résultats d’efficience présentés reposent sur une extrapolation à partir de données issues d’un essai pivot dans lequel cette population n’est pas représentée, et ne prennent pas en compte le principal comparateur pertinent (BR) ;

2. En 3ème ligne de traitement et suivantes, deux des trois comparateurs retenus (ofatumumab et rituximab) sont peu pertinents, et BR n’a pas été retenu malgré son utilisation fréquente.

► Traitement de première intention des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée

Les données disponibles pour le traitement de première ligne chez les patients adultes présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 (en particulier, le très faible nombre des patients



présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 dans l’étude pivot) ne permettent pas d’évaluer l’efficience de l’idelalisib dans cette indication. A titre indicatif, la CEESP précise que l’étude pivot 101-8 portant sur cette indication ne comprenait que 9 patients (14%) présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

► Traitement en monothérapie des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

Les données disponibles pour le traitement en monothérapie des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures ne permettent pas d’évaluer l’efficience de l’idelalisib dans cette indication.

La CEESP précise que :

le défaut de comparabilité des données de la population d’analyse est lié, d’une part, au fait que les données d’efficacité sur l’idelalisib sont issues d’un essai à un seul bras, et d’autre part, au fait que les données prises en compte pour le comparateur ne sont pas comparables à celles de l’idelalisib en termes de sévérité de la pathologie (nombre de lignes antérieures de traitement reçues par les patients inclus et nombre de traitements pour lesquels les patients inclus étaient réfractaires).

le choix de la bendamustine ne reflète pas les pratiques de prise en charge du lymphome folliculaire en vie réelle puisque la bendamustine n’est qu’une option possible de traitement parmi d’autres. Même si les options thérapeutiques sont variables chez les patients réfractaires à deux lignes de traitements, a minima, les options alternatives auraient pu être agrégées dans une stratégie visant à limiter la progression tumorale, dans une approche de type « soins de support ».

Enfin, quelle que soit l’indication revendiquée par l’industriel, le prix revendiqué est identique pour les dosages 100 et 150 mg. Cette stratégie de prix, indépendante du dosage, pourrait avoir des répercussions pour le financeur en lui faisant payer un prix plus élevé par mg si la plupart des patients recevaient le dosage de 100 mg en vie réelle.

1.4 Données complémentaires

Une mise à jour de l’évaluation économique intégrant des données comparatives en vie réelle et l’ensemble des comparateurs pertinents est attendue.

Aucune analyse d’impact budgétaire n’a été fournie. La CEESP considère que cette analyse aurait cependant pu éclairer utilement le décideur. Lors de la réévaluation de l’efficience, une analyse d’impact budgétaire est attendue.



2. Annexe 1 – Contexte de la demande

2.1 Objet de la demande

L’évaluation économique de l’idelalisib (ZYDELIG®) 100 mg et 150 mg en comprimés du laboratoire GILEAD est soumise à la CEESP en accompagnement de la demande d’inscription de cette spécialité sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et des médicaments agréés aux collectivités et divers services publics.

Dans ce cadre, GILEAD revendique une ASMR II (amélioration du service médical rendu importante) auprès de la Commission de Transparence.

Les éléments justifiant la réalisation d’une évaluation économique concernant ce dossier sont :

la revendication d’une ASMR II (importante) dans les deux indications (leucémie lymphoïde chronique et lymphome folliculaire),

un montant remboursable annuel attendu de XXXXX € TTC à trois ans de commercialisation.

L’industriel ne revendique aucun impact sur l’organisation des soins, les pratiques professionnelles et les conditions de prise en charge de la maladie avec la commercialisation de l’idelalisib.

2.2 Produit et indication concernés par la demande

2.2.1 Pathologies concernées

Le dossier d’évaluation économique déposé par le laboratoire GILEAD concerne deux pathologies : la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome folliculaire.

► Leucémie lymphoïde chronique

La Leucémie Lymphoïde Chronique est une hémopathie maligne, actuellement considérée comme incurable, d’évolution variable, et pouvant engager le pronostic vital. Elle est caractérisée par l’accumulation maligne de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire. Elle est le plus souvent découverte de façon fortuite, en l’absence de tout symptôme clinique, à partir du résultat d’une analyse sanguine. Elle est parfois suspectée devant des adénopathies superficielles, une splénomégalie, et beaucoup plus rarement devant une complication infectieuse ou auto-immune1.

Stades de la maladie

La classification de Binet permet de classer la LLC en 3 stades pronostiques, en fonction du nombre d’aires ganglionnaires atteintes, du taux d’hémoglobine et du taux de plaquettes :

les patients de stade A, asymptomatiques et sans critères de gravité, sont habituellement de bon pronostic avec une durée médiane de survie de plus de 10 ans,

les patients de stade B, de pronostic intermédiaire, ont une survie médiane d’environ 5 ans,

les patients de stade C, de mauvais pronostic, ont une survie médiane réduite à environ 1,5

ans.

1 HAS - Service des Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des malades / INCa - Département des

recommandations pour les professionnels de santé. Guide ALD 30 « Leucémie Lymphoïde Chronique ». Juin 2011



Age et comorbidités

En raison de l’âge avancé au diagnostic (médiane de 72 ans en France), environ 90% des patients atteints de LLC présentent au moins une comorbidité et 45% une comorbidité sévère comme une coronaropathie, une insuffisance rénale, un diabète ou une BPCO.

Le score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) est utilisé pour évaluer les comorbidités associées. Au-delà d’un score de CIRS>6, les patients ne peuvent pas recevoir les traitements standards par agents cytotoxiques, les protocoles de chimiothérapie doivent être adaptés.

Autres facteurs pronostiques

D’autres facteurs pronostiques ont été identifiés (cf. tableau 1) : Tableau 1 : Facteurs pronostiques de la LLC - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Facteurs Pronostic défavorable Pronostic Favorable

Temps de doublement des lymphocytes B < 12 mois

Anomalies chromosomiques Délétion 17p, mutation TP53, délétion 11q,

trisomie 12…

Délétion 13q seule,

aucune anomalie

Marqueurs sériques Concentration élevée en β2-microglobuline

(≥4mg/dL), en thymidine Kinase

Statut mutationnel du gène des IgHV Non muté Muté

Protéine ZAP-70 Présence (≥20%)

Antigène CD38 Forte expression (>30%)

La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic particulièrement défavorable. Ces formes de LLC sont considérées à haut risque en raison d’un faible taux de réponse et d’une réponse de courte durée aux traitements standards par immunochimiothérapie. Elles sont associées à une progression plus rapide de la maladie et à une survie raccourcie. L’espérance de vie médiane de ces patients n’excède pas 2 ou 3 ans.

Incidence

On estime à 4 464 le nombre de nouveaux cas de LLC2 chaque année.

Les patients traités sont généralement les patients aux stades B et C de la maladie, qui représentent près de 45% des cas soit 2 009 patients par an.

Choix du traitement

La mise en route d’un traitement repose sur l’évaluation clinique et la présence ou non de signes de maladie active. Les patients nécessitant un traitement sont donc les patients en stade A avec des critères objectifs de maladie active, les stades B tumoraux et les stades C à l’exception des cytopénies stables et modérées3.

Traitement de première ligne

chez les patients sans comorbidité significative, le traitement repose sur l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) pendant six cycles mensuels.

chez les patients avec présence de comorbidités significatives (insuffisance rénale sévère ou comorbidités impactant l’aptitude à tolérer une infection sévère), l’association bendamustine - rituximab (BR) est à privilégier.

2 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, Binder-Foucard F, Belot A, Troussard X, Bossard N ; Estimation nationale de l’incidence des

cancers en France entre 1980 et 2012. Etude à partir des registres des cancers du réseau Francim – Partie2 – Hémopathies malignes. Septembre 2013. 3 Recommandations françaises SFH 2012.



chez les patients présentant la délétion 17p, le traitement par alemtuzumab en association aux corticoïdes à forte dose est actuellement recommandé (NB : suite au retrait de son AMM dans la LLC en août 2012, l’alemtuzumab n’est disponible qu’en ATU), ainsi que l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients éligibles et répondeurs.

Traitement des rechutes

Les recommandations de la SFH 2012 préconisent d’inclure en priorité les patients dans les essais cliniques en cours.

Les recommandations sont déclinées selon le niveau de risque d’échec avec FCR :

Patients à très haut risque (maladie réfractaire ou en rechute précoce (moins de deux ans en cas de traitement par FCR), ou émergence d’une anomalie de TP53) :

- alemtuzumab (± corticoïdes),

- une association incluant de l’aracytine haute dose, des sels de platine et un anti-CD20,

- une association bendamustine et anti-CD20.

Patients à risque intermédiaire (rechute dans un délai de deux à quatre ans après FCR) :

- pas d’attitude thérapeutique validée,

- l’allogreffe doit être envisagée.

Patients à faible risque (en cas de rechutes tardives dans un délai supérieur à quatre ans) :

- FCR,

- l’association bendamustine et rituximab en l’absence de délétion 17p.

Les recommandations de l’ESMO de septembre 2011 distinguent quant à elles deux types de stratégies thérapeutiques dans le traitement de seconde ligne de la leucémie lymphoïde chronique, en fonction du temps écoulé depuis la fin du traitement précédent :

Si la rechute intervient au moins 12 à 24 mois après une monothérapie et au moins 24 à 36 mois après une chimio-immunothérapie, la première ligne de traitement peut être répétée ;

Si la rechute intervient dans un délai inférieur à 12 mois après une monothérapie ou dans un délai inférieur à 24 mois après une chimio-immunothérapie, ou s’il n’y a pas eu de réponse à une monothérapie de première ligne, le protocole thérapeutique est changé pour l’une des options suivantes :

- traitement contenant de l’alemtuzumab suivi par une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients en bon état général ;

- FCR pour les patients en rechute à une première ligne comportant un agent alkylant ;

- traitement à base d’alemtuzumab ou de bendamustine chez les patients en mauvais état général sans délétion 17p ;

- traitement incluant alemtuzumab chez les patients avec délétion 17p.

Selon ces recommandations, la réutilisation du rituximab en seconde ligne apparait comme une option en cas de rechute survenue au-delà de 2 ans (hors délétion 17p).



► Lymphome folliculaire

Les Lymphomes Folliculaires (LF) sont la forme la plus fréquente de Lymphome Non Hodgkinien indolent (80 %).

Les Lymphomes Non Hodgkiniens (LNH) sont un groupe hétérogène de maladies définies par une prolifération anormale de cellules lymphoïdes. Elles conduisent au développement d’adénopathies et souvent d’une splénomégalie, d’un envahissement médullaire ou d’autres organes (foie, amygdales, tube digestif).

Dans 40 à 50% des cas, il s’agit de lymphomes Non Hodgkiniens Indolents (LNHi), caractérisés par une présentation clinique peu symptomatique, une évolution lente sur plusieurs années et un risque de récurrence élevé4. Les traitements peuvent conduire à des phases de rémission mais les LNHi restent incurables : les rechutes sont fréquentes (voire inéluctables). Elles s’accompagnent d’une baisse progressive de l’efficacité des traitements et d’une accumulation des effets secondaires. A mesure des poussées évolutives, des résistances aux traitements apparaissent. On parle alors de lymphome réfractaire : le patient ne répond plus aux traitements existants ou rechute très rapidement (moins de 6 mois après la fin du traitement) et est alors dans une impasse thérapeutique. Les LNHI peuvent également se transformer en lymphomes agressifs de type variable.

Du fait de leur évolution lente, les LF restent longtemps asymptomatiques et sont souvent diagnostiqués à un stade avancé5. L’espérance de vie au diagnostic est variable, allant de 53% de survie à 5 ans pour les patients dits à haut risque à 91% à 5 ans pour les patients dits à faible risque.

Incidence

On estime à 2 530 le nombre de nouveaux cas de LF6 chaque année.

Choix du traitement

Les options thérapeutiques aujourd’hui proposées pour le traitement des LF comprennent l’abstention thérapeutique, la chimiothérapie, l’immunothérapie par anticorps monoclonaux, la radiothérapie, et la greffe de cellules souches hématopoïétiques, utilisées seules, en association et/ou en séquentiel7. Ces options sont décidées en fonction de la masse tumorale (faible ou forte), du retentissement clinique et biologique du lymphome ainsi que de l’état général du patient :

les patients asymptomatiques et avec une faible masse tumorale (20 à 30 % des patients) relèvent habituellement de l’abstention thérapeutique avec surveillance régulière de l’évolution de la maladie. Pour les formes localisées (masse ganglionnaire symptomatique par exemple), une radiothérapie localisée peut être proposée.

lorsqu’un traitement s’avère nécessaire, le traitement de référence repose sur une immunochimiothérapie de type R-CHOP (association rituximab - cyclophosphamide, adriamycine, vincristine et prednisone), suivi après l’obtention d’une rémission d’un traitement d’entretien par rituximab jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. L’évaluation de la réponse au traitement est réalisée dès les premiers cycles et en fin de traitement.

