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SOR traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte, mise à jour 2002.Rapport intégral

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FÉDÉRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCERStandards, Options, Recommandations101, rue de Tolbiac75654 Paris cedex 13Tél : 01.44.23.04.04 � Fax : 01.44.23.04.17Site Web : http://www.fnclcc.frE-mail : [email protected]

Standards, Options et Recommandations 2002sur les traitements antalgiques médicamenteuxdes douleurs cancéreuses par excès de nociceptionchez l’adulte, mise à jourCe document est une mise à jour sur chapitre d�un rapport intégral validé en 1996

Validation du rapport original : mai 1995Validation de la dernière mise à jour : Septembre 2002

Membres du groupe de travailIvan KRAKOWSKI, coordonnateur, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-les-NancySerge THEOBALD, méthodologiste, Centre Paul Strauss, StrasbourgElisabeth COLLIN, médecin généraliste douleur, Hôpital Salpétrière, ParisNicole VUILLEMIN, médecin généraliste douleur, Centre hospitalier, MulhouseLaurent BALP, anesthésiste réanimateur, Centre hospitalier, Lons Le SaunierGérard TORLOTING, anesthésiste réanimateur, Centre Hospitalier du Parc, SarregueminesBernard FERGANE, anesthésiste réanimateur, Hôpital Jean Minjoz, BesançonBruno RICHARD, médecin interniste, Centre Hospitalier Universitaire Caremeau, NîmesSylvie ROSTAING-RIGATTIERI, anesthésiste réanimateur, Hôpital St Antoine, ParisRoseline DUCLOS, néphrologue douleur, Centre hospitalier, Le MansHubert ROUSSELOT, médecin généraliste, Centre de moyen séjour et convalescence, Charleville-Sous-BoisAlain ESCHALIER, pharmacologue, CHU Faculté de médecine, Clermont FerrandThierry DELORME, médecin généraliste douleur, Institut Curie, ParisChristian MINELLO, anesthésiste réanimateur, Centre GF Leclerc, DijonSophie TOUSSAINT, médecin généraliste soins palliatifs, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-les-NancyAnne RICHARD, anesthésiste réanimateur, CHU, St EtienneMarc MAGNET, oncologue médical, Soins et Santé HAD, CaluireGiselle CHVETZOFF, oncologue médicale, Centre Léon Bérard, LyonFrançois LARUE, anesthésiste réanimateur, Centre Hospitalier, LongjumeauMarie-Louise NAVEZ, anesthésiste réanimateur, Hôpital de Bellevue, St EtienneOlivier COLLARD, médecin généraliste douleur, Clinique Sainte Clothilde, La RéunionMarie-Pierre BONNEFOI, pharmacienne, Centre Alexis Vautrin, Vandoeuvre-les-NancyMonique COUTURIER, pharmacienne, Centre Hospitalier Pierre Le Damany, LannionNadia SANTOLARIA, pharmacienne, Hôpital Gaston Doumergue, NîmesJean Philippe WAGNER, oncologue médical, Clinique de L�orangerie, StrasbourgNicolas FABRE, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris

mailto:[email protected]



Contributeurs(Juillet 2002)

JP ALIBEU, anesthésiste, Centre Hospitalier Universitaire, GrenobleA. AUBREGE, généraliste, Villers lès NancyE. BISOT, généraliste, CoullonsF. BOUREAU, neurophysiologiste, Hôpital St Antoine, ParisL. BRASSEUR, anesthésiste réanimateur, Hopital Ambroise Pré, BoulogneB. BURUCOA, soins palliatifs, Hôpital St André, BordeauxJ.B. CAILLET, anesthésiste réanimateur, Hôpital Louis Pradel, LYON L. CHASSIGNOL, médecin généraliste douleur, Centre hospitalier, PrivasF. CHAST, pharmacien, Hôpital Hôtel Dieu, ParisP. CLERC, généraliste, Issy les MoulineauxP. COLOMBAT, médecin interne, Centre Hospitalier Universitaire, ToursR. COULOUMA, anesthésiste algologue, Centre Val d'Aurelle, MontpellierD. D’HEROUVILLE, président de la SFAP, Association François Xavier Bagnoud, ParisM. DI PALMA, oncologue médical, Institut Gustave Roussy, VillejuifS. DONNADIEU, anesthésiste réanimateur, Hôpital Georges Pompidou, ParisC. DORMARD, généraliste, SaclayG. DUCABLE, anesthésiste réanimateur, Centre Hospitalier Universitaire Charles Nicole, RouenM. DURAND, radiothérapeute, Institut Bergonié, BordeauxP. FARGEOT, oncologue médicale, Centre Georges François Leclerc, DijonL. FEUVRET, oncologue radiothérapeute, Centre Médico chirurgical, ChaumontJC. FONDRAS, anesthésiste, Centre Hospitalier, BourgesJM. GOMAS, soins palliatif, Centre hospitalier Ste Perrine, ParisG. GANEM, oncologue médical, Centre Jean Bernard, Le MansMT. GATT, Soins palliatifs, Hôpital de Avicenne, BobignyF. HIRSZOWSKI, généraliste, ParisB. HOERNI, oncologue médical, Institut Bergonié, BordeauxSD. KIPMAN, psychiatre, ParisA. MARGOT-DUCLOT, médecin généraliste douleur, Fondation Rothschild, ParisJ. MEYNADIER, anesthésiste, Centre Oscar Lambret, LilleA. MILLET, généraliste, TarcenayS. MONIN, directrice infirmière, Hôpital Necker, ParisA. MULLER, anesthésiste réanimateur, Hôpital Civil, StrasbourgJ. PENY, anesthésiste - réanimateur , Centre François Baclesse, CaenD. ROY, anesthésiste réanimateur, Clinique Mutualité de la Sagesse, RennesG. SIMMONET, biologiste, CHU Faculté de médecine, BordeauxM. SINDOU, neurochirurgien, Hôpital neurologique, LyonD. SOMMELET, oncologue hémathologue pédiatre, Centre Hospitalier Universitaire, Vandoeuvre-les-NancyA. SUC, oncologue pédiatre, Centre Hospitalier Universitaire Purpan, Toulouse



Comité d’organisation des SORT. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif)B. Fervers, directeur adjoint des SOR, oncologue médical, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif)P. Bey, radiothérapeute, représentant du Conseil d�administration de la FNCLCC, Paris (Bureau exécutif)D. Maigne, délégué général de la FNCLCC, Paris (Bureau exécutif)

A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)G. Gory-Delabaere, méthodologiste, pharmacien, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)M. Haugh, méthodologiste, biochimiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)E. Luporsi, méthodologiste associé, oncologue médical, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)L. Bosquet, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)N. Fabre, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)S. Rousmans, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes)

S. Brusco, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient)J. Carretier, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient)V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient)L. Leichtnam-Dugarin, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR Savoir Patient)

S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris (Documentation)A.G. Guy, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris (Documentation)

S. Debuiche, responsable administrative, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial)H. Borges-Paninho, chargée de la gestion des documents, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial)E. Esteves, secrétaire, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial)D. Ropé, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial)



Ce document présente successivement la synthèse des Standards, Options et Recommandations, l�intégralité du texte et les références bibliographiques.

