GERPAC 7-8-9 octobre 2009

Restitution des communications

Réunion du Groupe QualitéRéseau Oncolor

du 17/11/2009

NadNadèège NICOLAS ge NICOLAS -- HPMetzHPMetzSophie ZEMMOUCHE Sophie ZEMMOUCHE -- CH de BrieyCH de Briey

GERPAC 7-8-9 octobre 2009

Séances plénières1-

Nouvelles formulations galéniques des cytotoxiques

2-

Actualités sur la contamination environnementale par des cytotoxiques

3-

Analyse des risques pour la préparation des AC monoclonaux

4-

Préparation centralisée des injectables

AtelierTest de remplissage aseptique

Nouvelles formulations galéniques des cytotoxiques

• Formulations de plus en plus complexes :• nano-médecines : liposomes en cancérologie (Myocet)• But: améliorer la balance bénéfice/risque des AC classiques

• Conséquences en terme de fabrication :

* Modalité

de préparation :

nécessité

de matériel particulier(bain marie),

allongement du temps de préparation avec étapes supplémentaires (marge de tolérance lors des étapes de préparation)

* Stabilité

de la préparation :

étude de stabilité

à

réalisée localement avec matériel spécifique (HPLC, spectrométrie, appareils à

diffraction laser)

* Contrôle qualité

avant libération :

seulement visuel techniques hospitalières pas adaptées au forme encapsulées

Actualités sur la contamination environnementale (1)

• Evaluation biologique du personnel exposéEtude réalisée par INRS de Vandoeuvre les Nancy

Objectifs :

Déterminer le niveau de contamination du personnel exposé

aux agents cytotoxiques

Personnel concerné

:

pharmaciens et préparateurs UCPC, médecins, infirmiers , aides-soignantes, ASH

Matériel et méthodes :

marqueurs biologiques cyclophophamide

, ifosfamide

, méthotrexate

, 5 FU

Recueil urinaire : en début et fin de poste durant une semaine

• Résultats :

4 établissements testés

Etablissement 1 : public

Etablissement 2 :public

Etablissement 3 :public

Etablissement 4 :clinique

Isolateur (+) Isolateur (+) Isolateur (+) PSM reconstitution par infirmières

10000 préparations 14000 préparations 20000 préparations

7000 préparations

UCPC : 16% + Service : 16% +

UCPC: 0% +Service : 2,7% +

UCPC: 31% +Service : 30% +

25 % +

Dans UCPC: poste le plus à

risque poste de cueillette où le plus de résultats positifs

Conclusion :

sensibilisation du personnel, outil pour organisation, protection individuelle et collective

Actualités sur la contamination environnementale (2)

Pollution des effluents hospitaliers par cytotoxiquesEtude de Afsset (Agence française de Sécurité Sanitaire de

l’environnement et du Travail)

Objectif :

Evaluer la contamination des eaux usées par les rejets hospitaliers en cytotoxiques

Etablissements :

2 hôpitaux pilotes

Matériel et méthodes :5 anticancéreux à

usage hospitalier (5FU, Ifosfamide, Méthotrexate, Cyclophosphamide,

Etoposide) compatibles avec méthode d’analyse (HPLC + SM)

Prélevements

: entrée et sortie de station d’épuration 2 prélèvements 3 x par semaine tous les 15 jours pendant 3 mois

Résultats :5 FU et etoposide

disparaissent dans eaux usées (dégradés???)

%age d’épuration entre entrée et sortie de station :cyclophosphamide

25%, ifosfamide

67% et méthotrexate

75%

Métabolites ? Biodégradation dépend caractère physico-chimique (solubilité, stabilité, coeff

de partage)

de la molécule et de l’environnement (pH, T°, flore bact, O2

…)

Risque pour la santé

: •

Sur les mbe

bio, les cellules, les récepteurs , le génôme

•

Cqe de l’exposition au mélange (effet additif, synergique???)

