Génétique et FPI : répercussions sur l’issue clinique et la prise en charge du patient ET...

5/26/2018 G n tique et FPI : r percussions sur l issue clinique et la prise en charge du patie...

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La DreJolene Fisherfait des tudespost-doctoralessur les maladiespulmonairesinterstitielles

(MPI) et une matrise s sciencesen pidmiologie clinique, lUniversit de Toronto. Ellesintresse surtout lvaluation delissue clinique des MPI laide debases de donnes administratives.Elle a termin sa formation en

pneumologie en 2013 lUniversitde Toronto.

Numros prcdents :Optimisation du diagnostic dela FPI : algorithmes et prise dedcisions multidisciplinaire, parle DrGerard Cox, MB, FRCPCI,FRCPC

Fibrose pulmonaire idiopathique :comprendre lvolution naturelleet lpidmiologie de cette maladiemortelle, par la DreCharlene D.Fell, MSc, FRCPC, FCCP

Fibrose pulmonaire idiopathique :Comment les ECR rcents ont jetun clairage nouveau sur letraitement mdicamenteux de laFPI ou la recherche clinique enmontagnes russes! par CharlesK.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP,FACP

venir :Les prochains articles dcouleront

de communications prsentesau sommet 2013 From Benchto Bedside de la PulmonaryFibrosis Foundation (PFF) et laConfrence internationale 2014 delAmerican Thoracic Society (ATS).

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Anna Liachenko, MSc514-435-7860

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Gntique et FPI : rpercussions sur lissue clinique la prise en charge du patient

par Jolene Fisher, MD, FR

Dorigine inconnue, la brose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire interstitielle (M

brosante et chronique

1

dont la mdiane de survie est de seulement 2,5 3,5 ans aprs le diagnosSelon de rcentes donnes, son incidence et sa prvalence augmenteraient indpendamment des factdmographiques3. Le tabagisme, le sexe masculin et lexposition des facteurs environnementaux sontfacteurs de risque connus, mais la physiopathologie demeure mal comprise1. Dans dautres maladies pulmonatels le cancer du poumon et la brose kystique, ltude de la gntique nous a clairs sur le comportemenla maladie et a permis de remarquables avances thrapeutiques. Selon les recherches en cours, divers factgntiques contribueraient troitement lapparition des formes sporadiques ou familiales (2 membres mme famille) de FPI. La dcouverte dassociations gntiques dans la FPI pourrait nous aider comprendpathogense de la FPI, cerner les cibles dun traitement efcace et amliorer ltablissement du pronode chaque cas. Cet article dcoule en partie de linformation prsente par Christine Kim Garcia, MD, PhDsommet 2013 From Bench to Bedside de la FPP.

Mutations du gne codant pour la protine C du surfactantLune des mutations de SP-C, le gne codant pour la protine C du surfactant, lorigine de la fibrose pulmo

(FP) a t dcrite pour la premire fois en 2001 chez une mre et sa fille, qui avaient toutes deux dvelopp une desquamative chez la mre et non spcifique chez la fille. Cette mutation tait htrozygote dans les deux cas 4.a ensuite test ce gne en tant que gne candidat dans un vaste groupe de 14 individus apparents atteints de FPI6 gnrations). Une mutation de SP-Ca t repre chez tous les individus malades, mais pas chez 4 individus de la famille ni chez 88 tmoins5. En outre, la coloration anormale du tissu pulmonaire chez les individus malasoulev la possibilit que latteinte des pneumocytes de type II soit un mcanisme pathologique (Figure 1).

Mutations du gne codant pour la protine A du surfactantWang et al.ont eu recours des tudes de liaison pangnomiques pour identifier deux mutations rares de SP

le gne codant pour la protine A2 du surfactant associes la fibrose pulmonaire familiale (FPF) et au cancepoumon dans deux groupes dindividus apparents6. La pathogense de ces mutations ferait intervenir un stress aau niveau du rticulum endoplasmique des cellules pithliales des pneumocytes de type II7.

