Les maladies pulmonaires interstitielles: FPI, COP, … · • Âge : 40-80 ans, diagnostic solide...

Les maladies pulmonaires interstitielles: FPI, COP, pneumonies éosinophiliques et traitements

25 mai 2014

André M. Cantin, MD Service de pneumologie, FMSS Université de Sherbrooke

Divulgation de conflits d’intérêt • Intermune:

– Honoraires de conférencier – Comité consultatif (advisory board)

• Novartis: – Comité consultatif (advisory board)

• Boehringer-Ingelheim: – Comité consultatif (advisory board) – Recherche clinique contractuelle sur le Nintedanib

Objectifs d’apprentissage

• Réviser l’évaluation initiale des pneumopathies interstitielles.

• Savoir à qui et quand prescrire une biopsie pulmonaire.

• Discuter des indications d’immunothérapie. • Savoir quelles sont les nouveautés

thérapeutiques les plus prometteuses en FPI.

Classification des maladies pulmonaires interstitielles

IIP Idiopathic interstitial pneumonias

Expositions

- Pneumoconnioses - Hypersensibilité - Médicamenteuses - Irradiation

Connectivites

- Sclérodermie - PAR - Sjögren - Myosites (Anti-

synthétase, dermatomyosite, polymyosite,

Sarcoidose

Autres

- Vascularites - Hémorragies

alvéolaires - Histiocytose de

Langerhans - Hermansky-Pudlak - SP-C - Pneumonies

éosinophiles

Classification des pneumonies interstitielles idiopathiques (IIP)

IPF/UIP Idiopathic pulmonary fibrosis

NSIP

Non-specific interstitial pneumonitis

RB-ILD

Respiratory bronchioloitis - interstitial lung disease

DIP

Desquamative interstitial pneumonia

COP

Cryptogenic organizing pneumonia

AIP

Acute interstitial pneumonia

LIP

Lymphocytic interstitial pneumonia

55% 25% 7% 5% 5%

< 2% < 1%

Investigation initiale d’une maladie pulmonaire interstitielle

• Auscultation: Crépitants? OUI – FPI, DIP, NSIP fibrosante, COP – Pneumonite d’hypersensibilité – Connectivite – Amiantose

• Crépitants? NON – Sarcoidose – Silicose – (Emphysème, “dirty chest”. Maladies kystiques NF-1,

LAM, Histiocytose-X)


• Imagerie – RX poumon – CT scan haute résolution

• Test de fonctions respiratoires – Volumes – Débits (Tiffeneau) – Diffusion – Stade 1 et 3 de Jones et/ou “6 min walk test”


• Bilan sanguin de routine – FSC, Créatinine, LDH, CK, AST, ALT, facteur rhumatoide,

FAN (1:320), CRP

• Bilan spécifique – ECA, précipitines, anti-CCP, anti-GBM, ANCA

• Sérologie de connectivites – Anti-SSA/Ro (Ro60 surtout – Ro52 plus fréquent dans

les pneumopathies interstitielles), Anti-SSB/La, RNP, Jo-1, Scl-70, Sm, Anti-DNA, Anti-cardiolipines, C3, C4.

Syndrome anti-synthétase

• Myosite • Pneumopathie interstitielle

(89%) • Arthrite (94%) • Raynaud (67%) • Fièvre (87%) • “Mechanic’s hands” (71%)

Syndrome antisynthétase: Diagnostic 2 critères majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs

• Critères diagnostic – Majeurs

• Pneumopathie interstitielle idiopathique • Polymyosite, dermatomyosite

– Mineurs • Arthrite • Raynaud • Mechanic’s hands

Anticorps Cible tRNA Pneumopathie Myosite autres

Anti-Jo-1 Histidine 84% 80-100% Arthrite 75%, Raynaud 50%, Mechanic’s hands 20%

Anti-PL-12 Alanine 95% 60% HTAP, oesophage

Anti-PL-7 Threonine 84% 84%

Anti-OJ Isoleucine 55% 100%

Anti-KS Asparagine 100% < 5% UIP chez 40% des biopsies

Anti-EJ Glycine 100% 100% Dermatomyosite

Anti-ZO Phenylalanine 100% 100% NSIP à la biopsie

Anticorps anti-tRNA synthétase et manifestations cliniques

J Solomon, JJ Swigris, KK Brown. J Bras Pneumol. 2011, 37(1): 100-109

NB: Anticorps Mi2 et SRP sont associé à peu d’atteinte pulmonaire

Syndrome Anti-synthétase J Solomon, JJ Swigris, KK Brown. J Bras Pneumol. 2011, 37(1): 100-109