Conclusion :Développement d’un plan national de surveillance des rejets des résidus des médicaments dans les eaux

-

état des lieux-

renforcer le réglementation

-

développement de nouvelles techniques pour épurer les eaux-

informer, sensibiliser les patients

Actualités sur la contamination environnementale (3)

Contaminations externes des flacons de cytotoxiques : simulation

de propagation

Etude des hôpitaux de Lausanne -Suisse

Postulat de départ : contamination externes des flacons de cytotoxiques

Objectif:1-

Développer une méthode simple d’évaluation de la contamination par un traceur chimique non toxique et non visible à

la lum

amb

2-

Evaluation de cette propagation3-

Mise en place de mesures correctives visant à

limiter la propagation

Matériel et méthodes : • Traceur chimique=Tinopal

CBS-X , agent blanchissant, fluorescent à

UV

• Flacons verre simulant des flacons de cytotoxiques ont été

contaminés par sprayage

de Tinopal

CBS-X

• Révélation par éclairage UV• Simulations des activités par 5 préparateurs différents• Intensité

de la tache x surface = score (quantité)

Résultats :

• Zone de contamination: sol, tables de préparation, ordinateur• Dans isolateur: SAS entrée, plan de travail, petit matériel • Les gants intérieurs et extérieurs• Les préparations finales • Le matériel jetable

2 voies de contamination : * désinfection par sprayage* gants mouillés par désinfectant sur lequelle

traceur se répand

Actions correctives :

-

Utilisation de lingettes de désinfection en remplacement du sprayage pour la désinfection

-

Utilisation d’un bac à

2 compartiments pour entrée dans le SAS, 1 compartiment pour les flacons et 1 pour le matériel et les produits non cytotoxiques.

Perspectives :

utilisation de pls

traceurs en simultané

pour différencier les contaminations issues des manip et celles des flacons

Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux

Encore peu de données…Conséquence = pratiques peu homogènes

1. Classification des médicaments dangereux par la NIOSH

NIOSH = National Institute for Occupational

Safety

and Health

Nouvelle alerte NIOSH en avril 2009

1ère

alerte en 2004Liste des drogues définies comme dangereuses (appendix

A)

Définition prend en compte 6 critères :

- carcinogène

-

tératogène- toxique pour la reproduction

-

génotoxicité

- toxicité

pour les organes à

petites doses- analogie de structure ou de toxicité

avec d’autres drogues

Résultats

En 2009 ajout de 24 moléculessur avis du NIOSH et de 10 experts indépendants

La liste sera mise à

jour régulièrement

2. Evaluation du risque pour la fabrication des Mabs

Contamination lors de la manipulation ou de l’administration par inhalation d’aérosolsExposition chronique à

de faibles doses

* réponse immunogène * extrapolation des effets secondaires à

doses thérapeutiques

ex : Rituximab

= déplétion en cellules B circulantes en 2 semainesAlemtuzumab

= sévère et profonde lymphopénie

Anti

EGFR = réactions cutanées sévères

! Longue demi-vie des Mabs (pls

jours à

pls

semaines)

Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux

University Hospital of North Staffordshire, UK

•

Grosses molécules (150KDa) ne pouvant pas passer barrière cutanée•

Si elles sont ingérées, elles sont rapidement dégradées

•

Mabs ne neutralisent pas des Ac

et n’ont pas de «

mémoire

»•

Toxicité

transmise au niveau cellulaire et n’induit pas de dommage

génétique intracellulaire

Résultats

Prendre des précautions minimales lors de la préparation et de l’administration

-

porter des gants et un masque-

travail sur des surfaces «

propres

»

réservées à

la manipulation

! Importance de la protection car on ne connaît pas les conséquences d’une exposition prolongée à

de faibles doses de MABs

variés

Mais…

2. Méthode standardisée d’évaluation du risque d’exposition et des mesures de protection

Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux

Pharmacie des HUGMatériel et méthodesMutagénicité

et carcinogénicité

évaluée grace

aux info fournies par MSDS ET IARC

Propriétés irritantes pour la peau, et syst

respiratoire évaluées grâce MSDSRisque tératogène identifié

grâce MSDS et FDA

Chaque toxicité

pondérée en fonction du risque d’exposition réel lié

à-

la forme galénique

-

la voie d’administration

Les mesures de protections sont définies en fonction des degrés de toxicité

aigue et chronique de chaque PA (mabs, antiviraux, immunosuppresseurs,

agents hormonaux)