Mutations des gnes codant pour la tlomrase

La tlomrase est une transcriptase inverse assurant le maintien de la longueur des tlomres8

. Des mutationgnes codant pour la tlomrase donnant lieu des tlomres courts ont t dcrites dans plusieurs maladies, la FP7. Le lien entre dysfonctionnement de la tlomrase et FP a dabord t observ chez des individus apparesouffrant de dyskratose congnitale et porteurs dune mutation du gne TERT(telomerase reverse transcriptase) tlomres courts9. Quatre des 7 individus apparents malades ont aussi reu un diagnostic de FP. La thorie vouque la FP soit cause par des tlomres courts a t teste au sein dune cohorte distincte de patients atteints de FPFqui on a tent didentifier des mutations des gnes de la tlomerase10. Il en est ressorti que 6 des 73 individus appare(8 %) taient porteurs de mutations lorigine de tlomres courts (Tableau 1). Cinq dentre elles touchaient le TERT,et lautre touchait le gne TERC(telomerase RNA component). Dautres squenages des gnes TERTetTchez une centaine dindividus non apparents atteints de FPF ont rvl que 18 % taient porteurs dune mutatioTERTet un peu moins de 1 %, dune mutation de TERC11. Fait intressant, des mutations de TERTont t dcen labsence dantcdents familiaux de maladie pulmonaire chez des individus souffrant dune MPI sporadique 1

Des tlomres courts semblent associs la FP, mme en labsence de mutations de TERTet de TERC. Lorsqne tient pas compte des individus porteurs de ces deux mutations, plus de 20 % des individus apparents attedune FP familiale et des individus non apparents atteints dune FP sporadique ont toujours des tlomrelongueur infrieure au 10epercentile12.

Objectifs dapprentissage :1. Analyser les donnes actuelles sur les associations gntiques dans la FPI2. Examiner lapport ventuel de la gntique ltablissement du diagnostic

et du pronostic de la FPI de mme qu la prise en charge dun patientatteint de FPI

3. Discuter du rle de la gntique dans ltude de la pathogense de la FPI

Ralis grce une subvention lducation sans restriction dInterMune.

En page 3 :Biomarqueurs protiques dans la FPI : donactuelles et orientation futurepar Deborah Assayag, MD

Une collaboration rticulaireProgramme de formation continue proposant une srie darticles signs par despneumologues du Canada connus pour leur expertise sur les maladies fibrosantes.

LA PAROLE AUX EXPERTS DE LA FPI



Polymorphisme frquent du promoteur de MUC5BLes mutations de SP-C, de SP-A2, de TERT et de TERC

troitement lies lapparition dune FP, mais elles sont plutt rares. G des tudes de liaisons gntiques et la cartographie fine, Seiboldont pu identifier un polymorphisme frquent du promoteur du gne mucine 5B (MUC5B) associ la FPI13. Lallle mineur du polymorphnuclotidique (SNP) rs35705950, situ 3 kb en amont deMUC5B,prsent chez 38 % des 492 sujets atteints de FPI et 9 % des 322 tmLa prsence de lallle mineur de ce SNP confrait un risque relatif (dtre atteint de FPI de 9,0 pour les porteurs htrozygotes et de 21,8 les porteurs homozygotes. La mutation tait aussi associe une expresaccrue deMUC5Bau niveau pulmonaire, tant chez les individus atteinFPI que chez les individus indemnes. Cela dit, lexpression deMUC5niveau pulmonaire tait 14 fois plus leve chez les sujets atteints de FPIchez les individus indemnes (Figure 2).

tude dassociation pangnomique pour la FPDes chercheurs ont ralis une tude dassociation pangnom

cas-tmoin regroupant 1616 patients atteints dune MPI idiopathiqu

MUC5B

DSP

TERT

7q22 15q14-15

DPP917q21

20

15

10

5

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 16

17

18

19

2021

22

Chromosome

-log

10

(p)

FIGURE 3. tude dassociation pangnomique sur 439 828 polymorphinuclotidiques (SNP) chez 1616 patients atteints dune MPI brosantidiopathique et 4683 tmoins dans un modle additif. Les SNP apparaiau-dessus de la ligne rouge taient signicatifs dans lensemble du gn(p< 5 x 10-8). Nat Genet2013;45:613-20.

FIGURE 1. Photomicrographies de coupes de poumon colores au moyen detechniques immunohistochimiques. (A) Mise en vidence de proSP-C dans lepoumon sain dun adulte. La cellule de type II montre une coloration brune, surtoutfocale, du cytoplasme adjacent aux corps lamellaires, qui apparaissent commedes vsicules transparentes non colores (ches) (x175). (B) Mise en videncede proSP-C sur un fragment de poumon affect par la FPF. Deux cellules de

type II cubodes montrent une coloration brune diffuse du cytoplasme. Aucun corpslamellaire vident nest visible (x175).Am J Respi Crit Care Med2002;165:1322-8.