• Anti-Jo-1 15-30% • Anti-PL-7 < 5% • Anti-PL-12 < 5% • Anti-EJ < 5% • Anti-OJ < 5% • Anti-KS Rare • Anti-Zo Rare

NSIP et pneumonie en organisation

Syndrome Anti-synthétase: Traitements

• Maladies légères ou modérées: – Corticostéroides et un agent immunosuppresseur

pour diminuer la dose des stéroides (azathioprine, MTX, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil)

• Maladies sévères: – Cyclophosphamide

• Échec aux traitements: – Rituximab

Fibrose Pulmonaire Idiopathique • Prévalence: 13–20/100,000 • Début: 50 ans et plus • Présentation clinique:

– Dyspnée progressive à l’effort – Toux parfois soutenue et réfractaire – Crépitants de fin d’inspiration – Parfois, hippocratisme digitale – Syndrome restrictif aux TFR avec abaissement des volumes

et du DLCO ainsi qu’une augmentation du gradient P(A-a)O2 – Anomalies caractéristiques au CTHR

Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

CTHR thoracique de la FPI

Gradient de haut en bas Sous pleural Nid d’abeille Bronchiectasies de traction Pas de signes d’une autre pathologie

Slide courtesy of KO Leslie, MD.

Histopathologie de la FPI

Normal UIP UIP Fibroblast foci

Évolution: survie des patients avec FPI

Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.

Temps (années) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

0

20

40

60

80

100

UIP

NSIP Autres

Patie

nts v

ivan

ts (%

)

Biopsie pulmonaire dans les MPI: risques et bénéfices

• Techniques: – BTB, VATS, cryobiopsie

• Risques: – Âge, co-morbidités – Fuite d’air prolongée (attn aux stéroides) – Flambée de la condition sous-jacente 5 – 10%, Décès – Parfois non-diagnostic

• Bénéfices: – Pronostic – Traitements

• Chez qui? – Atypique, non-diagnostic avec rapport risque/bénéfice favorable

Fibrose atypique

Verre dépoli péri-bronchovasculaire Histologie = UIP

ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748

Exacerbation aiguë de FPI


NSIP


Pneumonite d’hypersensibilité fibrosante


COP


COP Présentations • Forme idiopathique (60%) de la

pneumonie organisante (PO, anciennement BOOP).

• Bronchioles, alvéoles. • Association (40%) de la PO avec

connectivites, médicaments, radiothérapie, cancer, autres IIP.

• Infiltrats alvéolaires migratoires, bronchogramme aérique, et distribution périphérique. Opacités en verre dépoli. Parfois nodulaire. Parfois épanchements pleuraux.

• Parfois fulminante

COP - traitements

• Macrolides (?) • Prednisone: minimum 3

à 6mois – rechutes fréquentes au sevrage.

• Forme fulminante: Solumédrol IV 3 à 5 jours.

• Immunosuppresseurs pour les cas résistants au traitement.

Pneumonie éosinophilique

Aiguë • Environnement – cigarette • Toux, dyspnée, fièvre,

crépitants, insuffisance resp. • Opacités en verre dépoli,

bilatérales, reticulaires, 70% ont de petits épanchements pleuraux

• Eosinophilie sanguine et au LBA, IgE élevés.

• Excellente réponse aux corticostéroides

Chronique • Non-fumeurs, souvent

asthmatiques (50%) • Toux, dyspnée, fièvre, douleurs

pleurétiques • Eosinophilie sanguine et au

LBA, et dans le poumon • IgE, CRP augmentés • Opacités périphériques au

poumon • Bonne réponse aux

corticostéroides, tendance à avoir des rechutes.

Pneumonie éosinophilique Imagerie TDM Histopathologie

PHYSIOPATHOLOGIE Fibrose pulmonaire idiopathique

Mucines: les goupillons des bronches

La protéine MUC5B est surexprimée dans les alvéoles de patients porteurs de FPI

Bronche normale

FPI Zone de nid d’abeille

FPI Zone kystique

M.A. Seibold et al. N Engl J Med 2011; 364:1503-12.