Table des matières

LES STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS................................................................. 9

Le projet SOR....................................................................................................................................... 9Définitions............................................................................................................................................. 9Propriété intellectuelle ........................................................................................................................ 10Sources de financement..................................................................................................................... 10Remerciements .................................................................................................................................. 10Partenariat scientifique ....................................................................................................................... 10

SYNTHÈSE DES RECOMMANDATIONS DE LA FÉDÉRATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTECONTRE LE CANCER (FNCLCC) .................................................................................................... 11

Principes généraux............................................................................................................................. 11Les antalgiques non opioïdes (premier niveau OMS) ........................................................................ 12Classification des opioïdes ................................................................................................................. 12Les antalgiques opioïdes faibles (deuxième niveau OMS)................................................................. 13Les antalgiques opioïdes forts (troisième niveau OMS) ..................................................................... 13La morphine........................................................................................................................................ 13Les autres opioïdes ............................................................................................................................ 14Titration............................................................................................................................................... 15Prescription......................................................................................................................................... 15Les effets indésirables de la morphine orale ...................................................................................... 15La rotation des opioïdes ..................................................................................................................... 16Précautions d�emploi, compatibilité, associations médicamenteuses et opioïdes.............................. 17Conduite à tenir en cas de surdosage par opioïdes ........................................................................... 17Les traitements relevant d�équipes spécialisées ................................................................................ 18

1 INTRODUCTION ............................................................................................................................. 19

1.1 Position du problème.................................................................................................................... 191.1.1 Définition de la douleur.............................................................................................................. 191.1.2 Etiologies et mécanismes des douleurs en cancérologie : rappels ........................................... 201.1.2.1 Etiologies de la douleur : ................................................................................................................ 201.1.2.2 Mécanismes ................................................................................................................................... 201.1.2.2.1 Douleurs par excès de nociception.............................................................................................. 201.1.2.2.2 Douleurs neuropathiques............................................................................................................. 201.2 Objectifs........................................................................................................................................ 211.3 Méthode........................................................................................................................................ 221.4 Résultats du processus de revue ................................................................................................. 221.5 Principes généraux....................................................................................................................... 23

2. LES ANTALGIQUES DE L’ÉCHELLE THÉRAPEUTIQUE DE L’ORGANISATION MONDIALE DE LASANTÉ ............................................................................................................................................... 28

2.1 Premier niveau : les antalgiques non opioïdes............................................................................. 282.1.1 Paracétamol .............................................................................................................................. 282.1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (aspirine et autres anti-inflammatoires non stéroïdiens) .. 292.1.2.1 Propriétés pharmacologiques principales ....................................................................................... 29



2.1.2.2 Classification des anti-inflammatoires non stéroïdiens ................................................................... 302.1.2.3 effets indésirables........................................................................................................................... 312.1.2.4 contre-indications ........................................................................................................................... 312.1.2.5 Principales interactions................................................................................................................... 312.1.2.6 Prévention et traitement des effets indésirables digestifs ............................................................... 322.1.3 Le néfopam................................................................................................................................ 322.1.4 La noramidopyrine (métamizole, dipyrone) ............................................................................... 322.1.5 Floctafénine ............................................................................................................................... 332.2 Classification des opioïdes ........................................................................................................... 332.3 Deuxième niveau: les opioïdes faibles ......................................................................................... 352.3.1 Codéine et dihydrocodéine........................................................................................................ 362.3.2 Dextropropoxyphène ................................................................................................................. 362.3.3 Tramadol ................................................................................................................................... 372.4 Troisième niveau : les opioïdes forts ............................................................................................ 382.4.1 La morphine orale...................................................................................................................... 412.4.1.1 La morphine orale : généralités et présentations galéniques.......................................................... 412.4.1.2 Modalités de prescription de la voie orale....................................................................................... 422.4.1.2.1 Titration........................................................................................................................................ 422.4.1.2.2 Initiation du traitement par la morphine à libération immédiate.................................................... 422.4.1.2.3 Initiation du traitement par la morphine à libération prolongée .................................................... 432.4.1.2.4 Titration ultérieure........................................................................................................................ 432.4.1.3 Les effets indésirables de la morphine orale .................................................................................. 442.4.1.3.1 Constipation................................................................................................................................. 442.4.1.3.1.1 Mesures hygiéno-diététiques.................................................................................................... 452.4.1.3.1.2 Les laxatifs................................................................................................................................ 452.4.1.3.2 Nausées et vomissements........................................................................................................... 462.4.1.3.3 Somnolence................................................................................................................................. 462.4.1.3.4 Troubles neuro-psychiatriques .................................................................................................... 472.4.1.3.5 Myoclonies................................................................................................................................... 482.4.1.3.6 Hyperalgésie................................................................................................................................ 482.4.1.3.7 Effets respiratoires....................................................................................................................... 482.4.1.3.8 Dysurie, rétention urinaire............................................................................................................ 492.4.1.3.9 Sueurs ......................................................................................................................................... 492.4.1.3.10 Prurit .......................................................................................................................................... 492.4.1.3.11 Tolérance, dépendance physique, addiction ............................................................................. 492.4.1.4 Arrêt de la morphine orale .............................................................................................................. 512.4.1.5 Conduite à tenir en cas de surdosage par morphine orale ............................................................. 512.4.1.6 Comment rédiger l�ordonnance sécurisée ? ................................................................................... 522.4.1.6.1 Exemple de prescription de morphine à libération prolongée ...................................................... 532.4.1.6.2 Exemple de prescription complémentaire de morphine à libération prolongée............................ 542.4.1.6.3 Exemple de prescription de morphine à libération immédiate (comprimé ou gélule) ................... 542.4.1.6.4 Exemple de prescription de morphine à libération immédiate buvable........................................ 552.4.1.6.5 Durées de prescription des opioïdes de niveau 3 OMS............................................................... 552.4.1.6.6 Vol ou perte d�ordonnances sécurisées. Que faire ? ................................................................... 562.4.1.7 Voies alternatives d�administration de la morphine orale................................................................ 572.4.1.7.1 La voie sous-cutanée................................................................................................................... 572.4.1.7.2 La voie intraveineuse................................................................................................................... 582.4.1.7.3 L�antalgie autocontrôlée (Patient Controlled Analgesia) .............................................................. 582.4.1.7.3.1 Indications et modalités pratiques............................................................................................. 582.4.1.7.3.2 Modèles des trois ordonnances nécessaires pour une prescription de morphine par voie parentérale................................................................................................................................................................... 602.4.1.7.3.2.1 Pour le prestataire de service ou le pharmacien (ordonnance matériel)................................ 602.4.1.7.3.2.2 Pour le pharmacien d�officine (ordonnance produit) .............................................................. 612.4.1.7.3.2.3 Pour l�infirmière (ordonnance des actes) : ............................................................................. 612.4.1.7.4 La voie rectale ............................................................................................................................. 612.4.1.7.5 Les voies intramusculaire et sublinguale ..................................................................................... 612.4.2 Les autres opioïdes forts ........................................................................................................... 622.4.2.1 Buprénorphine ................................................................................................................................ 622.4.2.2 Fentanyl transdermique .................................................................................................................. 632.4.2.3 Fentanyl transmuqueux .................................................................................................................. 652.4.2.4 Hydromorphone.............................................................................................................................. 67