4 Lamy T. Avancées dans les Lymphomes Non Hodgkiniens Indolents. Le Lymphome Folliculaire. Correspondances en

Oncologie. 2012. 5 Société française d'hématologie (SFH). Référentiel SFH 2009 [online]. 2009. Disponible: URL:

http://sfh.hematologie.net/hematolo/UserFiles/File/REFERENTIEL_SFH_2008_2009.pdf 6 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, Binder-Foucard F, Belot A, Troussard X, Bossard N ; Estimation nationale de

l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Etude à partir des registres des cancers du réseau Francim – Partie 2 – Hémopathies malignes. Septembre 2013. 7 L’Assurance Maladie : Lymphome non hodgkinien. http://www.ameli-sante.fr/lymphome-non-hodgkinien/lymphome-

non-hodgkinien-prise-en-charge-et-traitements-possibles.html [consulté le 5 avril 2014].

http://sfh.hematologie.net/hematolo/UserFiles/File/REFERENTIEL_SFH_2008_2009.pdf

http://www.ameli-sante.fr/lymphome-non-hodgkinien/lymphome-non-hodgkinien-prise-en-charge-et-traitements-possibles.html

http://www.ameli-sante.fr/lymphome-non-hodgkinien/lymphome-non-hodgkinien-prise-en-charge-et-traitements-possibles.html



En l’absence de réponse ou en cas de rechute après traitement par le rituximab, un protocole de deuxième ligne est proposé : association bendamustine-rituximab ou chlorambucil-rituximab ; une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être discutée chez le patient de moins de 65 ans.

Aucun traitement n’est indiqué chez les patients réfractaires à deux lignes de traitement. La radiothérapie, la radio-immunothérapie, voire le chlorambucil en monothérapie sont envisageables.

2.2.2 Produit évalué

L’idelalisib 100 et 150 mg comprimé pelliculé (ZYDELIG®) est le premier inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ).

Il se présente sous la forme de boîtes de 60 comprimés pelliculés dosés à 100 ou à 150 mg. La dose recommandée est de 150 mg administrés par voie orale, deux fois par jour. Le dosage à 100 mg est mis à disposition afin de permettre un éventuel ajustement posologique en cas de survenue de toxicité, conformément aux RCP.

Le prix revendiqué par le laboratoire GILEAD est de XXXXX € PFHT par boîte de 60 comprimés (100 ou 150 mg), correspondant à un mois de traitement à la posologie de l’AMM.

► Indication concernée par la demande

Dans la LLC, idelalisib est indiqué en association au rituximab :

pour le traitement des patients atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur,

ou comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.

Dans le LF, idelalisib est indiqué en monothérapie. Il a vocation à constituer le nouveau traitement de référence chez les patients atteints de LF réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

► Population de l’indication

LLC :

Selon l’industriel, on estime à 4 464 le nombre de nouveaux cas de LLC chaque année. Les patients traités sont généralement les patients aux stades B et C de la maladie, qui représentent près de 45% des cas soit 2 009 patients par an, parmi lesquels 78% seront réfractaires au traitement ou évolueront vers une LLC en rechute, soit 1 567 patients par an.

Le taux de patients présentant une délétion 17p au diagnostic est estimé à 8% et le taux de patients présentant une mutation TP53 sans délétion 17p est estimé à 5%, c’est-à dire 13% des 4 464 nouveaux cas annuels de LLC, soit environ 580 patients par an.

Pour l’ensemble de la LLC la population traitée est donc d’environ 2 150 nouveaux patients par an.

LF :

Selon l’industriel, on estime à 2 530 le nombre de nouveaux cas de LF chaque année. Parmi eux, le nombre de patients atteints LF réfractaires à deux lignes de traitement antérieures peut être estimé entre 200 et 230 patients par an.

► Dépense annuelle

Au prix revendiqué par l’industriel de XXXXX € TTC, le montant remboursable annuel attendu à 3 ans est estimé à XXXXX €.



2.3 Historique d’autorisation de mise sur le marché

Avant l’obtention de son AMM, l’idelalisib a obtenu un avis favorable du CHMP (« accelerated review ») en date du 25 juillet 2014. ZYDELIG® (idelalisib) a reçu une AMM européenne le 18 septembre 2014 (EU/1/14/938/001 pour le dosage 100 mg et EU/1/14/938/002 pour le dosage 150 mg).

Il existe un décalage entre l’indication initialement demandée par GILEAD et l’indication de l’AMM obtenue.

o Pour la LLC, l’indication initialement demandée concernait les patients à un stade avancé de leur pathologie, conformément aux caractéristiques des patients de l’étude de phase III présentée. Cependant l’EMA recommande également l’utilisation d’idelalisib en première ligne de traitement en cas de présence d’une mutation cytogénétique (délétion 17p ou mutation TP53).

o La demande d’AMM dans le traitement des lymphomes repose sur les données d’une étude clinique pivot phase II, prospective et multicentrique, en ouvert comprenant 125 patients présentant différents types histologiques de lymphome non hodgkiniens indolents dont le lymphome folliculaire. Considérant la présence majoritaire de patients atteints d’un Lymphome Folliculaire dans l’étude pivot du dossier Idelalisib, le CHMP a décidé de limiter l’indication à ce type de LNHi.

En France, la spécialité ZYDELIG® (idelalisib) fait l’objet d’une ATU de cohorte (6 juin 2014) :

« Zydelig est indiqué en association avec le rituximab, pour le traitement de patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) :

en rechute ou en progression après deux lignes de traitement,

en première ligne chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.

Zydelig est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) réfractaire après deux lignes de traitement (ayant comporté rituximab et un alkylant). »

L’ANSM a saisi la HAS le 8 août 2014 afin qu’elle identifie s’il existe des alternatives thérapeutiques prises en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale8. La HAS a rendu l’avis suivant :

Pour la leucémie lymphoïde chronique : o dans les indications non définies dans l’ATU de cohorte, mais incluses dans le

libellé d’indication validé par le CHMP de la spécialité ZYDELIG : il existe des alternatives thérapeutiques prises en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale, en deuxième ligne, en cas de rechute ou de progression tardive (au moins 12 à 24 mois après une monothérapie et au moins 24 à 36 mois après une chimio-immunothérapie),

o il n’existe pas d’alternative thérapeutique prise en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale, en deuxième ligne, en cas de rechute précoce (notamment survenant moins de 24 mois après une chimio-immunothérapie).

Dans le lymphome non hodgkinien indolent, l’indication proposée par le CHMP est plus restreinte que celle définie dans l’ATU de cohorte de la spécialité ZYDELIG (idelalisib). Par conséquent, cette indication n’entre pas dans le cadre du 2° du I de l’article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale qui concerne uniquement les indications mentionnées dans l’AMM et n’ayant pas fait l’objet d’une ATU. Il n’y a donc pas lieu d’identifier, pour cette spécialité, des alternatives thérapeutiques prises en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale.

8 Annexe de l’AVIS N° 2014.0084/AC/SEM DU 10 SEPTEMBRE 2014 de la HAS relatif à la prise en charge d’un

médicament post ATU, pré-inscription.



2.4 Historique du remboursement

Ce médicament n’est actuellement pas remboursé en France.

Il est commercialisé en Allemagne (remboursement à 100%) au prix de XXXXX € HT / boite de 60 comprimés (conditionnement mensuel).

2.5 Documents support de l’analyse critique

L’analyse critique porte sur les documents suivants :

− Rapport de présentation en vue d’une soumission à la CEESP ;

− Dossier médico-économique rédigé en français (1 volume dont un comprenant la bibliographie des articles cités) ;

− Version électronique du modèle économique au format Excel ;

− Réponses aux questions techniques adressées à l’industriel le 17-12 2014 et le 20-01-2015 L’analyse critique tient compte de ces réponses ;

Des documents complémentaires ont également été fournis dans le dossier :

− Dossier technique en vue d’une soumission à la CT ;

− Dossier Economique à destination du CEPS.



3. Annexe 2 – LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique

3.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée

3.1.1 Objectif tel que proposé par l’industriel

L’objectif de l’étude médico-économique proposée par l’industriel est de montrer l’efficience de Zydelig (idelalisib) dans le cadre de son indication pour le traitement de la LLC.

Deux analyses portant chacune sur une population de l’indication sont présentées :

une analyse qui compare l’association idelalisib + rituximab en deuxième ligne de traitement par rapport aux comparateurs cliniquement pertinents.

une analyse qui compare l’association idelalisib + rituximab en première ligne chez des patients porteurs d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 par rapport à l’ensemble des comparateurs pertinents.

3.1.2 Analyse critique de l’objectif

L’objectif de l’étude médico-économique est clair et conforme aux recommandations de la HAS.

3.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique

3.2.1 Les choix structurants tels que présentés par l’industriel

► L’analyse économique et le choix du critère de résultat

L’évaluation économique présente une analyse coût-utilité de l’association idelalisib + rituximab dont le résultat est apprécié en coût par QALY et pour laquelle un ratio différentiel coût-résultat est calculé en comparaison avec six comparateurs pour la seconde ligne de traitement et deux comparateurs pour le traitement en première ligne des patients ayant une mutation 17p ou une mutation TP53 (cf. stratégies comparées).

L’analyse est complétée par une analyse de type coût-efficacité avec comme critère de résultat de santé, l’année de vie gagnée.

► La perspective

Selon l’industriel, l’évaluation économique a été réalisée dans une perspective collective prenant en compte l’ensemble des payeurs (patients, assurance maladie obligatoire et complémentaire, Etat). Seuls les coûts directs ont été pris en compte.

► L’horizon temporel et l’actualisation

L’industriel a retenu un horizon temporel de 30 ans, considéré comme suffisant pour correspondre à un horizon temporel vie entière compte tenu de l’espérance de vie moyenne des patients de l’indication.

Des analyses de sensibilité ont été menées avec des horizons temporels de 5 et de 10 ans.

Les résultats et les coûts ont été actualisés à un taux de 4% et des taux de 6,5% et de 2.5% dans l’étude de sensibilité déterministe.



► La population d’analyse

La population d’analyse porte sur les patients de l’indication d’idelalisib associé au rituximab dans la LLC :

Patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ;

Patients atteints de LLC avec une délétion 17p et/ou une mutation TP53 pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est pas appropriée.

Pour les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, la population d’analyse correspond à celle de l’étude 116 (220 patients), étude de phase III, prospective, multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’idelalisib en association au Rituximab (I+R) par rapport à l’association Placebo + Rituximab (Pbo+R) dans le traitement des patients atteints d’une LLC préalablement traités et en rechute précoce (11,2 mois en moyenne).

Après un recul de 48 semaines, 72% des patients sont en survie sans progression avec I+R versus 15% avec Pbo+R. Après analyse des résultats en première phase intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé l’arrêt anticipé de l’étude (i.e. efficacité de I+R supérieure aux critères d’arrêt préalablement fixés).

Pour les patients atteints de LLC avec une mutation 17p ou une mutation TP53 : la population d’analyse correspond partiellement à celle de l’étude 101-8 qui est une étude phase II, prospective, multicentrique non comparative portant sur 64 patients atteint d’une LLC ou d’un LL et non préalablement traités, dont 9 patients avec délétion 17p ou mutation TP53.

► Les stratégies comparées

Les stratégies comparées à l’Idelalisib + Rituximab (IR) étaient initialement :

pour le traitement de seconde ligne chez l’ensemble des patients, six autres comparateurs :

o Rituximab (R) ;

o Alemtuzumab (A) ;

o Ofatumumab (O) ;

o Bendamustine + Rituximab (BR) ;

o Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) ;

o Ibrutinib (Ib).

pour le traitement de première ligne chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 :

o Alemtuzumab (délivré en ATU) ;

o Ibrutinib (ATU) ayant fait la preuve de son efficacité dans la population délétion 17p.

Suite à l’échange technique, l’industriel a retenu différents comparateurs, en fonction :

o de la précocité de la rechute chez les patients9 en deuxième ligne de traitement (précoce : A et Ib ; tardive : FCR, BR et Ib),

o de la présence ou non d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 (présence : A et Ib ; absence : FCR, BR et Ib),

o ainsi que pour les patients en troisième ligne de traitement (R, O et Ib).

9 L’industriel a toutefois noté que les patients de l’étude 116 étaient à rechute précoce (<24 mois). Les patients

rechuteurs tardifs ont été évalués par extrapolation à partir des données obtenues sur les rechuteurs précoces.



3.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants


L’analyse économique et le choix du critère de résultats sont conformes aux recommandations de la HAS.

► La perspective

La perspective retenue est conforme aux recommandations de la HAS.


La simulation du modèle est initialement réalisée sur une durée maximale de 30 ans qui correspond à l’espérance de vie jusqu’à 100 ans pour une cohorte d’âge moyen de 70 ans. Compte tenu de l’espérance de vie des patients atteints de LLC, un horizon temporel de 10 ans est retenu par la HAS pour l’analyse des résultats. L’actualisation à 4% et les valeurs retenues dans les analyses de sensibilité sont conformes aux recommandations de la HAS.


Pour les patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, la population d’analyse correspond partiellement à l’indication du produit et à celle des patients de l’étude 116 (patients rechuteurs précoces, pour la plupart en quatrième ligne et suivantes). Les patients de l’étude 116 avaient en effet reçu en moyenne 3,7 lignes de traitement antérieures et leur rechute intervenait après 11,2 mois en moyenne (rechute précoce). Très peu de patients étaient en deuxième ligne et les rechutes tardives n’étaient pas représentées dans l’étude 116.