A B

FIGURE 2.Coloration immunohistochimique deMUC5Bdans du tissu pulmonaireprlev chez des sujets atteints de FPI et des tmoins. Distribution deMUC5Bdansle cytoplasme de cellules columnaires scrtrices des bronches et des bronchiolesproximales de plus grande taille dans un fragment de tissu pulmonaire prlevchez un tmoin (A). Au microscope, on observe dans les zones en rayons de mielune accumulation dense de MUC5B avec coloration dissmine du revtementpithlial mtaplasique des kystes (B). On observe aussi une accumulation dans lesbouchons mucineux endokystiques (C). N Engl Med 2011; 364(16):1503-12.

BA

C

n.d. : non disponible.N Engl J Med2007;356:1317-26.

TABLEAU 1. Mutations dans les gnes codant pour la tlomrase et caractristiques cliniques connexes de six proposants

No duproposant

Symptmeinaugural

Antcdentsde tabagismeMutation Sexe ge

CPT CVFlitres (% de la valeur thorique)

DLCO Gl. blancspar mm3

Hbg/dL

Plaqpar m

Audpart

Au momentde ltude

Fonction pulmonaire Rsultat de labiopsie pulm. Hmogramme

AII.1

BIII.5

CII.7

DIII.2

EII.2

FIII.5

M

M

M

F

F

F

77

58

58

48

68

60

81

67

61

49

76

66

4,45 (68)

3,17 (44)

5,28 (69)

n.d.

3,25 (68)

2,48 (51)

3,02 (68)

2,10 (44)

3,55 (66)

1,31 (43)

1,69 (47)

1,2 (45)

14,2 (76)

12,5 (49)

12,8 (47)

n.d.

12,5 (54)

7,07 (32)

8800

8800

8800

10 800

9500

6800

14,0

14,1

16,2

13,8

15,5

12,8

206 0

282 0

201 0

235 0

317 0

218 0

Dyspne

Toux

Dyspne

Dyspne

Dyspne

Dyspne

Aucuns

Aucuns

30 paquets-annes

32 paquets-annes

Aucuns

Aucuns

PIU

PIU

PIU

PIU

PIU

PIU

hTERTCTGCAGLeu55Gln

hTERT

IVS1+1 G

AhTERTcodon 112dl C

hTERTIVS9-2 AC

hTERTACGATGThr1110Met

hTR98 GA



fibrosante et 4683 tmoins indemnes afin didentifier les loci de susceptibilit la fibrose pulmonaire14. Outre TERT,MUC5Bet TERC, sept nouveauxloci ont t identifis : le gne FAM13Aen 4q22, le gne DSPen 6p24, legne OBFCIen 10q24, le gneATP11Aen 13q34, le gne DPP9en 19p13ainsi que les rgions chromosomiques 7q22 et 15q14-15 (Figure 3). lalumire de ces donnes, les auteurs estiment que les gnes intervenant dansles fonctions de dfense de lhte, dadhsion cellulaire et de rparation delADN pourraient contribuer au risque de dvelopper une FP.

ConclusionsLa gntique de la FP est complexe, mais il ressort dun nombre

croissant de donnes quelle joue un rle important dans la pathogense dela FPI. Grce une comprhension toujours meilleure de la gntique, nousavons bon espoir damliorer le diagnostic de la FPI (marqueurs gntiqueset molculaires) et le pronostic individuel ainsi que de mettre au point destraitements plus efficaces ciblant certains mcanismes de la maladie.

ce jour, les traitements large spectre ciblant les voies inflammatoires etfibrosantes ont t dcevants, car ils ninflchissent pas notablement le coursde la maladie. Il serait logique quune dmarche personnalise et lapportde la gntique permettent la mise au point de traitements plus efficacesde la FPI. En gnral, les tests gntiques et les marqueurs molculairessont accessibles seulement pour la recherche. Cependant, au fil des progrsde ltude de la gntique de la FPI, lapport de la gntique la pratiqueclinique sera probablement de plus en plus important.

RFRENCES :

1. Raghu G, et al.An ofcial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonarybrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.Am J Respir Crit CareMed 2011;183(6):788-824.

Biomarqueurs protiques dans la FPI :donnesactuelles et orientation future

par Deborah Assayag, MD

La pathogense de la FPI demeure imparfaitement comprise, mais selon des donnes rcentes, la binterstitielle tiendrait au dysfonctionnement de lpithlium alvolaire et la prolifration anormale broblastes1. Une meilleure comprhension de la biologie de la maladie pourrait nous aider reprerbiomarqueurs utiles pour la pratique et la recherche. Ces biomarqueurs critres de substitution mesuradune issue clinique signicative seraient cliniquement utiles sils aidaient tablir le diagnostic et prla progression de la maladie. Ils pourraient aussi nous aider diagnostiquer une MPI subclinique tt reconnatre les sujets vulnrables. Ces biomarqueurs prsents dans le sang priphrique et le liquidlavage bronchoalvolaire (LBA) sont diffrentes molcules cibles telles que protines, sous-groupelymphocytes et broblastes circulants. Le prsent article dcoule en partie dune communication prsepar le DrIvan O. Rosas au sommet 2013 From Bench to Bedsidede la Pulmonary Fibrosis Foundation (PFP)