2.4.2.5 Méthadone...................................................................................................................................... 682.4.2.6 Oxycodone ..................................................................................................................................... 682.4.2.7 Péthidine......................................................................................................................................... 692.4.3 La rotation des opioïdes ............................................................................................................ 722.4.3.1 Indications ...................................................................................................................................... 722.4.3.2 Bases pharmacologiques de la rotation des opioïdes .................................................................... 732.4.3.3 Mise en �uvre de la rotation .......................................................................................................... 742.5 Méthodes relevant d�équipes spécialisées ................................................................................... 762.5.1 Morphinothérapie....................................................................................................................... 762.5.2 Autres méthodes ....................................................................................................................... 772.6 Précautions d�emploi, compatibilité physico-chimiques, associations médicamenteuses et opioïdes............................................................................................................................................................ 782.6.1 Règles générales....................................................................................................................... 782.6.2 Fiche de renseignement ICAR pour le maniement du médicament chez l�insuffisant rénal, le dialysé,le transplanté ...................................................................................................................................... 792.6.3 Guide de compatibilité physico-chimique de la morphine avec différents médicaments courammentutilisés en cancérologie ...................................................................................................................... 812.6.4 Associations médicamenteuses et opioïdes.............................................................................. 822.6.4.1 Associations médicamenteuses et opioïdes faibles........................................................................ 832.6.4.2 Associations médicamenteuses et opioïdes forts ........................................................................... 84

3 RÉGLEMENTATION DE LA PRESCRIPTION, DISPENSATION ET ADMINISTRATION DESMÉDICAMENTS CLASSÉS COMME STUPÉFIANTS ...................................................................... 86

3.1 Les règles de prescription, dispensation et administration des médicaments à l�hôpital [ANON1999]............................................................................................................................................................ 863.1.1 Prescripteurs autorisés.............................................................................................................. 863.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants (Article 2)863.1.1.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 863.1.1.3 Commentaires sur les textes .......................................................................................................... 863.1.2 Prescription................................................................................................................................ 873.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants (Article 3)873.1.2.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 873.1.2.3 Commentaires sur les textes .......................................................................................................... 883.1.3 Transmission et conservation des prescriptions........................................................................ 883.1.3.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants............ 883.1.3.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 883.1.4 Dispensation.............................................................................................................................. 883.1.4.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants............ 883.1.4.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 893.1.4.3 Commentaires sur les textes .......................................................................................................... 893.1.5 Administration............................................................................................................................ 893.1.5.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants............ 893.1.5.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 893.1.5.3 Commentaires sur les textes .......................................................................................................... 903.1.6 Détention, stockage................................................................................................................... 903.1.6.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants............ 903.1.6.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants ............................................. 913.1.6.3 Commentaires sur les textes .......................................................................................................... 913.2 Les règles de prescription, dispensation et administration des médicaments pour les malades nonhospitalisés [ANON1999] ................................................................................................................... 923.2.1 Prescription................................................................................................................................ 923.2.1.1 Prescription en ville......................................................................................................................... 923.2.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants......... 923.2.1.1.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants .......................................... 923.2.1.1.2.1 Malade sortant d�un établissement hospitalier.......................................................................... 933.2.1.1.2.2 Demandes pour usage professionnel ....................................................................................... 933.2.2 Durée de prescription et de dispensation .................................................................................. 933.2.2.1 Données spécifiques aux médicaments classés comme liste I et liste II [ANON1999F]................. 93



3.2.2.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants [ANON1999G] ..................... 94

GLOSSAIRE ...................................................................................................................................... 95

Définitions générales et abréviations.................................................................................................. 95Définitions de pharmacodynamie ....................................................................................................... 98Définitions de pharmacocinétique ...................................................................................................... 99

FICHE PRATIQUE INFOPIOÏDE MÉDECIN. UTILISATION DES OPIOÏDES EN CANCÉROLOGIEADULTE ........................................................................................................................................... 100

Antalgiques opioïdes à libération immédiate .................................................................................... 100Indication .......................................................................................................................................... 100Sulfate de morphine : Sevredol® (Comprimé sécable à 10, 20 mg pouvant être écrasé) ;Actiskenan® (gelules à 5, 10, 20 et 30 mg)...................................................................................... 100Chlorhydrate de morphine (Morphine Cooper® ampoules buvables prêtes à l�emploi, 10 mg et20 mg/10 mL ; préparation magistrale : solubilité maximale 50 mg/mL) .......................................... 101Adaptation des doses en début de traitement .................................................................................. 101Équilibration du traitement................................................................................................................ 101Antalgiques opioïdes à libération prolongée..................................................................................... 102Sulfate de morphine ......................................................................................................................... 102Indication .................................................................................................................................................. 102Adaptation des doses en début de traitement .......................................................................................... 102Exemple d�ordonnance............................................................................................................................. 102Hydromorphone, Sophidone LP®..................................................................................................... 103Fentanyl transdermique, Durogesic® ............................................................................................... 103Indication .................................................................................................................................................. 103Exemple d�ordonnance............................................................................................................................. 103Les autres antalgiques opioïdes....................................................................................................... 105Temgesic® ............................................................................................................................................... 105Pethidine Renaudin®................................................................................................................................ 105Nubain® ................................................................................................................................................... 105Morphine injectable .......................................................................................................................... 106Indication .................................................................................................................................................. 106Prévention des effets indésirables............................................................................................................ 106Arrêt d�un traitement opioïde par voie orale ..................................................................................... 106Surdosage ........................................................................................................................................ 106