Pour le traitement de première ligne chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 la population d’analyse de l’étude 116 ne correspond pas à l’indication revendiquée par l’industriel pour son produit et très partiellement à celle de l’étude 101-8 qui ne comprenait que 9 patients (14%) de patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

Compte tenu de l’incertitude forte sur la robustesse des données d’efficacité et du faible nombre des patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, la population d’analyse pour le traitement de première ligne chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ne permet pas de montrer l’efficience de l’idelalisib dans cette indication. L’échange technique n’a pas permis de lever ces réserves.


Suite à l’échange technique, les comparateurs retenus ne sont qu’en partie conformes aux recommandations SFH 2012 et ESMO 2011.

Ainsi, bien que le choix des comparateurs dépende :

de la ligne de traitement (2ème ou 3ème et suivantes) ;

en 2ème ligne, de la précocité de la rechute ;

et de la présence d’une délétion 17p et/ou d’une mutation TP53,

l’industriel n’a pas retenu l’association BR dans l’indication deuxième ligne de traitement en cas de rechute précoce, ni en troisième ligne et suivantes, ce protocole étant pourtant recommandé en deuxième ligne rechute précoce et fréquemment prescrit en troisième ligne et suivantes.

A partir des données fournies par la société HEMSYS qui met à disposition des données collectées au cours de séances de RCP en hématologie (146 fiches concernant 137 patients de mai à novembre 2014), l’industriel a estimé que le protocole BR était prescrit à 29,4% des patients en deuxième ligne de traitement (sur 17 patients) et à 25% des patients en troisième ligne (sur 20 patients), devant le protocole FCR (17,6% en deuxième ligne et 0% en troisième ligne). Les



protocoles hors recommandations représentaient 47% des prescriptions en deuxième ligne et 35% en troisième ligne. L’Ibrutinib (Ib) étant apparu récemment sur le marché, il n’était que peu prescrit (25% des patients en troisième ligne).

Tableau 2 : Indications, recommandations, prescriptions et comparateurs retenus

Indications Recommandations Prescriptions (source : industriel10)

comparateurs retenus

1ère ligne del17p/mutTP53 Alemtuzumab

66 % Ibrutinib : 0 %

A Ib

2ème ligne

Rechute précoce

BR Alemtuzumab Aracytine haute dose + sels de platine + anti-CD20

29,4 %11 Ofatumumab : 5,9 % 0 % Non cité Ibrutinib : 0 % Autres protocoles hors recommandations : 47 %

A Ib

Rechute tardive

FCR BR

17,6 % 29,4 %11

Ibrutinib : 0 %

FCR BR Ib

3ème ligne et suivantes Ofatumumab

BR : 25 % Ibrutinib : 25 % Alemtuzumab : 10 % 5 % Autres protocoles hors recommandations : 35 % Rituximab : 0 %

Ib O R

Il est à noter que les comparateurs pertinents (retenus ou pas par l’industriel dans son analyse) ne correspondent pas à celui de l’étude 116 (Rituximab + placebo). Le Rituximab en monothérapie n’est en effet pas prescrit en France dans la LLC et n’est pas cité comme traitement de référence dans les recommandations françaises. L’industriel justifie ce choix de design de l’étude clinique pivot 116 par les recommandations américaines ayant servi à son élaboration.

3.3 La modélisation

3.3.1 La modélisation telle que présentée par l’industriel

► La structure du modèle

Type de modèle

La modélisation économique proposée par l’industriel est fondée sur un modèle de survie (figure 1). Les patients sont classés par statut de progression de la maladie (pré-progression, post-progression) et par statut de survie (vivant/décès). Cette modélisation est utilisée dans l’évaluation économique des cancers en phase terminale (exemple : les évaluations NICE du rituximab et du l’ofatumumab). Ce choix permet une représentation des états de santé de la cohorte analysée via l’estimation de la survie (survie sans progression et survie globale) par état avec un risque

10

Enquête de la société HEMSYS sur 17 patients en 2ème

ligne et 20 patients en 3ème

ligne. 11

Pourcentage sur le total des prescriptions en 2ème

ligne, rechutes précoces et tardives confondues (cette distinction en fonction du délai de rechute n’apparait pas dans l’enquête fournie par l’industriel).



instantané variable au cours du temps. L’aire sous la courbe (entre la survie sans progression et la survie globale) est utilisée pour calculer la proportion de patients qui passent d’un état à l’autre, en prenant en compte l’historique du patient, ce qu’un modèle de Markov ne permet pas de réaliser facilement.

Figure 1 : Structure du modèle - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014.

Description des états de santé

Les états pris en compte dans le modèle correspondaient à ceux des essais cliniques. Trois états sont décrits : stade pré-progression, stade de post-progression et décès.

A chaque cycle, les patients peuvent soit :

Rester à un stade de pré-progression ;

La survie sans progression correspond au délai entre la randomisation et le 1er événement (décès ou progression de la maladie).

Progresser et rester dans cet état jusqu’au décès ;

La progression est fondée sur les critères des essais. Pour l’essai 116, la progression était définie selon les critères de l’IWCLL. Les séquences thérapeutiques post-progression n’ont pas été prises en compte dans le modèle, en raison de l’absence de recommandations françaises ou européennes et de l’absence de données sur les séquences de traitement en vie réelle.

Décéder ; c’est l’état absorbant du modèle.

Principales hypothèses simplificatrices sur les états de santé

A l’issue de l’échange technique, l’industriel a précisé les principales hypothèses simplificatrices retenues sur les états de santé :

les patients continuent à prendre le traitement jusqu’à progression ;

le niveau de réponse au traitement n’est pas pris en compte dans le modèle ;

le suivi médical entre les états pré et post progression est identique ;

les lignes de traitement suivantes ne sont pas prises en compte dans le modèle ;

les évènements indésirables sont pris en compte en bloc au début de la prise du traitement.

Pre-progression

TIME

PR

OP

OR

TIO

NIN

STA

TE

Post-progression

Dead



La durée des cycles

La durée des cycles du modèle a été fixée à une semaine afin de calculer :

le nombre moyen de cycles de chimiothérapie ;

et les coûts avec précision.

► La population simulée

Les caractéristiques de la population simulée en termes d’âge (70 ans), de pourcentage d’hommes dans la cohorte (66 %) et de poids moyen (73 kg) sont globalement similaires à celles de la population française relevant de l’indication de l’AMM.

► L’estimation des probabilités de transition entre états

Choix des données utilisées

Les médianes de survie des comparateurs dans l’indication (2ème ligne après rechute de la LLC) ont été collectées après avoir réalisé une revue systématique de littérature. L’industriel précise que les études retenues (tableau 2) ne sont pas comparables, du fait de l’hétérogénéité des populations.



Tableau 3 : Etudes recensées dans la littérature sur les comparateurs en 2ème

ligne - Source

Industriel : échange technique - janvier 2015

Références Traitements Population (critères d’inclusion/exclusion)

Robak 201012

FC, FCR Patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur, réfractaires à la

fludarabine, n’ayant pas reçu de traitement par rituximab.

Fischer 201113

BR Patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur mais moins de 3,

avec un PS entre 0 et 2.

Furman 201414

IR, R Rechute dans le 24 mois depuis le traitement antérieur et non éligible à un

traitement cytotoxique. Patients ayant déjà reçu un anti-CD20 ou au moins deux

traitements cytotoxiques.

Niederle 201315

B, F Seconde ligne, ECOG > 3,

Elter 201116

F, FA LLC en rechute ou réfractaire, les patients pouvaient avoir reçu de la fludarabine

ou de l’alemtuzumab mais avec une rechute > 12 mois,

Gritti 201217

A Réfractaires à la fludarabine, PS <3, ils ne pouvaient pas avoir reçu de

l’alemtuzumab dans une ligne antérieure

Les sources et les données sur la survie sans progression sont synthétisées dans le tableau 3 (pour les comparateurs IR, R, IB et O) et le tableau 4 (pour les comparateurs FCR, BR et A).

Tableau 4 : Données de survie sans progression retenues pour les comparateurs IR, R, Ib et O – Source Industriel : rapport technique – novembre 2014

Traitement Médiane survie sans

progression (mois)

Source

R 5,1 Furman, 2014

IR 18,2 Furman, 2014, HR appliqué à la médiane de la

survie sans progression de R

O 8,1 Byrd, 2014

Ib 22,2 Byrd, 2014, HR appliqué à la médiane de la survie

sans progression de O

12

Robak, Tadeusz, Anna Dmoszynska, Philippe Solal-Céligny, Krzysztof Warzocha, Javier Loscertales, John Catalano, Boris V. Afanasiev, et al. 2010. “Rituximab plus Fludarabine and Cyclophosphamide Prolongs Progression-Free Survival Compared with Fludarabine and Cyclophosphamide Alone in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia.” Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 28 (10): 1756–65. doi:10.1200/JCO.2009.26.4556. 13

Fischer Kirsten, Paula Cramer, Raymonde Busch, Stephan Stilgenbauer, Jasmin Bahlo, Carmen D. Schweighofer, Sebastian Böttcher, et al. 2011. “Bendamustine Combined with Rituximab in Patients with Relapsed And/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.” Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 29 (26): 3559–66. doi:10.1200/JCO.2010.33.8061. 14

Furman, Richard R., Jeff P. Sharman, Steven E. Coûtre, Bruce D. Cheson, John M. Pagel, Peter Hillmen, Jacqueline C. Barrientos, et al. 2014. “Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.” The New England Journal of Medicine 370 (11): 997–1007. doi:10.1056/NEJMoa1315226. 15

Niederle N, Megdenberg D, Balleisen L, et al. Bendamustine compared to fludarabine as second-line treatment in chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol. 2013;92(5):653-660 16

Elter Thomas, Liana Gercheva-Kyuchukova, Halyna Pylylpenko, Tadesuz Robak, Branimir Jaksic et al. 2011. “Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2011; 12: 1204–13. 17

Gritti , Giuseppe, Gianluigi Reda, Francesco Maura, Alfonso Piciocchi, Luca Baldini, Stefano Molica, Antonino Neri, and Agostino Cortelezzi. 2012. “Low Dose Alemtuzumab in Patients with Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia.” Leukemia & Lymphoma 53 (3): 424–29. doi:10.3109/10428194.2011.623258



Tableau 5 : Paramètres d'efficacité pour la survie sans progression retenus pour les comparateurs FCR, BR et A. - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Traitement Médiane survie sans

progression (mois)

Source

FCR 11,4 Etude CLL8 (Cramer, 2011)

BR 16,1 Etude CLL8 (Cramer, 2011)Erreur ! Signet non défini.

A 12,7 Etude CLL8 (Cramer, 2011)

Les sources et les données sur la survie globale sont synthétisées dans le tableau 5 (pour les comparateurs IR, R, IB et O) et le tableau 6 (pour les comparateurs FCR, BR et A).

Tableau 6 : Paramètres de survie globale pris en compte pour les traitements IR, R, Ib et O - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Traitement Médiane survie globale

(mois)

Source

IR 124 Extrapolation à partir de Furman, 2014

R 32 Extrapolation à partir de Furman, 2014

Ib 87,7 Extrapolation à partir de Byrd, 2014

O 35,8 Extrapolation à partir de Byrd, 2014

Tableau 7 : Paramètres de survie globale pris en compte pour les comparateurs FCR, BR et A - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Traitement Médiane survie globale

(mois)

Source

FCR 19 Cramer, 2011

BR 18 Cramer, 2011

A 14,6 Cramer, 2011

Le calcul des probabilités

Paramétrage du modèle :

Deux étapes ont été suivies : dans un premier temps, le paramétrage de fonctions de survie (survie sans progression et survie globale) pour le traitement de référence (rituximab + placebo) a été effectué. Dans un second temps, la modélisation des survies des comparateurs a été réalisée par extrapolation de ces deux fonctions de survie en utilisant les données de survie médiane (survie globale et survie sans progression) issues de la littérature propres à chaque comparateur.

Le paramétrage des fonctions de survie (survie globale et survie sans progression) du traitement de référence (rituximab + placebo) :

Le paramétrage des fonctions de survie s’est porté sur les données du bras comparateur (rituximab + placebo) de l’essai pivot 116. L’industriel justifie ce choix par le fait que la survie médiane n’était pas atteinte dans le bras idelalisib + rituximab (lors d’une analyse intermédiaire, l’essai a été arrêté pour motif d’efficacité). Afin de modéliser la survie sans progression et la survie globale, plusieurs fonctions paramétriques (exponentielle, Weibull, log-normale, log-logistique) ont été testées. Au final, la fonction Weibull a été retenue comme celle qui s’ajuste le mieux aux données observées et permet de fournir des prédictions cliniquement cohérentes.