Résultats38% des lyophilisats et 17% des solutions IV devraient être reconstitués en UCPCCette méthode standardisée permet d’édicter des recommandations uniformes et applicables

MSDS = Material

Safety

Data Sheet

; IARC = Agence Internationale de Recherche sur le Cancer

Préparation centralisée des injectables =CIVASObjectifs et stratégie

Pharmacie des HUG

Matériel et méthodes- Évaluation du risque

lié

à

une erreur médicamenteuse

(conséquences potentielles x fréquence d’utilisation)

- Faisabilité

d’une préparation stable sur une durée prolongée (6 à

12 mois ; à

T ambiante ; au réfrigérateur ; au congélateur)

Re-stockage

possible en cas de non utilisation

CIVAS = réponse à

des problèmes de :

* sécurité

pour le patient (risque d’erreur notamment index thérapeutique étroitvoie d’adm

à

haut risque, risque infectieux)

* sécurité

pour le personnel (toxicité

chronique et aigue)* indisponibilité

de médicaments sur le marché

(pédiatrie)

* coût

- Récolte des besoins

: cibler les partenaires intéressées (anesthésie, réa, USI, oph, pediatrie), les médicaments les plus pertinents, standardisation

des dilutions

-

Application des BPF et recommandations de l’AFSSAPS

Centralized IntraVenous Additive Service

Moyens

ZAC en classe D avec isolateurPersonnel forméMéthodes de travail validées, informatisationContrôle qualité

du produit fini

Résultats

Amélioration réelle de la sécurité

d’utilisation des médicaments injectables = gain de sécurité

30 000 prep/an en série + 2000 individuelles

Perspectives

Automatisation du remplissage des seringuesMise en place d’une grille pour évaluer la faisabilité

de la

reconstitution d’un produit (score)

Congélation des CIVASObjectifs

Trouver une solution permettant d’allonger la durée de validité

des CIVAS suite à

l’augmentation de l’activité

de production

Méthode : Congélation= méthode simple= stabilité

physico-chimique des molécules pendant congélation (fige la solution dans

un état inerte)

Moyens :•

Congélateurs de congélation et de stockage

(une vraie congélation entre -25 et -30°, ne pas stocker le congelé

et le à

congeler au même endroit car ph. de surfusion)

•

Micro-ondes pour décongeler (n’interfère pas avec struct

moléculaire du PA)•

CLHP pour les analyses de stabilité

des molécules congelées (ou littérature)

•

Monitorage des t°

des frigod, congélateurs•

ZAC équipée d’un PSM ou isolateur

Résultats :Procédé

de congélation/décongélation permet d’élargir la gamme des civas, de

réaliser de grandes séries de préparation (coût), améliore qualité

globale prise en charge du patient

UCL Mont Godinne, Belgique

Test de remplissage aseptique (TRA)Définition

Test simulant les différentes phases d’un procédé

de répartition aseptique avec des milieux de culture afin de mettre en évidence le risque potentiel de produire des unités non stériles.

Objectifs1.

Validation d’un procédé

de fabrication aseptique

2.

Qualifier le personnel de fabrication

Test incontournable dans les 2 cas mais ne dispense pas de :1.

Qualifier l’environnement

2.

Observer les opérateurs

RéglementaireBPP, BPF, pharmacopée européenne, USP 797, norme EN 13824

annexe E, BPF canadienne, …

Test de remplissage aseptique (TRA)Mise en œuvre-

dans les conditions de production

-

avec 1 ml de milieu de culture non sélectif (type TSB)-

lecture à

48h, 7 jours, 14 jours

-

à

réaliser pendant 1 temps mini nécessaire à

la simulation de toutes les opérations

-

se placer en «

worst

case

»-

définir le lot

en stockage = entre 2 stérilisationen flux tendu = en fin de journée

!!

nombre de test = nombre de préparationLimites - 1 TRA n’implique pas l’arrêt des contrôles supplémentaires- TRA = 1 point dans le temps (tous les 6 mois, 1x/an…)- significativité

statistique (peu de test, petit lot…)

- faux négatifs- le milieu idéal n’existe pas- bien distinguer les 2 objectifs du TRA