FICHE PRATIQUE INFOPIOÏDE MALADE. INFORMATION SUR LES OPIOÏDES EN CANCÉROLOGIEADULTE ........................................................................................................................................... 108

Ce que vous devez savoir sur votre traitement par opioïdes ........................................................... 108Pour mieux comprendre ................................................................................................................... 108Si vous présentez des nausées ou des vomissements.................................................................... 108Si vous êtes somnolent .................................................................................................................... 108Si vous êtes constipé........................................................................................................................ 108Si vous avez une sensation de bouche sèche ................................................................................. 109Comment repérer un surdosage médicamenteux ? ......................................................................... 109Pourquoi une préscription particulière ? ........................................................................................... 109

ANNEXE 1 : GRILLE DE LECTURE ............................................................................................... 110

ANNEXE 2 : FICHE ICAR................................................................................................................ 112

ANNEXE 3 : ÉQUATIONS DE RECHERCHE ................................................................................. 113

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES............................................................................................ 119



Table des illustrations

Table des tableaux :

Tableau 1 : Caractéristiques des douleurs par excès de nociception et des douleurs neuropathiques........21Tableau 2 : Résultats du processus de revue ...............................................................................................23Tableau 3 : Exemples de coantalgiques médicamenteux .............................................................................26Tableau 4 : Exemples de coantalgiques non médicamenteux ......................................................................26Tableau 5 : AINS inhibiteurs mixtes des cyclo-oxygénases ..........................................................................30Tableau 6 : Principaux AINS commercialisés comme antalgiques en France [VIDAL2002].........................30Tableau 7 : Classification des opioïdes faibles et forts (niveaux 2 et 3 OMS)...............................................34Tableau 8 : Les antalgiques opioïdes agonistes niveau 2 OMS disponibles en France (Pharmacocinétique

après administration orale chez un sujet sain) .......................................................................................35Tableau 9 : Les antalgiques opioïdes agonistes niveau 3 OMS disponibles en France. ..............................39Tableau 10 : Modalités de prescriptions de la morphine orale ......................................................................42Tableau 11 : Stupéfiants les plus souvent utilisés pour la douleur chronique cancéreuse ...........................56Tableau 12: La morphine injectable ..............................................................................................................59Tableau 13 : Equivalences en morphine du Fentanyl transdermique (morphine / 24 h en fonction du

Fentanyl / h)[VIDAL2002] .......................................................................................................................65Tableau 14 : Coefficients de conversion estimés des principaux opioïdes de niveaux 2 et 3 OMS..............75Tableau 15 : D�après « Guide to Compatibility of Chemotherapeutic Agents. 2001 », Cydreese Aebi, Clinical

Pharmacist, Salem Hospital, Salem, Oregon ; édité par Aventis Oncology (Aventis PharmaceuticalsInc.). .......................................................................................................................................................81

Tableau 16 : Associations médicamenteuses et opioïdes faibles .................................................................83Tableau 17 : Associations médicamenteuses et opioïdes forts.....................................................................84Tableau 18 : Durée de prescription des médicaments classés comme stupéfiants (mars 2002) .................94

Table des figures :

Figure 1 : Echelle thérapeutique d�après l�OMS ............................................................................................25



Les Standards, Options et Recommandations

Le projet SOR

L�opération "Standards, Options et Recommandations" (SOR) en cancérologie a été initiée par laFédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993. Il s�agit d�un travailcoopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation actived�experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. L�objectif de l�opération SOR est d�améliorerla qualité et l�efficience des soins aux patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à ladécision facilement utilisable. Le projet comprend la définition de recommandations pour la pratiqueclinique en cancérologie, leur diffusion vers les cliniciens et l�évaluation de leur impact.

La méthodologie d�élaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des donnéesscientifiques disponibles menées par un groupe de travail pluridisciplinaire. Cette méthode dite "mixte"combine le niveau de preuve scientifique et l�accord d�experts. La validation des recommandations estassurée par des experts indépendants, extérieurs au groupe de travail.Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. Ils sont publiés sous forme demonographies, d�articles de revue, de cédérom et sur Internet (www.fnclcc.fr).

Les SOR sont mis à jour en fonction des nouvelles données scientifiques ou de l�émergence de nouveauxconsensus d�experts.

Définitions

La définition des Standards, Options et Recommandations, accompagnés du niveau de preuve, reposesur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence),pouvant être selon le sujet, des méta-analyses, des essais randomisés ou des études non randomisées.Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérienceprofessionnelle et le consensus du groupe d'experts ("accord d'experts").

La définition des Standards, Options et Recommandations

Standards Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées commebénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l’unanimité.

Options Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées commebénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnéesde recommandations.

Recommandations Elles ont pour but, lorsqu�il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction duniveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d�exprimer desjugements et des choix concernant notamment des situations d�exception et indicationsspécifiques ainsi que l�inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.



Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérenceou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considéréesselon la classification suivante :

La définition des niveaux de preuve

Niveau A Il existe une (des) méta-analyse(s) "de bonne qualité" ou plusieurs essais randomisés "de bonnequalité" dont les résultats sont cohérents.

Niveau B Il existe des preuves "de qualité correcte" : essais randomisés (B1) ou études prospectives ourétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble.

Niveau C Les études disponibles sont critiquables d�un point de vue méthodologique ou leurs résultats nesont pas cohérents dans l'ensemble.

Niveau D Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas.

Accord d’experts Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l�ensemble des experts est unanime.

NB : pour plus de détails, (cf. Méthodologie de développement des SOR) [FERVERS1995] [FERVERS2001].

Propriété intellectuelle

Les SOR sont une �uvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer(FNCLCC) et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est parconséquent titulaire du droit d'auteur sur cette �uvre, et donc investie des droits patrimoniaux sur les SOR.La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction oudiffusion des SOR.

Sources de financement

Le projet SOR bénéficie d'un soutien financier des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC),du ministère de la Santé, de la Famille et des Personnes handicapées, de la Ligue nationale contre le canceret de la Fédération Hospitalière de France (FHF). Le partenariat avec l�Institut UPSA de la douleur neconcerne que la diffusion sans aucune implication scientifique et financière dans la phase d'élaboration.