Le paramétrage des fonctions de survie des autres comparateurs :



Le paramétrage des fonctions de survie des comparateurs repose sur le même type de fonction de survie que celle retenue dans l’étape précédente (à savoir la fonction Weibull). L’industriel suppose que les courbes de survie pour tous les comparateurs inclus dans le modèle ont la même forme (paramètre gamma identique pour les courbes de survie des comparateurs) car elles sont supposées provenir de la même population. Ainsi, les courbes de survie des autres comparateurs se différencient seulement en fonction de leur paramètre d’échelle (lambda). Le calcul de ce paramètre lambda s’effectue à partir de la survie médiane rapportée pour chaque comparateur.

Le calcul des proportions :

Une fois le paramétrage du modèle réalisé, les proportions de patients dans chaque état du modèle sont calculées à l’aide de la méthode de « l’aire sous la courbe ».

La proportion des patients survivants et la proportion de patients en pré-progression sont déterminées par des fonctions paramétriques de survie retenues et extrapolées ;

La proportion des patients en post-progression est estimée par la différence entre la proportion de patients survivants et la proportion des patients sans progression.

3.3.2 Analyse critique concernant la modélisation

► La structure du modèle

Type de modèle

La structure du modèle présenté dans cette évaluation est simple, compatible avec les connaissances actuelles sur la progression de la pathologie. Ce modèle est utilisé dans plusieurs publications en cancérologie (RAY et al, 2010 ; Dundar et al, 2006, Homberger et al, 2008).

Le choix de ne pas retenir une modélisation complexe (en fonction de la réponse au traitement) parait justifié au regard des données cliniques disponibles. Cependant, une discussion sur les limites du modèle proposé dans cette évaluation aurait pu être réalisée (notamment au niveau de l’état progression qui inclut plusieurs états réunissant les différentes formes des séquences de rémission, de rechute).

Description des états de santé

Les états de santé retenus dans le modèle sont cohérents avec les critères d’évaluation de l’étude pivot de phase III 116 ayant supporté l’obtention de l’AMM d’idelalisib pour le traitement des patients atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur. La survie sans progression est clairement définie. Les critères retenus (IWCLL) de la progression ne sont pas décrits. Les arguments justifiant l’absence de prise en compte de traitement post-progression dans la modélisation (absence de recommandations françaises ou européennes et absence de données observationnelles permettant d’obtenir des séquences de traitement en vie réelle) sont acceptables.

Principales hypothèses simplificatrices sur les états de santé

l’argument que l’hypothèse stipulant que les patients continuent à prendre le traitement jusqu’à progression est conservatrice, est recevable ;

l’hypothèse stipulant que le niveau de réponse au traitement n’est pas pris en compte dans le modèle est acceptable au regard du type de la modélisation choisie (modélisation en termes d’états de stade de pré-progression et de post-progression) ;

l’hypothèse stipulant que le suivi médical entre les états pré et post progression est identique est acceptable ;



l’argument présenté pour justifier que les séquences de traitement suivantes ne sont pas prises en compte dans le modèle est acceptable ;

l’hypothèse simplificatrice du modèle stipulant que les évènements indésirables sont pris en compte en bloc, au début de la prise du traitement, est acceptable seulement au regard des données des essais cliniques actuels (en l’absence de données de tolérance en vie réelle).

Au total, les principales hypothèses simplificatrices sur les états du modèle sont acceptables au regard des données disponibles et de la structure du modèle choisie.

La durée des cycles

Le choix de la durée d’un cycle d’une semaine est acceptable.

► La population simulée

Les cohortes correspondant aux stratégies simulées ont bien été détaillées dans les réponses aux questions techniques fournies par l’industriel. Il est à noter que les résultats de l’étude 116 ont été obtenus chez des patients en 3ème ligne et plus pour la plupart. Les résultats présentés pour la population en 2ème ligne sont donc une extrapolation à partir des données obtenues pour les patients en 3ème ligne et plus.

► L’estimation des probabilités

D’une façon générale, les sources utilisées dans l’estimation des probabilités sont clairement mentionnées mais les populations à partir desquelles les médianes de survie ont été extraites ne sont que brièvement décrites. L’industriel aurait pu préciser la nature des données mentionnées (essai clinique, étude observationnelle, registre…) et le degré de leur robustesse clinique (par exemple, l’étude de Cramer 2001 qui représente une analyse complémentaire de l’étude CLL8).

Les étapes de calcul aboutissant à la formule du paramètre lambda utilisé dans le paramétrage de la survie (exemple la survie sans progression) sont clairement expliquées.

Le paramétrage des fonctions de survie du rituximab et des autres comparateurs est clairement distingué. En revanche, les arguments présentés pour justifier l’hypothèse principale sur laquelle repose la modélisation « les courbes pour toutes les alternatives thérapeutiques avaient la même forme car elles proviennent de la même population » sont peu explicités. L’industriel ne discute pas les différences entre les caractéristiques des patients des études sources, et ce d’autant plus que tout le paramétrage se fonde sur un bras comparateur non pertinent (rituximab seul) et dans une partie seulement de l’indication (moyenne de 3,7 lignes de traitement antérieures) extrapolé ensuite au bras Zydelig puis extrapolé ensuite à la population 2ème ligne.

Au total, une incertitude structurelle est associée à la principale hypothèse sur laquelle repose la modélisation. L’impact de cette incertitude structurelle sur les résultats du modèle a été en partie exploré dans les analyses de sensibilité en testant plusieurs scénarios sur les paramètres des fonctions de survie (cf. analyse de sensibilité).

3.4 Mesure et valorisation des états de santé

Compte tenu des critiques méthodologiques effectuées précédemment dans le paragraphe population d’analyse (section analyse critique concernant les choix structurant), les résultats concernant les patients ayant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 n’ont pas été retenus. Ne seront donc considérés dans ce qui suit que les résultats en deuxième et troisième lignes de traitement.



3.4.1 Evaluation des résultats de santé telle que présentée par l’industriel

► Méthode et données

Il n’existe aucune donnée d’utilité française associée aux états de santé de la LLC.

Une revue systématique des données d’utilité utilisées dans la modélisation économique a été réalisée. Cinq sources ont été mentionnées (l’évaluation du NICE TA193, Tolley 2013, Scott 2007, Mitman 2012 et Beusterien 2010). Deux sources sur les données d’utilités proposant des valeurs associées aux stades « sans progression » et « en progression » de la LLC ont été retenues : l’étude de Beusterien, 2010 (retenue dans l’analyse de référence) et l’étude de Tolley 2013 (retenue dans l’analyse de sensibilité). Le choix de l’étude de Beusterien 2010 pour l’analyse de référence s’explique par le fait qu’elle donne des informations détaillées sur les utilités avec des niveaux cohérents avec les autres études identifiées dans la revue de littérature.

L’étude de Beusterien 2010 utilisée dans le cadre des soumissions de rituximab et d’alemtuzumab est une étude transversale dont la méthodologie était celle du « standard gamble » incluant 89 sujets anglais et écossais issus de la population générale. Quatre états de santé ont été évalués (réponse complète, réponse partielle, aucun changement et progression) ainsi que six états relatifs aux désutilités associées aux évènements indésirables. Les utilités associées à la survie avec progression et à la survie sans progression sont récapitulées dans le tableau 8. Les désutilités associées aux évènements indésirables de grade III/IV sont décrites dans le tableau 9.

Tableau 8 : Utilités associées aux états de santé - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Etat de santé Utilité [IC 95%] Source

Survie sans progression (réponse complète) 0,91 [0,88 ; 0,93] Beusterien, 2010

Survie avec progression 0,68 [0,64 ; 0,72] Beusterien, 2010

Tableau 9 : Désutilités associées aux événements indésirables de grade III/IV - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Evénements indésirables de grade III/IV Désutilité Source

Anémie -0,09 Beusterien, 2010

Neutropénie fébrile -0,20 Beusterien, 2010

Infection -0,11 Beusterien, 2010

Leucopénie -0,09 Supposée similaire à la désutilité associée à l’anémie

Neutropénie -0,09 Supposée similaire à la désutilité associée à l’anémie

Thrombocytopénie -0,09 Supposée similaire à la désutilité associée à l’anémie

L’étude de Tolley 2013 utilisée dans le cadre de la soumission de l’ofatumumab au NICE a été menée par interviews directes chez 110 sujets de la population générale au Royaume-Uni. Elle est fondée sur la méthode du « time trade off». Dans cette étude, 3 états de santé sont évalués : répondeur et sans progression, non répondeur et sans progression et progression, ainsi que 4 sous-états : répondeur sans progression avec une thrombopénie, répondeur sans progression avec une neutropénie, répondeur sans progression avec infection et non répondeur avec progression avec infection.

Les utilités utilisées dans l’analyse de sensibilité du modèle et associées à la survie avec progression et à la survie sans progression sont récapitulées dans le tableau 10. Les désutilités associées aux évènements indésirables de grade III/IV sont décrites dans le tableau 11.

Tableau 10 : Utilités associées aux états de santé - Source Industriel : rapport technique - novembre

2014



Etat de santé Utilité [IC 95%] Source

Survie sans progression 0,671 [0,627 ; 0,715] Tolley, 2013, Soumission Ofatumumab : NICE (TA202)

Survie avec progression 0,214 [0,180 ; 0,247] Tolley, 2013, Soumission Ofatumumab : NICE (TA202)

Tableau 11 : Désutilités associées aux événements indésirables de grade III/IV - Source Industriel : rapport technique - novembre 2014

Evénements indésirables

de grade III/IV

Désutilité Source

Anémie -0,163 Supposée similaire à la désutilité associée à la neutropénie

Neutropénie fébrile -0,195 Supposée similaire à la désutilité associée à l’infection

Infection -0,195 Tolley, 2013, Soumission Ofatumumab : NICE (TA202)

Leucopénie -0,163 Supposée similaire à la désutilité associée à la neutropénie

Neutropénie -0,163 Tolley, 2013, Soumission Ofatumumab : NICE (TA202)

Thrombocytopénie -0,108 Tolley, 2013, Soumission Ofatumumab : NICE (TA202)

► Résultats

Le tableau 10 représente les résultats de santé (années de vie gagnées et QALY) sur un horizon temporel de 10 ans pour tous les comparateurs (dans l’indication de la rechute en seconde ligne). Les résultats ont été initialement estimés sur un horizon temporel vie entière avec une durée de simulation maximale de 30 ans. A la demande de la HAS, l’industriel a présenté des résultats sur un horizon temporel de 10 ans. Seuls ces résultats sont présentés ici.

Tableau 12 : Résultats de santé - Source Industriel : Echange technique - janvier 2015 (analyse de référence utilisant les données d’utilité Beusterien 2010)

2ème ligne 3ème ligne18 et suivantes rechute précoce rechute tardive18

A Ib IR FCR BR O R

QALY (sans progression) 0,8 1,6 1,4 0,7 1,1 0,6 0,3

QALY (progression) 0,4 2,1 2,7 0,7 0,4 1,7 1,7

QALY 1,2 3,7 4,1 1,4 1,5 2,3 2,1

Années de vie (sans progression) 1,1 1,9 1,6 1,0 1,4 0,7 0,5

Années de vie (progression) 0,5 3,1 3,9 1,0 0,6 2,5 2,5

Années de vie 1,6 5,0 5,5 2,0 2,0 3,2 3,0

3.4.2 Analyse critique de l’estimation des résultats de santé

► Méthode et données

L’industriel précise l’absence de données d’utilité fondées sur l’échelle EQ-5D chez les patients atteints de LLC. Les sources sur les utilités et les méthodes utilisées pour générer les scores d’utilité sont clairement mentionnées. Les deux études retenues sur lesquelles se fondent le calcul des scores d’utilité pour l’analyse de référence (Beusterien 2010) et pour l’analyse de sensibilité (Tolley 2013) sont de bonne qualité méthodologique. Les états de santé de ces deux études sont plus détaillés que ceux du modèle étudié exclusivement définis en termes de progression (ou non progression) de la LLC.

18

Les résultats de santé pour Ib et IR sont identiques en 2ème

ligne rechute précoce, tardive et 3ème

ligne.



► Résultats

L’industriel justifie le choix des valeurs d’utilité de l’analyse de référence à partir de l’étude de Beusterien (2010) par le fait que les données d’utilité de l’étude de Tolley (2013) lui semblaient peu adaptées à l’indication AMM revendiquée (2ème ligne et suivantes). En effet, l’étude de Tolley (2013) recueillait des données chez des patients réfractaires à leurs deux premières lignes de traitement de la LLC. Cette population de patients étant à un stade plus sévère de la maladie, ces données présentent des valeurs d’utilité très inférieures à celles observées dans les autres études d’utilités dans la LLC ou dans d’autres pathologies hématologiques.

L’explication présentée pour justifier le choix des valeurs d’utilité de l’analyse de référence à partir de l’étude de Beusterien (2010) est critiquable :

Par rapport à la structure du modèle utilisé, il n’existe pas d’argument « fort » qui justifie le choix de l’étude de Beusterien (2010) ; les états de santé décrits dans les deux études ne correspondent pas parfaitement à ceux du modèle retenu qui ne retient pas la notion de réponse dans la définition des états de santé.

Les scores d’utilité dans l’étude de Beusterien (2010) sont assez proches de ceux de la soumission de l’évaluation du rituximab (TA193) par le NICE mais cette étude est ancienne (2001) et utilisait l’échelle EORT QLC 30.