La DreDeborahAssayag estpneumologue.En 2014, ellea termindes tudes

post-doctorales sur les MPI audpartement de pneumologie lUniversit de Californie, San Francisco, aprs avoir faitsa rsidence en pneumologieet en mdecine interne lUniversit McGill.La DreAssayag a publiplusieurs articles sur les MPIdans des revues avec comitde lecture et a prsent descommunications dans diversesconfrences internationales.

Objectifs dapprentissage :1. Passer en revue les biomarqueurs protiques les mieux tudis dans la FPI

2. Voir comment ils peuvent nous aider reconnatre les premiers stades dela maladie, tablir que la maladie progresse et prdire la survie

Des protines du sang priphrique prdictives dupronostic et de la progression de la FPI?

Certaines protines du sang priphrique dont le taux est plus levchez les patients atteints de FPI que chez les tmoins ont t associes laprsence de la maladie et un pronostic sombre. La prsence de plusieursbiomarqueurs un taux lev est corrle avec la progression de la FPI. LeTableau 1 rsume les donnes lappui.

CCL18 (CC Chemokine ligand 18)La chimiokine CCL18, petite protine drive des macrophages

alvolaires, est un marqueur de lactivation des macrophages. Selon diversestudes, le taux de CCL18 dans le liquide de LBA est plus lev chez dessujets atteints de FPI que chez des tmoins sains. De plus, la CCL18 estinversement corrle avec la svrit des anomalies de la physiologie

2. American Thoracic Society/European Respiratory Society InternaMultidisciplinary Consensus Classication of the Idiopathic Interstitial PneumoniasRespir Crit Care Med2002;165:277-304.

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14. Fingerlin TE,et al.Genome-wide association study identies multiple suscep

loci for pulmonary brosis. Nat Genet2013;45(6):613-20.

pulmonaire, dont la capacit pulmonaire totale (CPT) et la capacitdiffusion du monoxyde de carbone (DLCO)2. Dans une tude longitudile taux srique initial de CCL18 tait corrl avec une dtriorationla CPT et de la capacit vitale force (CVF) 6 mois3. Le taux initiCC18 tait associ la survie : la survie tait dautant plus longue que lesrique tait faible (150 ng/mL). Cela dit, le risque de mordemeurait significativement lev dans le groupe



de MMP7 taient significativement plus levs dans le liquide de LBA etle srum4,5. Les tmoins souffraient dautres maladies pulmonaires commela MPOC, la sarcodose et la pneumopathie dhypersensibilit. Dans cettetude, le taux srique lev de MMP7 (>1,99 ng/mL) a permis de bienclasser 69 des 74 patients (93 %) dans la catgorie des patients atteints de

FPI. Les chercheurs ont en outre observ une corrlation ngative entre letaux de MMP7 mais pas de MMP1 et la svrit de la maladie mesurepar la CVF et la DLCO (% de la valeur thorique). Dans le modle, chaque augmentation de 1 ng/mL du taux srique de MMP7 correspondaitune diminution denviron 4 points de pourcentage de la CVF et de laDLCO (% des valeurs thoriques). Dans une autre tude, un taux lev deMMP7 a t associ une diminution de la survie sans transplantation et un risque 2 fois plus lev de mortalit, mme aprs prise en compte delge, du sexe et de la CVF initiale6.

SP-A et SP-D (protines A et D du surfactant)Le surfactant pulmonaire est une lipoprotine synthtise par les

cellules de lpithlium alvolaire. Il diminue la tension de surface dans lesalvoles et facilite ainsi lexpansion pulmonaire. Des chercheurs ont tudila valeur diagnostique et pronostique des protines du surfactant A et Ddans la FPI dont les taux sont augments dans le LBA de patients atteintsde FPI7,8. Ces protines augmentent aussi en prsence dun syndrome dedtresse respiratoire aigu. Le taux de SP-A augmente dans le liquide deLBA chez des patients atteints dune MPI (autre que la FPI)9. Dans la mmetude, la concentration des deux biomarqueurs a aussi t associe uneaugmentation du risque relatif de mortalit (HR 1,73 et 2,04 pour SP-Aet SP-D, respectivement). Dans une autre tude, le taux srique de SP-A mais pas de SP-D tait associ un risque accru de mortalit (3 fois plusmarqu pour chaque augmentation du taux de SP-A de 49 ng/mL)10.