Partenariat scientifique

Ces recommandations ont été élaborées en collaboration avec la Société d'Etude et de Traitement de laDouleur.

Remerciements

Nous remercions les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), le ministère de la Santé, de laFamille et des Personnes handicapées, la Ligue nationale contre le cancer, la Fédération Hospitalière deFrance (FHF), la Fédération Nationale de Cancérologie des CHRU (FNCHRU), la Fédération Française deCancérologie des CHG (FFCCHG), la Société d'Etude et de Traitement de la Douleur, et l�Institut UPSAde la douleur.



Synthèse des recommandations de la Fédération Nationaledes Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Le traitement antalgique médicamenteux des douleurs par excès de nociception chez le malade cancéreuxs�appuie encore en partie sur les recommandations de l�Organisation Mondiale de la Santé (OMS - WHO)publiées initialement en 1986 [WORLDHEALTHORGA1996].

Les autres types de douleurs, notamment de type neuropathique, font appel à d�autres recommandations encours d�élaboration à partir du SOR de 1996, de même que l�évaluation de la douleur, les traitementscoantalgiques et les méthodes relevant d�équipes spécialisées [KRAKOWSKI1996].

Principes généraux

Les traitements antalgiques doivent en permanence être adaptés aux situations cliniques (standard, accordd�experts).Parmi les critères de choix du traitement (étiologie, âge, état général, antécédents, effets indésirablespotentiels, etc.), les mécanismes physiopathologiques de la douleur sont essentiels.

La stratégie proposée par l�OMS pour la prise en charge de la douleur cancéreuse par excès de nociceptionarticulée autour de cinq principes essentiels reste globalement pertinente (standard, accord d�experts) :! Prescription par voie orale, ! Prescription à intervalles réguliers,! Prescription en respectant l�échelle de l�OMS à trois niveaux,! Prescription personnalisée, ! Prescription avec un constant souci du détail.

La prescription doit être écrite et expliquée, doit anticiper les accès douloureux spontanés ou provoqués etles effets indésirables, et être réévaluée régulièrement (standard, accord d�experts).

Le délai d�évaluation et de changement de niveau doit être absolument adapté à la durée d�action del�antalgique et à l�intensité de la douleur (standard, accord d�experts).

Il ne faut pas utiliser simultanément deux produits de la même classe pharmacologique ayant la mêmecinétique, par exemple 2 opioïdes à libération prolongée (standard, accord d�experts).

L�utilisation de coantalgiques doit être envisagée systématiquement à chaque niveau de l�échelle antalgiqueOMS (standard, accord d�experts).

La prescription d�opioïdes forts d�emblée est une possibilité en cas de douleur très intense (option, accordd�experts).



Les antalgiques non opioïdes (premier niveau OMS)

Les antalgiques non opioïdes doivent être utilisés pour les douleurs faibles à modérées (standard, accordd�experts).

Les antalgiques non opioïdes (niveau 1 OMS) peuvent être associés aux antalgiques opioïdes (niveaux 2 et3 OMS) (option, accord d�experts).

Le paracétamol est recommandé en première intention dans les douleurs faibles à modérées à la dose de1000 mg toutes les 4 à 6 heures (recommandation, accord d�experts).La dose maximale fixée par l�AMM est de 4 g/j.Le paracétamol peut avoir une toxicité hépatique au-delà des doses recommandées. Ceci justifie uneprécaution d�emploi en cas d�insuffisance hépatique (recommandation, accord d�experts).

L�utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée dans le traitement des douleursinflammatoires, notamment les douleurs osseuses (recommandation, accord d�experts).

L�association AINS / Méthotrexate est formellement déconseillée (standard, accord d�experts).Le risque particulier d�association des AINS avec les chimiothérapies néphrotoxiques (notamment lecisplatine) et cytopéniantes doit être souligné (standard, accord d�experts).L�apparition de signes digestifs alors que le malade prend des AINS doit faire reconsidérer l�utilité dutraitement AINS, et/ou l�opportunité d�une gastroscopie, et/ou la prescription d�un inhibiteur de la pompe àprotons (standard, accord d�experts).

Les inhibiteurs de la COX2 n�ont pas été étudiés chez l�homme dans le contexte de la douleur cancéreuse etces produits n�ont pas d�AMM en cancérologie. Pour cette raison, ils n�ont pas actuellement d�indicationparticulière en cancérologie.

Le néfopam et la floctafénine ne sont pas indiqués en première intention dans les douleurs cancéreuseschroniques (recommandation, accord d�experts).

La prescription de noramidopyrine est déconseillée, sauf situations particulières, en raison de la survenuede réactions immuno-allergiques graves et imprévisibles (recommandation, accord d�experts).

Classification des opioïdes

Selon leur efficacité antalgique, on distingue les opioïdes dits « faibles » pour les douleurs modérées(niveau 2 OMS - inscription sur la liste I) et les opioïdes dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes(niveau 3 OMS - inscription sur « la liste des prescriptions spéciales » sauf la buprénorphine et lanalbuphine inscrites sur la liste I).

Les opioïdes sont classés en trois catégories en fonction de leur action sur les récepteurs : agonistes purs,agonistes partiels-antagonistes ou agonistes-antagonistes.

Les agonistes antagonistes, les agonistes partiels antagonistes et les agonistes purs ne doivent pas êtreprescrits simultanément (standard, accord d�experts).



Les antalgiques opioïdes faibles (deuxième niveau OMS)

Les antalgiques opioïdes faibles doivent être utilisés dans les douleurs d�intensité modérée (standard,accord d�experts).

Les antalgiques opioïdes faibles peuvent être utilisés seuls ou en association avec un antalgique de niveau 1(option, accord d�experts).

Les produits suivants peuvent être utilisés : codéine, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, tramadol(option, accord d�experts). Il n�existe pas de critère absolu de choix entre les différents produits.

Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs des monoamines oxydases (standard, accord d�experts).

Il est recommandé d�utiliser le tramadol avec précaution en cas de risque d�épilepsie et notamment en casd�association avec les antidépresseurs (recommandation, accord d�experts).

Il est recommandé de ne pas associer dextropropoxyphène et carbamazépine car l�association augmente letaux plasmatique de carbamazépine (recommandation, accord d�experts).

La constipation doit être prévenue systématiquement lors de l�utilisation de codéine (standard, accordd�experts).

Les antalgiques opioïdes forts (troisième niveau OMS)

Les antalgiques opioïdes forts doivent être utilisés dans les douleurs d�intensité modérée à forte (standard,accord d�experts).