Pour les patients en 3ème ligne de traitement et suivantes, la population de l’étude Tolley paraît plus comparable à celle de l’étude pivot 116 (près de 4 lignes de traitement antérieures en moyenne).

Les états de santé de l’étude de Tolley (2013) paraissent plus adaptés à la structure du modèle proposé par l’industriel dans la mesure où ils présentent d’une manière explicite les états de santé en fonction de la survie (sans progression et avec progression) et conduiraient à un scénario conservateur selon les analyses de sensibilité présentées dans le rapport technique. Les valeurs des utilités proposées dans cette étude auraient dû être considérées dans l’analyse de référence.

La HAS a donc choisi de retenir, pour les patients en troisième ligne de traitement et suivantes, les résultats de santé obtenus à partir des données d’utilité de l’analyse de sensibilité (Tolley 2013, tableau 13) et non ceux présentés par l’industriel dans son analyse de référence avec les données d’utilité de l’étude Beusterien 2010. Pour les patients en 2ème ligne, les données d’utilité de l’étude Beusterien 2010 sont acceptables.

Tableau 13 : Résultats de santé en 3ème

ligne et suivantes - Source Industriel : Echange technique - janvier 2015 (analyse de sensibilité utilisant les données d’utilité Tolley 2013)

R O Ib IR

QALY 0,7 0,9 1,8 1,8

Les résultats en termes de QALY et d’années de vie gagnées sont clairement présentés par l’industriel mais ne sont pas interprétés. Le bénéfice d’idelalisib en termes de différentiel de résultat de santé (années de vie gagnées et QALY) par rapport à ces comparateurs est proportionnellement plus important dans l’état « survie avec progression ». Ce bénéfice en termes de résultat de santé aurait pu être discuté au regard des données d’efficacité de l’essai pivot qui ne présentait pas suffisamment de données sur la survie globale de l’idelalisib par rapport au bras comparateur (rituximab + placebo).

3.5 Mesure et valorisation des coûts

3.5.1 Evaluation des coûts telle que présentée par l’industriel

► Coûts pris en compte

Les coûts directs pris en compte correspondent aux ressources consommées lors de la prise en charge de la LLC (en ville ou en hospitalisation) :

coûts des traitements ;



coûts de prévention des complications des traitements et de la pathologie ;

coûts de prise en charge des événements indésirables des traitements ;

coûts de suivi d’un patient atteint de LLC ;

coûts associés à la fin de vie.

Ils ont été valorisés pour chaque comparateur sur la base de la durée de la survie sans progression ou de la durée de traitement si la survie était inférieure à la durée maximale de traitement.

► Mesure, valorisation et calcul des coûts

Coût des traitements

Pour chaque stratégie, les coûts de traitement anticancéreux sont calculés en prenant en compte la dose individuelle (intégration du poids moyen des patients dans le calcul de la dose moyenne) multipliée par les durées de traitement en utilisant les RCP. Les prix considérés sont les prix publics TTC.

Pour les traitements oraux, le prix considéré de l’idelalisib est le prix revendiqué (XXXXX € le comprimé de 150 mg), et celui de l’ibrutinib est le prix ATU (XXXXX € XXXXX XXXXX XXXXX). Le traitement est administré jusqu’à progression.

Pour les traitements injectables, le tarif du GHM (28Z07Z) « chimiothérapie en séance » est considéré, auquel est ajouté, le cas échéant, le tarif de la liste en sus (cas de rituximab et bendamustine). Suite à l’échange technique, le coût valorisé à l’aide de l’ENCC 2012 pour le même GHM a été intégré dans l’analyse.

Dans le cas particulier de l’alemtuzumab (retiré du marché par Sanofi) pour la LLC et actuellement proposé gratuitement en ATU, le prix facturé est le dernier facturé pour la LLC (444,14 € pour 30 mg/ml). Une analyse de sensibilité est conduite sur le prix de ce comparateur.

Pour les traitements sous forme de flacon, seul un nombre entier de flacons était pris en compte à chaque cure.

Coût de prévention des complications des traitements et de la pathologie

Le coût des traitements destinés à prévenir les complications (traitement ou pathologie) a été considéré selon les recommandations de la SFH 2012. Leur fréquence d’administration était évaluée à dires d’experts (n=2). Ils ont été valorisés en utilisant le coût par boîte avec calcul d’un coût moyen par mois par patient ou par le coût du GHM quand le traitement était administré en hospitalisation.

Coûts de prise en charge des événements indésirables des traitements

Le coût des traitements des effets indésirables a été évalué en retenant :

la fréquence des évènements indésirables de grade III/IV présents dans les études. La fréquence des hospitalisations pour effet indésirable a été évaluée à dires d’experts (n=2),

et pour chaque évènement indésirable :

o le classement des hospitalisations par GHM a été évalué en utilisant le diagnostic principal de LLC. Les coûts ont été valorisés en utilisant le coût du GHM (ENCC 2012).

o Pour les complications prises en charge en ville (leucopénie), le coût des évènements indésirables comprenait le coût d’une consultation à 28 € auquel était ajouté le coût du traitement (prix du traitement par boîte).

Coût de suivi d’un patient atteint de LLC



Le coût de suivi comprend le bilan pré-thérapeutique, le suivi pendant le traitement, le suivi lors de la progression et le suivi post-progression. Les examens réalisés lors de chacune de ces phases ont été répertoriés en suivant les recommandations de la SFH 2012 ou les RCP des produits.

Coûts associés à la fin de vie

Les coûts de fin de vie sont fondés sur l’analyse des données PMSI en supposant que 66,6% des patients décèdent à l’hôpital (dires d’expert). La prise en charge est répartie entre soins palliatifs (22,2%) et autres hospitalisations (infections, anémie, acutisation) (44,4%).

► Résultats de l’analyse de coût

Compte tenu des critiques méthodologiques effectuées précédemment concernant la population d’analyse, les résultats concernant les patients ayant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 n’ont pas été retenus par la HAS.

Les résultats ont été initialement estimés sur un horizon temporel vie entière avec une durée de simulation maximale de 30 ans. A la demande de la HAS, l’industriel a présenté des résultats sur un horizon temporel de 10 ans. Seuls ces résultats sont présentés ici. Les résultats de l’analyse de coût actualisée pour tous les comparateurs (rechute en seconde ligne et troisième) sont donnés dans le tableau 14.

Tableau 14 : Résultats de l’analyse de coût actualisée (horizon temporel de 10 ans) - Echange technique - janvier 2015

Coûts (€)19

IR FCR O BR A Ib R

Traitements 107 538,6 20 911,1 4 663,8 24 406,4 31 520,5 142 911,5 20 348,6

EI 1 285,4 3 087,0 898,8 2 652,4 4 178,1 1 614,5 1 283,4

Suivi 3 444,3 3 162,7 1 808,3 4 003,5 3 164,4 3 786,1 1 645,1

Fin de vie 1 979,5 4 481,9 3 826,3 4 521,0 4 651,5 2 480,9 3 966,2

Total 114 247,7 31 642,6 11 197,2 35 583,3 43 514,5 150 793,0 27 243,3

3.5.2 Analyse critique de l’évaluation des coûts

► Coûts pris en compte

L’évaluation des coûts de traitement des comparateurs de l’idelalisib présente une incertitude forte car certains traitements n’ont pas de prix (ofatumumab) et donc le prix est paramétré à zéro (ce qui revient à considérer que le traitement serait inclus dans le GHS), ce qui est un choix conservateur. Un autre traitement (alemtuzumab) a été retiré du marché pour l’indication considérée (stratégie commerciale de l’industriel) et son ancien prix a été retenu.

Cette forte incertitude a été explorée dans les études de sensibilité.

► Mesure, valorisation et calcul des coûts

Mesure des coûts

Le fait de raisonner sur des flacons entiers permet d’inclure dans l’analyse les pertes de produits.

Les coûts des évènements indésirables ne prennent pas en compte les coûts ambulatoires car les experts avaient estimé que tous les patients ayant des effets indésirables de grade 3 ou 4 étaient

19

Les coûts totaux pour Ib et IR recalculés après l’échange technique selon la ligne de traitement sont identiques en 2

ème ligne rechute précoce et 2

ème ligne rechute tardive ; ils diffèrent très légèrement en 3

ème ligne (respectivement

150 792,2 et 114 223,8 euros), le détail traitements/EI/suivi/fin de vie n’a pas été fourni par l’industriel.



pris en charge à l’hôpital (réponse aux questions techniques). Cette observation n’est recevable que concernant la prise en charge initiale.

L’estimation du coût de certains évènements indésirables (leucopénie, neutropénie) comportait des erreurs qui ont été corrigées par l’industriel dans le cadre de sa réponse aux questions techniques. La nouvelle estimation avait toutefois un impact très marginal sur l’estimation du RDCR.

De même, suite aux questions techniques, les coûts de tous les évènements indésirables recensés dans l’étude 116 (en particulier les troubles gastro-intestinaux de type diarrhée et perturbation du bilan hépatique) ont été ajoutés dans l’analyse ; le RDCR d’IR s’en trouve augmenté de façon marginale par rapport à l’analyse initiale proposée.

Aucun coût des soins de ville pour la prise en charge de la fin de vie n’avait été pris en compte dans l’analyse initiale. Dans sa réponse aux questions techniques, l’industriel a calculé ces coûts sur la base d’un rapport de 2013 sur la fin de vie des personnes âgées rédigé par l’observatoire national de la fin de vie. La prise en compte de ces données fait baisser le RDCR d’IR, de façon marginale.

Valorisation des coûts

L’estimation du coût de l’hématologue comportait une erreur initiale (consultation à 23 €) qui a été rectifiée dans la réponse aux questions techniques (28 €). Cela a un impact marginal sur le RDCR d’IR (18 €).

L’évaluation des coûts de prise en charge en hospitalisation (tarif des GHS) n’était pas conforme aux recommandations de la HAS. Il est recommandé de mesurer les coûts de production. Pour les hospitalisations, il est recommandé de considérer le coût ENCC plutôt que les tarifs. L’industriel, dans la réponse aux questions techniques a recalculé les coûts en utilisant les données de l’ENCC 2012, conformément aux recommandations de la HAS. L’impact était une diminution marginale du RDCR par rapport à l’analyse initiale.

Calcul du coût

Le calcul des coûts comportait des imprécisions ou erreurs qui ont été rectifiées dans les réponses suite à l’échange technique. Ces rectifications ont eu un impact très limité sur le résultat final (RDCR).

► Résultats de l’analyse de coût

Les résultats de l’analyse de coût sont présentés clairement.

3.6 Présentation des résultats et analyses de sensibilité

Compte tenu des critiques méthodologiques effectuées précédemment dans le paragraphe population d’analyse (section analyse critique concernant les choix structurant), les résultats concernant les patients ayant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 n’ont pas été retenus. Les résultats ont été initialement estimés sur un horizon temporel vie entière avec une durée de simulation maximale de 30 ans. A la demande de la HAS, l’industriel a présenté des résultats sur un horizon temporel de 10 ans. Seuls ces résultats sont présentés ici. Compte tenu des critiques méthodologiques effectuées précédemment dans le paragraphe estimation des résultats de santé, la HAS a choisi de ne pas retenir, pour les patients en troisième ligne de traitement et suivantes, le RDCR d’IR présenté par l’industriel dans son analyse de référence avec les données d’utilité de l’étude Beusterien 2010 ; seul le RDCR obtenu à partir des données d’utilité de l’analyse de sensibilité (Tolley 2013) est présenté.



3.6.1 Présentation par l’industriel

► Résultats de l’étude médico-économique

Les principaux résultats de l’analyse de référence (perspective collective, durée de simulation de 10 ans, prix revendiqué par le laboratoire et taux d’actualisation de 4%) sont présentés dans :

le tableau 15 qui regroupe les résultats pour la 2ème ligne après rechute précoce ;

le tableau 16 qui regroupe les résultats pour la 2ème ligne après rechute tardive ;

le tableau 17 qui regroupe les résultats en 3ème ligne ;

Tableau 15 : Résultats pour la rechute précoce (horizon à 10 ans) -Source : Industriel - Echange technique – janvier 2015

2ème ligne rechute précoce

Comparateurs Coûts (€) QALY RDCR

A 43 514,5 1,2 Référence

Ib 150 793,0 3,7 Dominé

IR 114 247,7 4,1 24 583,1 €/QALY

En 2ème ligne, chez les rechuteurs précoces, le RDCR d’IR est de 24 583,1 €/QALY (18 122,4 €/année de vie gagnée) par rapport à A.

Tableau 16 : Résultats pour la rechute tardive - Source : Industriel - Echange technique – janvier 2015

2ème ligne rechute tardive


FCR 31 642,6 1,4 Référence

BR 35 583,3 1,5 Faiblement dominé

Ib 150 793,0 3,7 Dominé

IR 114 247,7 4,1 31 312,2 €/QALY

En 2ème ligne, chez les rechuteurs tardifs, le RDCR d’IR est de 31 312,2 €/QALY (23 644,3 €/année de vie gagnée) par rapport à FCR.