Polymorphismes du gène MUC5B

Polymorphisme dans la région du promoteur du gène MUC5B: - 9% de la population générale - Augmente de 22-fois le risque de FPI - 43% des FPI ont le polymorphisme - 100% des patients avec FPI ont trop de mucines (MUC5B ou

MUC5AC) dans les alvéoles

Le « goupillon » MUC5B

Hypoxie dans l’alvéole de de fibrose pulmonaire idiopathique: une hypothèse… physiologique

Normal Fibrose pulmonaire idiopathique

*

*hypoxie des pneumocytes

HIF1α activation

Environnement (tabac, amiante, irradiation, etc) Susceptibilité génétique (MUC5B polymorphisme)

Mucine dans les alvéoles

Cav-1 dégradation ROS NFκB activation

Lactate, LDH, VEGF, GLUT1

TGFß1 SMAD signalling

MUC5B, MUC5AC

Tissue damage MUC5B

MUC5AC

IL-8, PMN MUC5B, MUC5AC

HIF1α TNFα

Mucine et HIF1 en FPI Tzouvelekis A et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 176:1108-19.

Mitochondria Furin

Pro-TGFß PDGF IGFR-I

TRAITEMENTS Maladies pulmonaires interstitielles

Immunosuppresseurs: qui et quand?

• Plus de questions que de réponses. • Pas dans la FPI. • COP > NSIP > RB-ILD/DIP > NSIP-fibrosante • Connectivites? Attention sclérodermie et stéroides

(>20 mg die = danger). Le biologiques peu efficaces en fibrose.

• Régimes: – Prednisone: viser 10 mg die et moins, Ca/vit D, etc – Imuran, Cellcept, Myfortic, Cyclophosphamide – Rituximab (sclérodermie) – Methotrexate: cesser si fibrose pulmonaire.

The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. N Engl J Med 2012;366:1968-1977

Excès de mortalité et d’hospitalisations dans le groupe de tri-thérapie (Pred/Azt/NAC) en FPI

Nouveautés et traitements de la FPI

Effet du NAC par voie orale sur la CVF en FPI (NEJM mai 2014)

Pourquoi le NAC n’a-t-il pas fonctionné? TGFß sur le GSH

glutamate + cysteine

γ-glu-cys +

glycine

GCLC

GS

GSH Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;17:599-607.

TGFß (h)

GCLC

GAPDH

GCLC

/GAD

PH m

RNA

ratio

TGFß (h)

N-acetylcystéine

TGFß (h)

Reflux gastro-oesophagien et FPI “These findings further support the hypothesis that GER and chronic microaspiration

may play important roles in the pathobiology of IPF”

Sx Dx

Rx Cx

n = 10

n = 69

n = 96

n = 108 n = 194

n = 112

n = 92

n = 135

Lee JS et al. Am J Respir Crit Care Med 2011, 184 (12): 1390-1394

Pirfenidone: pharmacologie

CYP1A2 Également : CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 (max. 13 % par enzyme) Métabolisme hépatique2

Le mode d’action exact demeure inconnu2

Effets antifibrosants et anti-inflammatoires1

Interactions avec d’autres inhibiteurs

de la CYP1A2

Production de TGF-ß Production d’IL-1ß Production de collagène sous l’effet du TGF-ß

Élimination par les reins

Pirfénidone (5-Méthyl-1-phényl-2-(1H)-pyridone)

Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400-408. Monographie d’Esbriet®. InterMune Canada, Inc., 2013

• Âge : 40-80 ans, diagnostic solide de FPI (clinique, radiologique et/ou pathologique)

• CVF ≥ 50 % de la valeur théorique • DLCO ajustée en fonction de

l’hémoglobine ≥ 35 % de la valeur théorique

• CVF ou DLCO ≤ 90 % • Maladie pulmonaire restrictive sans

obstruction (ratio VEMS/CVF > 0,7) • Distance parcourue au TM6M ≥ 150 m • Aucun signe d’amélioration de la FPI au

cours de l’année ayant précédé la sélection

• Anomalies aux tests de fonction hépatique*

• Prise de corticostéroïdes, d’immunosuppresseurs, d’agents cytotoxiques et/ou modulateurs de cytokines ou d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline au cours des 28 jours ayant précédé la sélection

• Maladie obstructive des voies aériennes • Connectivite • Inscription sur une liste d’attente pour

une transplantation pulmonaire *Bilirubine, aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,5 fois la limite supérieure de la normale

Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760-1769.