La morphine

Sauf situation particulière, la morphine orale est l�opioïde de niveau 3 OMS de première intention(standard, accord d�experts).L�utilisation de la morphine orale doit être précoce en cas de douleur résistante aux traitements de niveaux1 et 2 (standard, accord d�experts).La morphine doit être prescrite sous forme orale, soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine àlibération immédiate (LI), soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine à libération prolongée (LP),soit en solution de chlorhydrate de morphine (préparations magistrales ou commercialisées) (standard,accord d�experts).Dans tous les cas, chez un malade traité auparavant par un autre opioïde fort, la dose de départ de morphinedoit être adaptée en tenant compte des coefficients de conversion de doses équiantalgiques (standard,accord d�experts).Le recours à une forme à libération immédiate est indispensable pour le traitement des accès douloureuxspontanés ou provoqués chez les malades ayant un traitement de fond par opioïdes (standard, accordd�experts).Compte tenu du recours possible aux interdoses, il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à larapidité d�action en prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion (standard, accordd�experts).



Lorsque l�administration par voie orale est impossible, l�administration transcutanée (fentanyl) ouparentérale continue (morphine) avec antalgie autocontrôlée est privilégiée par rapport aux autres voiesplus invasives (option, accord d�experts).Le choix des doses doit tenir compte des rapports équiantalgigues (recommandation, accord d�experts).

Les autres voies d�administration de la morphine et des opioïdes sont d�indications rares. Elles doivent êtreutilisées en tenant compte du ratio bénéfice/risque mais aussi de la formation des personnels, de l�entourageet des contraintes du suivi, notamment à domicile (recommandation, accord d�experts).

Un traitement par opioïdes (notamment par la morphine orale) ne doit jamais être interrompu brutalement(standard, accord d�experts).Aucun protocole précis pour diminuer le traitement n�a été validé.Une diminution progressive, en une semaine environ, par paliers de 30 à 50 % en se basant sur la clinique(réapparition de la douleur, apparition d�un syndrome de sevrage) est proposée pour arrêter la morphine(recommandation, accord d�experts).

Les autres opioïdes

La buprénorphine ne peut être recommandée en tant qu�opioïde de niveau 3 OMS depuis la mise àdisposition d�autres opioïdes (recommandation, accord d�experts).L�utilisation des patchs de fentanyl à 25 µg/h est une option thérapeutique dans l�initiation d�un traitementopioïde en cas de douleurs stables, c�est-à-dire sans paroxysme fréquent, sans douleur intense justifiant unevoie injectable en raison de sa rapidité d�action, dans les situations suivantes (option, accord d�experts) :! Voie orale impossible dont nausées et vomissements rebelles au traitement.! Risque occlusif.! Malabsorption digestive : fistules, grêle radique, interventions digestives mutilantes, diarrhée profuse, etc.! Insuffisance rénale chronique modérée (excrétion rénale prédominante essentiellement sous forme de

métabolites inactifs).! Polymédication orale gênante pour le malade.

L�hydromorphone est indiquée dans le traitement des douleurs intenses d�origine cancéreuse en cas derésistance ou d�intolérance à la morphine (option, accord d�experts).

L�oxycodone est une autre alternative à la morphinothérapie orale dans le traitement des douleurs intensesd�origine cancéreuse ou en cas de résistance ou d�intolérance à la morphine (option, accord d�experts).

La péthidine a perdu de son intérêt en tant qu�opioïde de niveau 3 OMS depuis la mise à dispositiond�autres opioïdes (option, accord d�experts).

Le fentanyl transmuqueux est uniquement un traitement des accès douloureux, en complément d�untraitement opioïde de fond, chez des malades présentant des douleurs chroniques d�origine cancéreuse(option, accord d�experts). Son prix doit être pris en considération (recommandation, accord d�experts).



Titration

La titration initiale et ultérieure (réajustement posologique) des opioïdes de niveau 3 peut se faire, soit parune forme à libération prolongée associée à une forme à libération immédiate, soit par une forme àlibération immédiate seule, notamment chez les malades « fragiles » (option, accord d�experts).

Au moment de la titration initiale, une auto-évaluation (notamment à domicile) ou une hétéro-évaluationquotidienne voire pluri-quotidienne de la douleur est nécessaire afin de juger de l�efficacité antalgique et dedétecter les effets indésirables (standard, accord d�experts).

Il n�y a pas de limite supérieure aux doses d�opioïdes agonistes purs tant que les effets indésirables peuventêtre contrôlés (standard, accord d�experts).

Les interdoses doivent être calculées en fonction de la dose journalière d�opioïdes (standard, accordd�experts).

Chaque interdose d�opioïde à libération immédiate correspond à 10 % de la dose journalière d�opioïde àlibération prolongée (recommandation, accord d�experts).

En cas de douleurs mal soulagées, le malade peut prendre une interdose toutes les heures sans dépasser 4prises successives en 4 heures avant d�en référer au médecin (option, accord d�experts). Si le malade n�estpas soulagé après ces 4 prises successives, une réévaluation, éventuellement en hospitalisation, estnécessaire (recommandation, accord d�experts).

Prescription

En ville, les prescriptions d�opioïdes doivent être rédigées en toutes lettres sur des ordonnances sécurisées.Toutes les formes orales de morphine et la plupart des opioïdes peuvent être prescrits pour une périodemaximale de 28 jours.Pour les formes injectables, la prescription est limitée à 7 jours ou à 28 jours en cas d�utilisation d�un« système actif de perfusion ».À l�hôpital, la prescription ne nécessite pas obligatoirement une ordonnance sécurisée et dans la pratiqueelle peut varier en fonction du circuit du médicament adopté par chaque établissement.En cas de vol ou de perte d�ordonnances sécurisées, il faut faire une déclaration au Conseil départementalde l�Ordre, à l�Inspection régionale de la pharmacie ainsi qu�au Commissariat de Police ou à laGendarmerie du lieu d�exercice.

Les effets indésirables de la morphine orale

Les opioïdes partagent tous globalement les mêmes effets indésirables. Les "Standard, Options,Recommandations" ci-dessous concernent la morphine orale.

Il existe une grande variabilité inter et intra-individuelle des malades à la survenue de ces effetsindésirables.

La survenue d�effets indésirables n�est pas synonyme de surdosage.

Le myosis est un signe d�imprégnation morphinique. Ce n�est pas un signe de surdosage.

Les risques de surdosage sont faibles chez un malade atteint de douleurs cancéreuses, régulièrement suivi etévalué et recevant de la morphine de façon continue et au long cours.