Tableau 17 : Résultats pour les patients en 3ème

ligne (horizon à 10 ans)

3ème ligne


R 27 219,5 0,7 Dominé

O 11 161,4 0,9 Référence

Ib 150 792,2 1,8 Dominé

IR 114 223,8 1,8 114 662,3 €/QALY

En 3ème ligne, le RDCR d’IR est donc de 114 662,3 €/QALY (44 974,7 €/année de vie gagnée) par rapport à O.

► Analyse de sensibilité

Afin d’explorer l’incertitude sur le modèle, des analyses de sensibilité déterministes et probabilistes ont été réalisées, sans distinguer les indications (2ème ligne après rechute précoce, 2ème ligne après rechute tardive et 3ème ligne de traitement).

Analyse de sensibilité déterministe

Des analyses de sensibilité déterministes versus chacun des comparateurs ont été réalisées. Ces analyses ont porté sur les paramètres suivants :

l’efficacité :

Les analyses de sensibilité sur les paramètres d’efficacité ont consisté en :

o Des analyses de sensibilité portant seulement sur le paramètre d’échelle « lambda » de la fonction de Weibull, tout en supposant que les courbes de survie des comparateurs ont la même forme (paramètre Gamma unique pour toutes les courbes de survie des comparateurs) ;

Lambda de la fonction de survie retenue pour extrapoler la survie sans progression pour chaque comparateur considéré dans l’analyse (IR, FCR, O, BR, A, IB) ;

Lambda de la fonction de survie retenue pour extrapoler la survie globale pour chaque comparateur considéré dans l’analyse (IR, FCR, O, BR, A, IB).

o Des analyses de sensibilité « structurelles » en explorant d’autres fonctions de survie (loi-logistique et loi log-normale) tout en supposant toujours que les fonctions de survie des comparateurs ont la même forme (paramètre Gamma unique pour les courbes de survie des comparateurs).

les utilités :

o Les scores d’utilité correspondant aux états du modèle (patient sans progression, patient post-progression).

o Les valeurs des désutilités : anémie, neutropénie fébrile, infection, leucopénie, neutropénie, thrombopénie ;

le taux des évènements indésirables : anémie, neutropénie, infection, leucopénie, neutropénie, pneumopathie, thrombopénie (pour toutes les stratégies) ;

le taux d’actualisation ;

les coûts des EI ;

les coûts des traitements (prix des comparateurs et prise en compte de leurs dosages) ;

les autres coûts : coûts pré thérapeutique pour les comparateurs, coût de prévention des complications des traitements, coût de complication de la maladie, coût de suivi sous traitement, coût de bilan rechute, coûts de suivi en progression, coûts de soins palliatifs ;



Autres paramètres : les taux des allogreffes et les taux de mortalité.

Les analyses de sensibilité (comparaison de l’IR par rapport à chaque comparateur) montrent que les résultats sont sensibles aux mêmes paramètres.

Les paramètres de sensibilité ayant le plus d’impact sur la variabilité du RDCR sont :

Les paramètres d’efficacité du traitement par idelalisib et rituximab :

IB reste dominé par IR sauf lorsque l’on réduit l’efficacité (la durée de survie globale) de IR de 50% et de 75%. Le choix de ces deux réductions de la durée de survie est expliqué par l’incertitude associée aux résultats cliniques de l’essai clinique pivot 116 et en particulier au faible nombre de décès et au nombre important de patients censurés dans le bras IR.

Lors de l’échange technique, l’usage de fonctions log-logistiques ou log-normales pour le paramétrage de survie montre une forte variabilité du RDCR par rapport à sa valeur dans l’analyse de référence. A titre indicatif, tous comparateurs inclus :

− le RDCR de l’IR par rapport au comparateur de référence (O) choisi par l’industriel est de 92 030,8€ QALY (dans le cas d’une distribution log normale) au lieu de 58 849 € par QALY (analyse de référence avec une distribution de Weibull).

− le RDCR de l’IR par rapport au comparateur de référence (O) choisi par l’industriel est de 78 661,9 € QALY (dans le cas d’une distribution log logistique) au lieu de 58 849 € par QALY (analyse de référence avec une distribution de Weibull).

Les utilités :

Les tableaux (18,19 et 20) montrent que le RDCR est très sensible à la source des utilités utilisée. A titre d’exemple, chez les rechuteurs précoces, le RDCR de référence de l’IR s’accroit fortement de 24 583 €/QALY à 55 632.9 €/QALY si on utilise les données d’utilité de l’étude de Tolley (2013).

Tableau 18 : Analyse de sensibilité sur les données d’utilité - Résultats pour la 2ème

ligne après

rechute précoce - Source Industriel : Echange technique - janvier 2015

2ème

ligne rechute précoce

Analyse de référence (Beusterien 2010)

Analyse de sensibilité (Tolley 2013)

Coûts (€) QALY RDCR QALY RDCR

A 43 514,5 1,2 Référence 0,5 Référence

Ib 150 793,0 3,7 Dominé 1,8 Dominé

IR 114 247,7 4,1 24 583,1 €/QALY 1,8 55 632,9 €/QALY

Tableau 19 : Analyse de sensibilité sur les données d’utilités - Résultats pour la 2ème

ligne après

rechute tardive - Source Industriel : Echange technique - janvier 2015

2ème

ligne rechute tardive




FCR 31 642,6 1,4 Référence 0,6 Référence

BR 35 583,3 1,5 Faiblement dominé 0,8 Faiblement dominé


IR 114 247,7 4,1 31 312,2 €/QALY 1,8 76 870,9 €/QALY

Tableau 20 : Analyse de sensibilité sur les données d’utilités - Résultats pour les patients en 3ème

ligne - Source Industriel : Echange technique - janvier 2015



3ème

ligne




R 27 219,5 2,1 Dominé 0,7 Dominé

O 11 161,4 2,3 Référence 0,9 Référence


IR 114 223,8 4,1 58 849,0 €/QALY 1,8 114 662,3 €/QALY

Pour les patients en troisième ligne de traitement et suivantes, la HAS ne retient pas le RDCR d’IR présenté par l’industriel dans son analyse de référence obtenu à partir des données d’utilité de l’étude Beusterien 2010.

l’horizon temporel :

Le tableau suivant montre que pour tous comparateurs inclus (indication en rechute), l’horizon temporel a un impact important sur la variabilité du RDCR.

Tableau 21 : RDCR selon l’horizon temporel (tous comparateurs) - Source Industriel : Echange

technique - janvier 2015

RDCR vs IR *(€/QALY) HT 5 ans HT 10 ans HT 16 ans HT 20 ans

A 42 492,2 24 583,1 19 472,1 18 144,4

FCR 55 635,0 31 312,2 24 379,3 22 597,4

BR 55 717,7 30 480,1 23 598,8 21 848,0

R 80 495,1 43 511,7 32 472,9 29 630,5

O 114 778,4 58 849,0 42 886,4 38 822,2

Ib - 292 206,1 - 108 110,3 - 65 993,7 - 55 881,9

l’actualisation :

Le RDCR est de 55 481,5 €/QALY lorsque le taux d’actualisation est de 2.5% au lieu de 58 849 € /QALY lorsque le taux d’actualisation est de 4%.

les prix des traitements :

Les coûts des prises en charge sont essentiellement influencés par les prix des traitements.

Selon l’industriel, en dépit de l’incertitude associée aux données utilisées, l’idelalisib + rituximab domine l’ibrutinib car ce dernier est plus cher et moins efficace (survie globale plus faible que celle de l’idelalisib + rituximab).

Analyse de sensibilité en scénarios

Différents scénarios de variation de -10%, -5%, et de 10% du prix d’idelalisib ont été testés :

En rechute précoce (tableau 22), les RDCR d’Idelalisib en €/QALY ou en €/année de vie gagnée varient entre -24% et +12% lorsque le prix varie entre -20% et +10%.



Tableau 22 : Résultats pour la rechute précoce - Variation du prix revendiqué - Source Industriel :

Echange technique - janvier 2015

2ème ligne rechute précoce

Prix Idelalisib RDCR en €/QALY RDCR en €/Année de vie

Revendiqué 24 583,1 18 122,4

-20% 18 711,3 13 793,8

-10% 21 649,3 15 959,6

-5% 23 116,2 17 041,0

+10% 27 517,0 20 285,2

En rechute tardive (tableau 23), les RDCR d’Idelalisib en €/QALY ou en €/année de vie gagnée varient dans les mêmes proportions que le prix d’idelalisib (entre -20% et +10% lorsque le prix varie entre -20% et +10%).

Tableau 23 : Résultats pour la rechute tardive - Variation du prix revendiqué - Source Industriel :

Echange technique - janvier 2015

2ème ligne rechute tardive


Revendiqué 31 312,2 23 644,3

-20% 24 908,0 18 808,4

-10% 28 112,3 21 228,0

-5% 29 712,3 22 436,1

+10% 34 512,0 26 060,5

Chez les patients en rechute en 3ème ligne (tableau 24), les RDCR d’Idelalisib en €/QALY ou en €/année de vie gagnée varient entre -16% et +8% lorsque le prix varie entre -20% et +10%.

Tableau 24 : Résultats pour les patients en 3ème ligne - Variation du prix revendiqué - Source

Industriel : Echange technique - janvier 2015

3ème ligne


Revendiqué 58 849,0 44 974,7

-20% 49 200,8 37 601,2

-10% 54 028,3 41 290,6

-5% 56 438,7 43 132,7

+10% 63 699,7 48 658,9

Analyse de sensibilité probabiliste

Des analyses de sensibilité probabilistes ont été réalisées sur 1000 simulations de Monte-Carlo. Les distributions statistiques correspondant à la plupart des paramètres du modèle sont définies



(utilités, fréquence des évènements indésirables de grade III et IV, coûts de prévention des complications des traitements, coût de suivi en pré-progression, coût de suivi en rechute, coût de suivi en progression, coûts des soins palliatifs, coût d’une séance à chimiothérapie). En particulier, des distributions beta ont été associées aux utilités et aux fréquences des évènements indésirables (pré-progression et post-progression) et des distributions gamma aux différentes catégories de coûts (coûts de prévention, coûts de suivi en pré-progression et coûts de suivi en rechute).

Analyse des limites et de la validité de l’étude

Validité du modèle

Une validité interne du modèle a été réalisée pour vérifier si les scénarios extrêmes produisaient les résultats attendus. Une validation externe n’a pas été réalisée en raison de l’absence de données issues de registres.

Limites

L’absence de réalisation d’une méta analyse en réseaux pour fournir des comparaisons indirectes sur les comparateurs est discutée. Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée. Le manque de comparateurs communs n’a pas permis de déterminer des HR entre comparateurs issus de comparaisons indirectes.

L’impact de l’hypothèse forte sur la forme commune des courbes de survie pour tous les comparateurs est difficile à appréhender. Ses conséquences sur l’incertitude ont été explorées dans les analyses de sensibilité.

3.6.2 Analyse critique de la présentation des résultats et de l’analyse de sensibilité

► Résultats de l’étude médico-économique

Les résultats sont clairement présentés (coûts et résultats agrégés avec et sans actualisation). Les stratégies sont présentées en termes de dominance et de ratios différentiels coût-résultat.

L’analyse de l’efficience en 2ème ligne repose sur une extrapolation des données issues d’un essai pivot réalisé chez des patients ayant reçu près de 4 lignes antérieures en moyenne, et ne prend pas en compte le comparateur le plus pertinent dans le cas d’une rechute précoce (bendamustine-rituximab).

De même, l’analyse de l’efficience en 3ème ligne ne prend pas en compte un des traitements les plus utilisés (bendamustine-rituximab). Le comparateur retenu comme référence en 3ème ligne (ofatumumab), bien que recommandé, n’est que très peu prescrit en pratique réelle (5 % des prescriptions en 3ème ligne selon l’industriel).



► Prise en compte de l’incertitude et analyse de sensibilité

Analyse de sensibilité déterministe

Les sources des données des analyses de sensibilité déterministes ne sont pas mentionnées dans le tableau 33 du rapport technique (variables prises en compte dans l’analyse de sensibilité déterministe, page 72). Les variations des bornes inférieures et supérieures des variables utilisées dans les analyses déterministes sont clairement présentées. Les valeurs des RDCR correspondant aux bornes inférieures et supérieures des paramètres ne sont pas récapitulées dans un tableau (en particulier, les valeurs des RDCRs correspondant aux variations de la durée de survie sans progression et la survie avec progression).

Le choix empirique d’une variation de +/-20% pour certains paramètres est acceptable en l’absence de données sur l’incertitude sur les paramètres. En revanche, il n’est pas toujours certain que ce choix conduise à des résultats conservateurs.

Conformément aux recommandations de la HAS, les résultats des analyses de sensibilité sont visualisés à l’aide d’un graphique de Tornado.

