FLUOROQUINOLONESDr M. Le Maréchal

Infectiologie, CHU Grenobles Alpes

24 janvier 2020

Diplôme universitaire de thérapeutiques anti-infectieuses – Grenoble

1. Généralités

Mode d’action

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Mode d’action

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Mode d’action

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Quinolone de 1e génération : a. nalidixique, a. pipémidique, a. oxolinique…

Les différentes quinolones existantes

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Les différentes quinolones existantes

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …

Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa

Les différentes quinolones existantes

Ciprofloxacine

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …

Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa

Les différentes quinolones existantes

Ofloxacine

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Les différentes quinolones existantes

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Quinolone de 3e génération : lévofloxacine

Efficacité sur les streptocoques et les anaérobies

Les différentes quinolones existantes

Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010

Les différentes quinolones existantes

Antibiogrammes, Courvalin, 2012

Propriétés pharmacologiques

Très bonne diffusion => os, prostate, tissus mous, SNC, œil

Faible poids moléculaire

Faible liaison aux protéines sériques

Lipophile

Grand volume de distribution

Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes => bactéries

intracellulaires

Conditionnent l’entrée de l’antibiotique dans la cellule

Effets indésirables

Effets indésirables – SNC

- Bonne pénétration dans le SNC

- Affinité du cycle en C7 pour les récepteurs GABA

- Activation des récepteurs NMDA

Effets décrits :

- Céphalées (6 – 9%)

- Vertiges (3 – 5%)

- Confusion

- Psychose

Mandell, Can J Infect Dis, 2002

Effets indésirables – Photosensibilité

Photo-toxicité :

- Erythème diffus sur les zones photo-exposées « coup de soleil »

- Le plus fréquent

Photo-allergie :

- Eczéma sur les zones photo-exposées

- Rare

- Exposition préalable aux quinolones

Halogénation en R8

Mandell, Can J Infect Dis, 2002

Effets indésirables – Photosensibilité

Durox, JNI, 2014

Effets indésirables – Cardiovasculaire

Allongement du QT : risque de bradycardie, torsade de pointe

Mandell, Can J Infect Dis, 2002

e-cardiogram.com, Taboulet

Formule de Bazett

QT long :

>450ms chez l’homme

>470ms chez la femme

Effets indésirables – Tendinopathie

Douleur tendineuse, voire rupture

FR : corticothérapie, grand âge, insuffisance rénale

Mécanismes ?

Mandell, Can J Infect Dis, 2002

Adaptation posologique

LEVOFLOXACINE :

Clairance > 60 mL/min

Clairance 30 – 59 mL/min : posologie normorénal/2, même fréquence que normorénal

Clairance 15 – 29 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/2

Clairance < 15 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/4

Résistances

- Modification de la cible : mutation chromosomique de l’ADN gyrase ou de la

topoisomérase IV

- Défaut d’accumulation :

- Diminution de la perméabilité membranaire

- Augmentation de l’efflux actif

- Résistance plasmidique codant pour une protéine qui protège l’ADN gyrase

2. Entérobactéries

Infections urinaires et digestives ++

Toutes les quinolones fonctionnent :

Mécanismes de résistance des entérobactéries

Phénotype sauvage

Mutation GyrA

Mécanismes de résistance des entérobactéries

2 mutations GyrA + 1 mutation parC

Mécanismes de résistance des entérobactéries

Défaut d’accumulation

Mécanismes de résistance des entérobactéries

Défaut d’accumulation + mutations

Mécanismes de résistance des entérobactéries

Résistance plasmidique

Mécanismes de résistance des entérobactéries

Donc que faire ?

Donc que faire ?

Donc que faire ?

3. Pseudomonas aeruginosa

Infections pulmonaires et de cathéter

La quinolone la plus efficace est la CIPROFLOXACINE

Et est le seul relais PO du Pseudomonas aeruginosa

1500mg/jour

Mécanismes de résistance Défaut d’accumulation (efflux)

4. Staphylocoques

Infections cutanées, de cathéter, ostéo-articulaires

Les quinolones de 2e et 3e génération fonctionnent

Antibiogramme sensible de Staphylococcus aureus

Mécanismes de résistanceMutation ParC

Donc que faire ?

5. Streptocoques

Infections ORL, pulmonaires, digestives

Surtout les quinolones de 3e génération (LEVOFLOXACINE)

Antibiogramme sensible de Streptococcus pneumoniae

Mécanismes de résistanceMutation ParC + GyrA

6. Intracellulaires

De quels germes parle-t-on ?

Legionella pneumophila

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Coxiella burnetti…

Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes

Résistance de Legionella pneumophila

7. Anaérobies

De quels germes parle-t-on ?

Gram positif :

- Cocci : Peptostreptococcus

- Bacilles sporulés : Clostridium spp.

- Bacilles non sporulés : Propionibacterium, Actinomyces, Bifidobacterium…

De quels germes parle-t-on ?

De quels germes parle-t-on ?

Gram négatif :

- Bacteroides

- Prevotella

- Porphyromonas

- Fusobacterium

- ………………

De quels germes parle-t-on ?

Bacteroides fragilis

8. Mycobactéries

Quels mécanismes ?

Par inhibition de l’ADN gyrase chez M. tuberculosis

Résistance sur mutation de cible++

Privilégier la moxifloxacine

Réservée au traitement de 2e ligne de la tuberculose, après avis CNR

Conclusion

Les quinolones c’est fantastique…

À conserver pour les utilisations où elles sont essentielles

Infections ostéo-articulaires

Relais PO du Pseudomonas aeruginosa

Relais PO des entérobactérie en l’absence de possibilité de COTRIMOXAZOLE ou de

beta-lactamines

Légionellose grave

Infections urinaires tissulaires

E. coli

P. aeruginosa