La dépendance psychique est exceptionnelle chez les malades cancéreux.

La tolérance ou accoutumance (tolerance en anglais) et la dépendance physique ne posent pas deproblèmes particuliers chez les malades traités par morphine orale pour une douleur cancéreuse. Ladépendance physique nécessite d�assurer la continuité de la prescription et d�éviter la co-prescriptionagoniste-antagoniste des récepteurs opioïdes.

La somnolence survient essentiellement lors de la phase de titration du traitement et disparaît en quelquesjours. La persistance ou la réapparition d�une somnolence au-delà de quelques jours doit faire rechercher untrouble métabolique, une potentialisation par des traitements associés (standard, accord d�experts).Si le traitement par morphine semble en cause, les options sont une diminution de la posologie de lamorphine orale ou un changement d�opioïde (rotation) (option, accord d�experts).Une diminution de la posologie de la morphine orale sera privilégiée en cas de bon contrôle de la douleur(recommandation, accord d�experts).

Mis à part la constipation, les autres effets indésirables tendent à disparaître dans les premiers jours oupremières semaines du traitement par morphine orale.

Le malade doit être informé de la possibilité de survenue des effets indésirables, notamment les plusfréquents : constipation, nausées, somnolence (standard, accord d�experts).

Pour éviter la constipation, un traitement laxatif doit être prescrit pendant toute la durée du traitementassocié à des mesures hygiéno-diététiques (standard, accord d�experts).

En cas d�apparition de nausées et vomissements en cours de traitement, il faut avant tout éliminer d�autrescauses et prescrire un traitement antiémétique pendant quelques jours (standard, accord d�experts).

Chez le malade asthmatique et/ou insuffisant respiratoire, la prescription d�opioïdes n�est pas contre-indiquée (standard, accord d�experts).

Lorsque la morphine orale entraîne des effets indésirables rebelles, les options sont le changement de moded�administration ou le changement d�opioïde (rotation, cf. infra) :! L�existence de douleurs très instables et intenses oriente plutôt vers une voie intraveineuse ou sous-

cutanée avec antalgie autocontrôlée (option, accord d�experts).! Dans les autres situations (douleurs stables et/ou modérées), la rotation et/ou la voie intraveineuse ou

sous-cutanée avec antalgie autocontrôlée sont des possibilités (option, accord d�experts).

La rotation des opioïdes

La rotation des opioïdes se définit par le changement d�un opioïde par un autre et se justifie lorsqu�ilsurvient une diminution du ratio bénéfice/risque.

L�indication principale de la rotation des opioïdes est la survenue d�effets indésirables rebelles (enparticulier : troubles des fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies et nausées), malgré un traitementsymptomatique adéquat (le plus souvent lors de fortes doses d�opioïdes) (standard, accord d�experts).

L�autre indication de la rotation est la survenue, heureusement exceptionnelle, d�un phénomène derésistance aux opioïdes, défini par non seulement une absence d�efficacité de l�opioïde, mais également parune absence d�effet indésirable malgré une augmentation massive et rapide des doses de l�opioïde(standard, accord d�experts).

Il est possible de réaliser une rotation des opioïdes entre tous les agonistes purs : morphine, fentanyl,hydromorphone, oxycodone (option, accord d�experts).



Pour réaliser une rotation, il n�existe pas de critères de choix validés permettant de privilégier l�ordre ou lechoix des opioïdes en dehors des précautions d�emploi et contre-indications de chacun (recommandation,accord d�experts).

La survenue d�effets indésirables lors de l�augmentation des doses chez un malade n�implique passystématiquement une rotation des opioïdesG (recommandation, accord d�experts).

La rotation doit tenir compte des doses équiantalgiques, mais il est toujours conseillé de privilégier lasécurité à la rapidité d�action en prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion(recommandation, accord d�experts).

Précautions d’emploi, compatibilité, associations médicamenteuses etopioïdes

Toute utilisation d�opioïdes par voie parentérale impose, d�une part, le respect des compatibilités physico-chimiques avec tout autre produit associé et, d�autre part, la prise en compte du risque d�effets indésirableslié à l�association (standard, accord d�experts.

En cas d�insuffisance métabolique, notamment hépatique ou rénale, les mêmes précautions s�imposent pourles opioïdes niveaux 2 et 3 OMS (standard, accord d�experts).

En cas d�insuffisance métabolique, la prescription sera prudente et orientée de la façon suivante(recommandation, accord d�experts) :! Recours à des opioïdes en tenant compte de leur voie métabolique préférentielle et de leurs métabolites

actifs.! Utilisation des formes orales ou parentérales à libération immédiate.! Utilisation de demi-doses au maximum ; des doses très inférieures pouvant être utilisées en fonction de

l�importance de l�insuffisance métabolique.! Titration rigoureuse avec observation de l�efficacité et de la durée d�action de la première dose pour

déterminer doses et intervalles ultérieurs. Après quelques jours à doses stables, il est possible d�envisageréventuellement le recours à une forme à libération prolongée avec utilisation si nécessaire d�interdoses.

Chez des malades ayant un intestin grêle court ou radique, l�utilisation de formes d�action rapide ouimmédiate est préconisée dans un premier temps (recommandation, accord d�experts).

Chez le sujet âgé, une réduction des doses et/ou une augmentation des intervalles des prises estrecommandée. La titration selon les règles permet la meilleure adaptation possible du traitement(recommandation, accord d�experts).

Conduite à tenir en cas de surdosage par opioïdes

Le surdosage par morphine orale, et par opioïdes en général, est caractérisé principalement par unesomnolence croissante. Celle-ci s�accompagne d�une insuffisance respiratoire caractérisée par unebradypnée par augmentation du temps de pause expiratoire (risque d�apnée).Les risques de surdosage sont faibles chez un malade atteint de douleurs cancéreuses, régulièrement suivi etévalué et recevant de la morphine de façon continue et au long cours.

Le traitement de la dépression respiratoire sévère (fréquence respiratoire inférieure à 8/min environ) estassuré principalement par l�arrêt de l�opioïde, la stimulation du malade, une oxygénothérapie, l�injection denaloxone. Une surveillance permanente est nécessaire, voire un transfert médicalisé en réanimation,notamment si le malade est à domicile (standard, accord d�experts).



En l�absence de protocole validé dans la littérature, le protocole « naloxone » suivant est recommandé(recommandation, accord d�experts).