Analyse de sensibilité probabiliste

Le nombre de simulations dans l’analyse de sensibilité probabiliste est méthodologiquement acceptable. Les indicateurs statistiques des paramètres retenus dans l’analyse probabiliste sont clairement présentés (moyenne, intervalle de confiance à 95%...). Le choix des paramètres des distributions statistiques (utilités, taux des évènements indésirables et coût) est acceptable. L’industriel mentionne brièvement l’utilisation de la décomposition de Cholesky qui permet de conserver la structure de corrélation (matrice variance-covariance) entre les paramètres « gamma » et « lambda » de la fonction de survie. Cependant, les données sur l’efficacité dans l’analyse de sensibilité probabiliste ne sont pas clairement explicitées et intégrées dans le tableau 34 du rapport technique (variables prises en compte pour l’analyse probabiliste, rapport technique page 78). Les courbes d’acceptabilité ne sont pas clairement présentées et interprétées. Dans cette évaluation, l’utilisation des courbes d’acceptabilité dans l’exploration de l’incertitude est discutable, en raison de l’incertitude « structurelle » du modèle qui s’explique par :

− les résultats cliniques sur la survie globale de l’essai clinique pivot 116 dont le nombre d’évènements (de décès) dans le bras IR était très faible et ne permettait par conséquent pas d’avoir des données «matures » sur la survie globale.

− l’hypothèse forte sur le paramétrage des fonctions de survie selon laquelle les courbes de survie (sans progression et avec progression) avaient la même forme (même Gamma pour toutes les fonctions de survie des comparateurs). L’impact de cette hypothèse sur les résultats est difficile à évaluer.

Analyse de sensibilité en scénarios

Les analyses de sensibilité déterministes en scénarios sur les variations de prix ont été réalisées mais n’ont pas été modifiées suite à la mise à jour du modèle.

Des analyses de sensibilité en scénarios probabilistes en se fondant sur les valeurs d’utilité de Tolley (2013) auraient pu être réalisées.

Analyse des limites et de la validité de l’étude

Validité

L’absence d’une validité externe du modèle est justifiée au regard de l’absence de données issues de registres sur la LLC. L’industriel aurait toutefois pu documenter les étapes de la validité interne du modèle.



Limites

La justification de l’absence de réalisation d’une méta analyse en réseaux est clairement expliquée. La difficulté de la quantification de l’impact de l’hypothèse forte sur la forme commune des courbes de survie de tous les comparateurs sur le RDCR est bien précisée par l’industriel. L’exploration des conséquences de cette hypothèse par des analyses de sensibilité est recevable.

3.7 Commentaires généraux

Aucune étude d’impact budgétaire n’a été présentée dans le dossier. Cette dernière aurait été utile pour apprécier l’impact de l’introduction de et de sa substitution possible par rapport aux stratégies thérapeutiques utilisées actuellement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique.



4. Annexe 3- LYMPHOME FOLLICULAIRE - Analyse critique détaillée de l’étude médico-économique

4.1 Objectif de l’étude médico-économique proposée

4.1.1 Objectif tel que proposé par l’industriel

L’objectif de l’étude médico-économique proposée par l’industriel est de montrer l’efficience de Zydelig (idelalisib) dans le cadre de son indication pour le traitement du lymphome folliculaire (LF) : patients adultes atteints de lymphome folliculaire réfractaires à deux lignes de traitement.

4.1.2 Analyse critique de l’objectif

L’objectif de l’analyse médico-économique est clair et conforme aux recommandations de la HAS.

4.2 Choix structurants concernant l’étude médico-économique

4.2.1 Les choix structurants tels que présentés par l’industriel


L’évaluation économique présente une analyse coût-utilité d’idelalisib dont le résultat est apprécié en coût par QALY et pour laquelle un ratio différentiel coût-résultat est calculé en comparaison avec la bendamustine pour la troisième ligne de traitement (et suivantes). L’analyse est complétée par une analyse de type coût-efficacité avec comme critère de résultat de santé, l’année de vie gagnée.

► La perspective

Selon l’industriel, l’évaluation économique a été réalisée dans une perspective collective prenant en compte l’ensemble des payeurs (patients, assurance maladie obligatoire et complémentaire, Etat). Seuls les coûts directs ont été pris en compte.


L’industriel a retenu un horizon temporel de 30 ans, considéré comme suffisant pour correspondre à un horizon temporel vie entière compte tenu de l’espérance de vie moyenne des patients de l’indication (survie inférieure à 6% à 6 ans).

Des analyses de sensibilité ont été menées avec des horizons temporels de 5 et de 10 ans.

Les résultats et les coûts ont été actualisés à un taux de 4% et des taux de 6,5% et de 2,5% dans l’étude de sensibilité déterministe.


La population d’analyse porte sur les patients de l’indication d’Idelalisib dans le lymphome folliculaire : patients adultes atteints de LF réfractaire à au moins deux lignes de traitement.

La population d’analyse correspond à celle de l’étude pivot 101-09, étude de phase II, prospective, multicentrique en ouvert, dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacité d’idelalisib en monothérapie sur la régression tumorale, en déterminant le taux de réponse globale chez 125 patients adultes (dont 10 patients français inclus dans 4 centres) atteints de différents LNHi :

lymphome folliculaire ;

lymphome lymphocytique ;

lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström ;

lymphome de la zone marginale.



Le LF était le LNHi le plus représenté dans l’étude : 72 patients (57,6%) de l’étude 101-09 présentaient un Lymphome Folliculaire. Tous les patients de l’essai étaient lourdement prétraités (nombre médian de lignes de traitement =4) et réfractaires au rituximab et à un agent alkylant. Les sujets recevaient 150 mg d’idelalisib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité jugée inacceptable.


Les stratégies comparées sont l’idelalisib en monothérapie chez les patients réfractaires à deux lignes de traitement et la bendamustine en monothérapie.

4.2.2 Analyse critique concernant les choix structurants


L’analyse économique et le choix du critère de résultat sont conformes aux recommandations de la HAS.

► La perspective

La perspective collective retenue est conforme aux recommandations de la HAS.


La simulation du modèle était initialement réalisée sur une durée maximale de 30 ans qui correspond à l’espérance de vie jusqu’à 97 ans pour une cohorte d’âge moyen de 67 ans. Un horizon temporel de 10 ans a néanmoins été retenu par la HAS pour l’analyse de référence. L’actualisation à 4% et les valeurs retenues dans les analyses de sensibilité sont conformes aux recommandations de la HAS.


La population d’analyse présente les limites suivantes :

L’essai pivot 101-09 associé à la demande d’AMM pour l’idelalisib dans l’indication du lymphome folliculaire est une étude de phase II non comparative dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité d’idelalisib en monothérapie sur la régression tumorale chez des patients atteints de LNHi réfractaire au rituximab et à un agent alkylant, les patients atteints de lymphome folliculaire ne formant qu’un sous-groupe de la population totale de l’étude (57,6%) ; dans cet essai, les patients étaient lourdement prétraités (le nombre médian de lignes de traitement était de 4), 100% des patients étaient réfractaires au rituximab et à un agent alkylant, dont 75% étaient réfractaires à la bendamustine.

La population d’analyse associée au comparateur choisi par l’industriel (la bendamustine) correspond à un sous-groupe d’une autre étude (étude de Kahl 2010). Dans cette étude qui évaluait la bendamustine chez des patients atteints de LNHi réfractaires au rituximab, seuls 58% avaient reçu au moins deux lignes de traitement antérieures, et seuls 36% étaient réfractaires à leur dernière chimiothérapie. En outre, les patients atteints de LF ne représentaient que 62% des patients de l’étude (ces proportions n’ont pas été mentionnées par l’industriel dans son dossier). Les patients recevant la bendamustine étaient donc moins sévères que ceux qui recevaient l’idelalisib dans l’étude pivot 101-09 et ne correspondaient que très partiellement à l’indication AMM revendiquée par l’industriel pour idelalisib (patients atteints de LF réfractaires à deux lignes de traitement).

Du fait de ces limites, la comparabilité entre les patients représentant les deux stratégies de traitement n’est pas assurée.


Le choix du comparateur (la bendamustine), fondé sur avis d’expert, est critiquable. En effet, la bendamustine correspond selon les recommandations françaises à un traitement de 2ème ligne, en



association avec le rituximab. Elle n’est pas recommandée en 3ème ligne, a fortiori en monothérapie (SFH2009).

L’argument présenté pour le choix de la bendamustine est qu’il s’agit du seul traitement pour lequel des données de survie dans une population proche de l’indication AMM revendiquée étaient disponibles dans la perspective de la modélisation. La décision de prendre en compte ce comparateur dans le sous-groupe des patients de l’étude Kahl 2010 a été considérée pertinente par l’industriel après discussion avec un expert de la pathologie.

Lors des rechutes après deux lignes de traitement, les recommandations de la SFH 2009 citées par l’industriel évoquent d’autres options thérapeutiques que la bendamustine : traitement par analogues des purines (seuls ou en association), radio-immunothérapie si le degré d’envahissement médullaire le permet, radiothérapie pouvant être susceptible de contrôler les lésions tumorales pendant des périodes prolongées. Le choix du comparateur ne reflète donc pas les pratiques de prise en charge du LF en vie réelle puisque la bendamustine n’est qu’une option parmi d’autres. A minima, ces options pourraient être agrégées dans une stratégie qui vise à limiter la progression tumorale, appelée « soins de support ».

Les limites méthodologiques majeures sur la comparabilité des populations d’analyse et sur la pertinence du choix de la stratégie comparée ne permettent pas à la HAS d’analyser l’efficience de l’idelalisib dans l’indication du lymphome folliculaire.

L’échange technique n’a pas permis de lever ces réserves.



5. Annexe 4 – Synthèse de l’analyse critique

Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux.

Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.

Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un impact attendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).

Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.

Indication : traitement des patients adultes atteints de LLC ayant au moins reçu un traitement antérieur.

Libellé de la réserve - + ++

Choix structurants et modélisation

Limites méthodologiques quant :

1. au choix des comparateur, qui ne correspondent pas à ceux retenus

dans le design de l’étude 116 (Rituximab + placebo) ni à l’ensemble

des comparateurs pertinents par ligne de traitement (deuxième ligne

en rechute précoce, deuxième ligne en rechute tardive, troisième ligne

et suivantes).

2. à la population d’analyse de l’étude 116 (patients rechuteurs précoces

en troisième ligne et suivantes), qui ne correspond que partiellement à

l’indication du produit, les patients en deuxième ligne et les rechutes

tardives n’étant pas représentés.

3. à l’hypothèse principale sur laquelle repose la modélisation des

fonctions de survie (« les courbes pour toutes les alternatives

thérapeutiques avaient la même forme car elles provenaient de la

même population»), qui soulève deux limites :

- Les caractéristiques des populations des comparateurs ne sont pas

comparables.

- Elle repose sur les données d’efficacité du bras rituximab + placebo de

l’étude pivot 116 qui ne présente pas les comparateurs pertinents, ne

présente pas des données suffisantes pour analyser la survie globale, et ne

correspond qu’à une partie de la population de l’indication revendiquée.

x

Mesure et valorisation des résultats de santé

Le calcul réactualisé après échange technique des QALY à partir des utilités

de Tolley (2013) pour les patients en troisième ligne de traitement et

suivantes ne fournit pas de décomposition selon les états du modèle (sans

progression / en progression).

x

Mesure et valorisation des coûts

Le calcul des coûts comportait initialement des imprécisions ou erreurs qui

ont été rectifiées dans les réponses suite à l’échange technique. Ces

rectifications ont eu un impact très limité sur le résultat final (RDCR).

Toutefois la modélisation n’a pas été refaite en tenant compte simultanément

de tous les changements apportés.

x

Présentation des résultats et analyses de sensibilité

Manque de clarté dans la présentation des courbes d’acceptabilité et interprétations peu explicites de ces courbes.

x



Indication : traitement de première intention des patients adultes atteints de LLC présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.


Choix structurants

Incertitude forte sur la robustesse des données d’efficacité et sur le faible

nombre des patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53

(l’étude pivot 101-8 ne comprenait que 9 patients (14%) présentant une

délétion 17p ou une mutation TP53).

x

Indication : traitement en monothérapie des patients adultes atteints de Lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.


Choix structurants

Limites méthodologiques quant :

1. Au défaut de comparabilité des données de la population d’analyse

utilisées dans l’évaluation économique :

Les données sur l’idelalisib sont issues d’un sous-groupe d’un essai pivot

à un seul bras (étude 101-09)

Les données sur le comparateur sont issues d’un sous-groupe d’une

étude sur la bendamustine. En termes de sévérité de la pathologie, la

comparabilité de ces patients à ceux du sous-groupe de l’étude 101-09 fait

défaut.

2. A la pertinence du choix de la stratégie comparée : représentativité de

la bendamustine en monothérapie par rapport aux autres possibilités

de prise en charge en vie réelle, et absence de prise en compte, a

minima, d’une stratégie de « traitement de support » agrégeant plus

de possibilités de traitement de la LF en vie réelle.

x



6. Annexe 5 – Echange avec l’industriel

A-Indication LLC Les comparateurs 1- Dans la LLC, les comparateurs de Zydelig à prendre en compte sont-ils les mêmes en cas de rechute précoce et tardive (supérieure à 24 mois) de la maladie ? 2- Dans la LLC, les comparateurs de Zydelig à prendre en compte sont-ils les mêmes en fonction du profil cytogénétique du patient ? 3- Dans la LLC, les comparateurs de Zydelig à prendre en compte sont-ils les mêmes en deuxième ligne de traitement et en troisième ligne ou plus ? 4- Vous proposez dans l’analyse médico-économique, six comparateurs : Rituximab (R), Alemtuzumab (A), Ofatumumab (O), Bendamustine + Rituximab (BR), Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR), Ibrutinib (Ib). Pouvez-vous préciser la fréquence pour la France de prescription de ces différents traitements en deuxième ligne ? En troisième ligne et suivantes ?