Critères d’inclusion Critères d’exclusion

42

CAPACITY – Essais 004 et 006 Critères d’admissibilité

Comparaison du paramètre principal : Variation moyenne du pourcentage de la CVF théorique par rapport à la valeur de départ

Essai 004 Essai 006 Population groupée A B C

43

Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760-1769.

Var

iatio

n m

oyen

ne d

e la

CV

F (%

de

la v

aleu

r thé

oriq

ue)

Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 174) Pirfénidone à 1197 mg/j (n = 87) Placebo (n = 174)

Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 171) Placebo (n = 173)

Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 345) Placebo (n = 347)

Semaines Semaines Semaines

Différence absolue* Différence relative*

Valeur de p†

CAPACITY 004 et 006 Pirfenidone 2 403 mg die vs placebo

72 semaines - Noble et al. Lancet 2011; 377: 1760–69

CAPACITY 004

• CVF: – Décline de 8 vs 12.4%, p =

0.001.

• Survie sans progression: – RR = 0.64, p = 0.023

• TM6M: – distance 16.4 m, p = 0.171

CAPACITY 006

• CVF: – Décline de 9.0 vs 9.6%, p =

0.501.

• Survie sans progression: – RR = 0.84, p = 0.355

• TM6M: – distance = 31.8 m, p = 0.0009

Progression - -10% FVC - -15% DLCO - Décès

Etude ASCEND pirfenidone en FPI (Esbriet – Intermune)

Critères d’inclusion: • Age 40–80 ans • FPI selon CTHR ± biopsie • CVF ≥ 50% et ≤90% • DLco ≥ 30% et≤ 90% • VEMS/CVF ≥ 0.80 • 6MWD ≥ 150 m

ASCEND: Pirfenidone et FPI NEJM mai 2014

p < 0.001

ASCEND: Progression, marche, survie et dyspnée

• Progression (CVF 10%, ou 6MWT 50 m, ou décès) = 0.57 vs placebo, p < 0001

• 6MWT favorise Esbriet (p = 0.036) • Tendance à une diminution de mortalité mais

non-significative pour ASCEND seule (études combinées oui)

• Aucun changement de la dyspnée

Effets adverses ASCEND

• 2.9 % ont augmenté enzymes hépatiques > 3x • 4% de plus d’abandons dans le groupe Esbriet

que dans le groupe placebo • Principalement digestifs et cutané

(photosensibilité) • Attention insuffisance rénale, et médicaments

, métabolisés au foie

Nintedanib (BI)

• Inhibiteur de tyrosine kinases – VEGF – PDGF – FGF

Nintedanib INPULSIS 1 & 2 CVF

Nintedanib INPULSIS 1 & 2 Exacerbations de la FPI

Nintedanib INPULSIS 1 & 2

• SGRQ p = 0.97 (I-1) et p < 0.02 (I-2)

• Effets adverses – Diarrhées: 62% (actif) versus 18% (placebo) – Arrêt pour diarrhée: 4.5% vs 0.5% – SAE: 26.2 vs 18.1, 28.3 vs 28.3

Conclusions • Plusieurs maladies pulmonaires interstitielles existent et elles ont

des pronostics et traitements uniques. • La biopsie pulmonaire, bien que moins souvent utilisée en raison de

la TDM à HR, reste indiquée pour les patients avec un rapport risques/bénéfices favorable.

• La maladie pulmonaire dominée par de la fibrose ne répond pas aux traitements immunosuppresseurs, mais les MPI inflammatoires oui.

• Chaque patient avec une FPI devrait être sous traitements aux IPP. • De nouveaux traitements de la fibrose pulmonaire sont disponibles

ou en voie de le devenir. Le rapport coût/bénéfices des nouvelles thérapies anti-fibrosantes reste à définir.

QUESTIONS / DISCUSSION Merci.

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