KL-6 (Krebs von den lungen-6)La glycoprotine KL-6 est exprime la surface des cellules pithliales

alvolaires et bronchiques. Elle favoriserait la migration et la prolifrationdes fibroblastes. Le taux srique de KL-6 est significativement plus levchez des sujets atteints de FPI que chez des tmoins sains 8, mais un tauxlev est associ dautres MPI. Quand il est suprieur 465 U/mL, le tauxde KL-6 offre de meilleures sensibilit, spcificit et exactitude diagnostique,comparativement aux taux de SP-A et de SP-D8.

Biomarqueurs protiques mixtesDes associations de protines sanguines pourraient tre plus prdictives

du pronostic et de la progression de la maladie, comparativement des biomarqueurs individuels. Dans le diagnostic de la FPI, unecombinaison de 5 protines plasmatiques (MMP1, MMP7, MMP8,IGFBP1 et TNFRSF1A) sest rvle hautement spcifique et sensible,comparativement la MMP7 seule4. Dans une autre tude, des taux levsde MMP7, dICAM1, dIL8, de VCAM1 et de S100A12 annonaientune pitre survie globale des patients atteints de FPI6. Combins, les tauxde MMP7 et de SP-A se sont aussi rvls dimportants prdicteurs de lasurvie dans une autre tude. Chez des patients dont les deux biomarqueurstaient prsents des taux levs, la survie tait significativement plus courte

et le dclin de la fonction pulmonaire, significativement plus marcomparativement des patients chez qui le taux dun seul biomarqueurlev ou chez qui les deux taux taient faibles11.

Conclusion

En prsence de FPI, un taux lev, dans le sang priphriqueplusieurs protines provenant de lpithlium alvolaire et bronchpourrait revtir une importance pronostique. Il est probablement plus de recourir une combinaison de ces protines plutt qu une seule tablir un diagnostic de FPI et prdire la fois la survie dun patient progression de la maladie. Les laboratoires cliniques ne mesurent pas ensystmatiquement les biomarqueurs protiques, et il nest pas clair encomment nous devrions combiner ces dosages et les examens diagnostistandard (comme les tests de fonction pulmonaire, la tomodensitomet les biopsies pulmonaires chirurgicales). La recherche dterminera sbiomarqueurs protiques peuvent tre utiles pour le diagnostic duneprclinique ou asymptomatique chez des patients vulnrables, par exemles patients ayant une prdisposition familiale ou les fumeurs.

RFRENCES :

1. Selman M,et al.Role of Epithelial Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Proc AmSoc2006;3:364-72.

2. Prasse A, et al.A vicious circle of alveolar macrophages and broblasts perpepulmonary brosis via CCL18.Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 781-92.

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6. Richards TJ, et al.Peripheral blood proteins predict mortality in idiopathic pulmbrosis.Am J Respir Crit Care Med2012;185:67-76.

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and Monocyte Chemoattractant Protein-1 as Serum Markers for Interstitial Lung DisAm J Resp Crit Care Med2002;165:378-81.

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10. Kinder BW,et al.Serum surfactant protein-a is a strong predictor of early mortaidiopathic pulmonary brosis. Chest 2009;135:1557-63.

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TABLEAU 1. Les biomarqueurs et leur rle dans la FPI

Biomarqueur Utilit titrede biomarqueur

Corrlats cliniquesCompartiment Rfrenc

CCL18

MMP1

MMP7

SP-A

SP-D

KL-6

DiagnostiquePronostique

Diagnostique

Diagnostique

PronostiqueDiagnostiquePronostique

DiagnostiquePronostique

Diagnostique

lvation dans le srum et le LBA en prsence de FPI

Corrlation avec une augmentation de la mortalit et la progression de la maladie (CPT, CVF et DLCO)

lvation dans le srum et le LBA en prsence de FPI

lvation dans le plasma et le LBA en prsence de FPI

Corrlation inverse avec la physiologie pulmonaire (CVF, DLCO)lvation dans le LBA et le srum en prsence de FPI

Association un risque accru de mortalit

lvation dans le LBA et le srum en prsence de FPI

Associ un risque accru de mortalit

Sensibilit et spcificit leves pour le diagnostic de FPI

[2, 3]

[4]

[4, 5, 11

[7, 9, 10

[7, 9]

[8]

LBASrum

LBASrum

LBA

SrumLBASrum

LBA

Srum

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