5- Dans la LLC, pourquoi n’avez-vous pas retenu en tant que comparateurs les traitements suivants :

L’association Aracytine haute dose, sels de platine et anti-CD20 (SFH 2012) ?

La bendamustine en monothérapie (ESMO, 2011) ?

6- L’Ofatumumab est-il prescrit seul ou en association par exemple avec le Chlorambucil ou la Bendamustine ?

7- Pourquoi avoir retenu le traitement Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) en tant que comparateur alors qu’il s’agit du traitement de référence en première ligne de traitement ?

La modélisation 8- Nous avons bien noté que des modélisations similaires à celles de la LLC ont été utilisées dans le cadre des soumissions à des agences HTA (NICE). Une justification plus argumentée du choix d’un modèle proposé dans le dossier est attendue. Pouvez-vous fournir :

- les références (publications scientifiques) que vous utilisez et qui justifient la modélisation en oncologie fondée sur le paramétrage des fonctions de survie ;

- une synthèse de toutes les hypothèses simplificatrices de la structure du modèle ; - des précisions complémentaires sur la description des états du modèle (survie sans

progression et survie post-progression) ? Une description ou a minima une discussion sur les séquences de traitement post-progression (rechute…) est attendue.

9- Pouvez-vous préciser, pour chaque comparateur, la durée de prise en charge (avant progression, en post-progression) avec ce traitement qui a été considérée dans le modèle ? 10- Dans la modélisation de la LLC, pouvez-vous fournir :

- une synthèse sur la méthode de revue systématique de la littérature qui vous a conduit à sélectionner les études mentionnées dans le tableau 7 (page 43).

- des informations renseignant la non comparabilité des patients des études mentionnées dans le tableau 7 (fournir des informations supplémentaires sur les critères d’inclusion/d’exclusion de ces études).

11- Pouvez-vous expliquer pourquoi les études citées dans le tableau 8 (Byrd, 2014) et les études CLL8 du tableau 9 (Cramer, 2011) n’ont pas été mentionnées dans le tableau 7 qui décrit les études retrouvées dans la littérature pour les comparateurs en 2ème ligne. Les études de Byrd 2014 et Cramer 2011 ont-elles été intégrées dans la revue systématique ?



12- Pouvez-vous expliciter les différentes étapes du calcul aboutissant à la formule du paramètre lambda utilisé dans le paramétrage de la survie sans progression (page 43) :

𝐿𝑎𝑚𝑏𝑑𝑎 = −{ln(0.5)

𝑀𝑒𝑑𝑖𝑎𝑛 𝑃𝐹𝑆𝐺𝑎𝑚𝑚𝑎} :

13- Pouvez fournir des justifications complémentaires de l’hypothèse (page 43) selon laquelle « les courbes pour toutes les alternatives thérapeutiques avaient la même forme car elles proviennent de la même population » ? Quelle est la population considérée dans cette hypothèse (des précisions complémentaires sur cette population sont attendues) ? 14- Page 57 : le poids moyen indiqué pour la population traitée est-il cohérent avec celui de la population française atteinte de LLC, a fortiori en deuxième ligne de traitement ? 15- Page 57 vous décrivez les probabilités de décès dans la population générale dans le paragraphe « L’espérance de vie moyenne des patients …..2,6 pour 1000 ».

- Pouvez-vous expliquer pourquoi vous ne considérez pas une probabilité de décès en fonction du sexe dans la population française ?

- Pour calculer la proportion des patients qui décèdent depuis l’état « progression », pourquoi ne considérez-vous pas comme probabilité de transition de l’état «progression» vers l’état « décès » la valeur la plus élevée entre le taux de décès post-progression et le taux de mortalité toute cause en fonction du sexe et de l’âge ?

La validité du modèle 16- Des validations externes du modèle ont-elles été réalisées via des calibrations des résultats du modèle avec des données de survie issues de registres (ou d’autres sources de données)? 17- Page 53, dans le paragraphe 6.3.3, pouvez-vous fournir des précisions complémentaires sur les méthodes utilisées pour effectuer « la validation de l’utilisation des survies médianes pour modéliser la survie des comparateurs » ? En particulier :

- pouvez-vous confirmer que le paragraphe correspondant à « l’utilisation de la méthode proposée pour modéliser le bras de contrôle et l’utilisation des HR pour modéliser les bras intervention » correspond à l’approche que vous avez adoptée dans le paramétrage des fonctions de survie ?

- pouvez-vous fournir des précisions complémentaires sur la méthode nommée « modélisation indépendante » et son application sur les 3 essais cités ;

- des interprétations sur la comparaison des courbes (survie sans progression et survie globale) sont attendues (en particulier les résultats portant sur l’essai Furman 2014).

Les coûts 18- Pourquoi le prix revendiqué pour le dosage de 100 et 150 mg est-il identique ? Si les patients se voient alloués des boites de 100 mg, cela augmentera le coût de traitement. Le comprimé est-il sécable ? Comment en avez-vous tenu compte dans vos analyses ? 19- Pouvez-vous préciser comment a été calculé le coût de prise en charge de la leucopénie (1005,2 € tableau 29, page 68) et de la neutropénie (non fébrile) à laquelle est affecté un coût identique? 20- Pour les patients traités par alemtuzumab et en bon état général, une allogreffe est possible (ESMO 2011). Pourquoi n’avez-vous pas intégré le coût de ces greffes dans le bras alemtuzumab ? quel est le coût d’une allogreffe et son poids dans la stratégie alemtuzumab ? 21- Pourquoi n’avez-vous pas retenu de coûts en soins de ville pour les événements indésirables ? 22- Pourquoi n’avez-vous pas retenu de coûts en soins de ville pour les traitements de fin de vie ? 23- Pourquoi le coût de l’hématologue est-il calculé avec un tarif de 23 € alors qu’il s’agit d’un spécialiste ?



24- Pourquoi les coûts de traitement sont-ils les mêmes pour les patients en seconde ligne et en première ligne (mutation 17p) avec Idelalisib + Rituximab, alors qu’ils sont différents pour les comparateurs (A et Ib) (cf tableau 35 p.82 et 45 p.104) ? 25- Pouvez-vous présenter un récapitulatif des coûts plus détaillé, et préciser les durées de prise en charge dans les phases traitements, suivi et fin de vie pour chaque traitement ? 26- Pourquoi n’évoquez-vous pas tous les évènements indésirables et leurs coûts associées tels que recensés dans l’étude 116 (en particulier troubles gastro-intestinaux de type diarrhée et perturbations du bilan hépatique) ? 27- Dans le guide méthodologique de la HAS il est précisé que « la valorisation est réalisée à partir des données par GHM (Groupe homogène de malades) de l’Étude nationale de coûts à méthodologie commune (ENCC) ». Pouvez-vous analyser les conséquences sur la variabilité du RDCR du remplacement des tarifs GHS par les coûts ENCC dans vos estimations du coût des stratégies de prise en charge ? Les utilités D’une façon générale, la section utilité des rapports techniques n’est pas suffisamment documentée : 28- Avez-vous fait une revue systématique sur l’utilisation des utilités dans la modélisation économique ? Si oui, pouvez-vous fournir des informations sur les valeurs d’utilité identifiées (et sélectionnées) par la revue de littérature économique ? 29- Pouvez-vous fournir des précisions complémentaires sur la méthodologie des études sélectionnées ? 30- Expliquez pourquoi vous avez retenu les données de l’étude de Beusterien et al (2010) dans l’analyse de référence plutôt que celles de l’étude de Tolley 2013 ? 31- Concernant les désutilités associées aux évènements indésirables (page 58, rapport technique) :

- pouvez-vous confirmer si les évènements indésirables sélectionnés dans le calcul des désutilités couvrent tous les types d’évènements de grade III/IV renseignés dans l’essai clinique pivot (en particulier, troubles gastro-intestinaux de type diarrhée et perturbation du bilan hépatique) ?

- pouvez-vous justifier l’hypothèse « une durée de 14 jours pendant laquelle sont appliquées les désutilités associées » ? En particulier, cette hypothèse est-elle fondée sur dire d’experts ? Pouvez-vous fournir les justifications proposées par les experts ? Pourquoi n’avez-vous pas proposé un intervalle approximant la variabilité de la durée des évènements ? Pouvez-vous considérer des analyses de sensibilité fondées sur la variabilité de la durée des événements ?

Les résultats 32- Au vu des données à notre disposition, il est attendu que l’analyse de référence soit refaite, y

compris les analyses de sensibilité, avec une durée maximale de simulation de 10 ans.

33- Détaillez les étapes vous ayant permis de déterminer le scénario de référence par rapport aux autres alternatives (dominées) (cf. Tableau 37 et suivants). Cette analyse est-elle valide pour la deuxième ligne et/ou pour la troisième ligne et suivantes ? 34- Pouvez-vous interpréter et commenter vos résultats page 82 à 116 ?



35 - Est-il cliniquement pertinent de ne conserver qu’Ofatumumab comme comparateur au vu de sa faible fréquence de prescription ?

Les analyses de sensibilité 36- Il est attendu une interprétation pour chacune des analyses de sensibilité présentées, ne se limitant pas au simple rappel des résultats quantitatifs ou la représentation des graphiques (Tornado ou courbe d’acceptabilité). 37- Concernant l’analyse déterministe, pouvez-vous fournir des explications sur le choix des sources et des bornes inférieures et supérieures des paramètres considérés dans l’analyse de sensibilité déterministe ? Comment justifiez-vous le choix très fréquent d’une variation +/- 20 % des bornes? 38- Précisez si le choix de bornes évoqué dans la question précédente est fondé sur dire d’experts. En particulier, le paramètre lambda est défini en fonction d’une borne supérieure de +20% et une borne inférieure de -20%. Ne peut-on pas aussi calculer un intervalle de confiance à 95% pour ce paramètre ? 39- Concernant l’analyse de sensibilité probabiliste, pouvez-vous fournir, pour chaque paramètre du modèle, les indicateurs statistiques de la loi choisie (paramètres de position et de dispersion d’intérêt, p.ex. moyenne, médiane, 1er et 9ème déciles, 1er et 3ème quartiles), de sorte de pouvoir apprécier la pertinence de la loi choisie au regard de l’incertitude associée aux valeurs possibles du paramètre. 40- L’horizon temporel doit être intégré dans les analyses de sensibilité déterministes et dans le graphe de Tornado. 41- Pourriez-vous réaliser une étude de sensibilité en utilisant un taux d’actualisation de 2,5% à la place de 4%? 42- Il est attendu des analyses de sensibilité sur le paramètre lambda en considérant les fonctions paramétriques suivantes :

- une fonction log-logistique.

- une fonction log-normale.

43- Pouvez-vous proposer des scénarios où les courbes de survie pour toutes les alternatives thérapeutiques n’ont pas le même paramètre de forme (Gamma) du groupe R+P de l’essai clinique 116. A minima, pouvez-vous proposer une discussion sur l’incertitude du modèle en tenant compte de ces scénarios (cf. question 13)? 44- Pouvez-vous considérer d’autres scénarios sur la durée des évènements indésirables (borne inférieure, borne supérieure) dans les analyses de sensibilité (cf. question 33)? A l’issue de l’échange technique, trois questions supplémentaires ont été adressées à l’industriel le 20 janvier 2015

1- Pouvez- vous fournir les résultats du RDCR en termes d'€ par année de vie gagnées (horizon de 10 ans) pour les comparaisons suivantes:

Par indication LLC: rechute en 2ème ligne (rechute précoce et tardive), patients mutés ou non, 3ème ligne de traitement ;

Indication LF: comparaison idelalisib vs. bendamustine ?

2- Selon un horizon temporel de 10 ans et pour les différentes indications, pouvez-vous mettre à jour les résultats de sensibilité en scénarios sur le prix revendiqué de l’idelalisib (variation de -20%, de -10. De -5% et de + 10%) ? 3- Selon un horizon de 10 ans et par indication LLC: rechute en 2ème ligne (rechute précoce et tardive), patients mutés ou non et 3ème ligne de traitement pouvez-vous réaliser les analyses de sensibilité à partir de l'étude de Tolley (2013) ?



A la suite du projet d’avis validé le 3 mars 2015, l’industriel a souhaité présenter ses commentaires lors d’une audition qui a eu lieu le 7 avril 2015.



Bibliographie

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Dundar, Y., Hounsome, J, McLeod, C., Bagust, A., Boland, A., Davis, H., Walley, T., and Dickson, R.Rituximab for the first line treatment of stage III-IV follicular non-Hodgkin's lymphoma. 2006;

Dundar, Y., Bagust, A., Hounsome, J., McLeod, C., Boland, A., Davis, H., Walley, T., and Dickson,R. Rituximab for the first-line treatment of stage III/IV follicular non-Hodgkin's lymphoma. Health Technol.Assess. 2009; 13 Suppl 1 23-28.

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http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-11/guide_methodo_vf.pdf

N°

ISB

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978-2

-11-1

51512-3

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