! Préparation d�une ampoule à 1 mL soit 0,4 mg ramené à 10 mL de NaCl ou glucosé 5 %.! Injection intra-veineuse de 1 mL toutes les 2 min jusqu�à récupération d�une fréquence respiratoire à

10/min Cette titration vise la disparition de la dépression respiratoire mais pas de l�antalgie. ! Perfusion de 2 ampoules dans 250 mL sur 3 à 4 heures à renouveler selon la fréquence respiratoire et en

tenant compte de la durée d�élimination de la molécule ayant entraîné le surdosage.

Dans les autres situations de surdosage, il est proposé une « fenêtre thérapeutique » adaptée à la demi-vied�action et à l�intensité des symptômes (standard, accord d�experts).

Au moindre doute, la situation doit être examinée avec un anesthésiste-réanimateur pour confirmer lesmodalités thérapeutiques et de surveillance (standard, accord d�experts).

Les traitements relevant d’équipes spécialisées

Les traitements relevant d�équipes spécialisées sont :! L�emploi d�antagonistes des récepteurs NMDA (kétamine�) à visée antalgique.! La voie intrathécale.! La voie péridurale.! La voie intracérébroventriculaire. ! Les blocs anesthésiques ou neurolytiques, chirurgie de section, neurostimulations.! La destruction de métastases hépatiques ou osseuses par embolisation, alcoolisation ou radiofréquence, la

cimentoplastie ou la radiothérapie métabolique de métastases osseuses.

Leurs indications restent sujettes à débat entre des experts trop peu nombreux et en l�absence d�un nombresuffisant d�études contrôlées, elles ne sont pas développées dans ce document.

Ces traitements relèvent d�équipes spécialisées et ont des indications rares. Il est recommandé qu�ils soientimplémentés par une équipe, dotée du plateau technique adéquat (recommandation, accord d�experts).

Ces traitements ne doivent être mis en �uvre qu�après s�être assuré qu�un suivi régulier pourra être effectuépar un médecin et un personnel formés à leur maniement (recommandation, accord d�experts).



1 Introduction

1.1 Position du problème

La prise en charge de la douleur cancéreuse doit constituer une préoccupation constante pour le clinicien.En 1995, en France, le nombre de nouveaux cas de cancers a été estimé globalement à près de 240 000[MÉNÉGOZ1998].L�incidence du cancer a augmenté de 63 % au cours de la période 1978-2000, passant de 170 000 nouveauxcas en 1980 à 278 000 nouveaux cas en 2000. La mortalité par cancers a augmenté de 20 %, passant de125 000 décès en 1980 à 150 000 décès en 2000 (augmentation moindre que celle prédite par leschangements démographiques par diminution du risque de décès estimée à environ 8 %)[REMONTET2003]. Une récente étude estime à 620 000 le nombre de malades suivis en 2000 pour uncancer diagnostiqué moins de 5 ans auparavant (prévalence à 5ans) ce qui permet de penser que le nombretotal de malades suivis en permanence, dépasse le million [HILL2001].

L'incidence de la douleur dépend du type et du stade de la maladie cancéreuse. Au moment du diagnostic etaux stades précoces du cancer, 30 à 45 % des malades ont une douleur modérée à sévère sur les échellesd�évaluation [DAUT1982]. Ce pourcentage passe en moyenne à 75 % aux stades avancés. Parmi lesmalades algiques, 40 à 50 % ont une douleur d'intensité moyenne ou forte, 25 à 30 % décrivent une douleurtrès forte [BONICA1990B]. Un nombre, difficile à estimer, de malades guéris présente des douleursséquellaires du cancer et/ou des traitements.

Certaines généralités sont rappelées ci-dessous.

1.1.1 Définition de la douleur

La douleur peut être définie comme « une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à deslésions tissulaires présentes ou potentielles, ou décrite comme relevant de telles lésions ».

Bien que les mécanismes et les voies de la douleur soient mieux connus, il faut rappeler que la perceptionindividuelle de la douleur et son appréciation sont des phénomènes complexes qui intègrent des processuspsychologiques et émotionnels.L'intensité de la douleur n'est pas proportionnelle au type ou à l'étendue de l'atteinte tissulaire. Laperception de la douleur dépend d'interactions complexes entre influx nociceptifs et influx non nociceptifsdes voies ascendantes mais aussi de l'activation des systèmes inhibiteurs descendants. Ces interactions sontà la base d'une approche pluridisciplinaire et multimodale intégrée de l'évaluation et du traitement de ladouleur.

Une prise en charge individuelle de la douleur doit prendre en compte le stade de la maladie, le contextemédical, les caractéristiques de la douleur et les aspects psychologiques et culturels du malade et de safamille. Cela nécessite également une réévaluation régulière de la douleur et de l'efficacité du traitement.



1.1.2 Etiologies et mécanismes des douleurs en cancérologie : rappels

1.1.2.1 Etiologies de la douleur :

Il n�y a pas une mais plusieurs douleurs cancéreuses, relevant de stratégies thérapeutiques différentes[FOLEY1985]. Il est essentiel que le diagnostic puisse établir si la douleur est :! due à la tumeur cancéreuse elle-même (70 % des cas environ),! due aux thérapeutiques du cancer : douleurs postchirurgicales, douleurs postradiques,

postchimiothérapiques (autour de 20 % des cas),! une douleur sans lien de causalité directe avec le cancer (environ 10 % des cas) [PORTENOY1989].

En outre, un même malade peut souffrir de plusieurs types de douleurs simultanément et les douleurspeuvent changer au cours du temps, d�où l�importance d�une réévaluation périodique [TWYCROSS1982].Dans les cas des douleurs liées à la tumeur, la mise en �uvre de traitements étiologiques (chimiothérapie,radiothérapie, chirurgie, hormonothérapie) ne doit pas retarder la prescription de médicaments antalgiques.

1.1.2.2 Mécanismes

Pour des raisons didactiques, on identifie deux principaux mécanismes aux douleurs cancéreuses qui dansla réalité peuvent être intriqués.

1.1.2.2.1 Douleurs par excès de nociception

DescriptionActivation des voies de la douleur à partir des nocicepteursG par une stimulation nociceptive (lésiontissulaire), le système nerveux restant intact (pas de déficit neurologique à l�examen clinique). Cesdouleurs, dites aussi nociceptives, correspondent à un excès de stimulation des terminaisons libres ou desrécepteurs. Il semble qu�il existe toujours un premier phénomène qui est inflammatoire avec libération desubstances algogènes. Ces douleurs répondent habituellement aux antalgiques.

ExemplesColique néphrétique, pulpite, sciatique aiguë par compression discale, fracture�Douleurs des cancers sans envahissement nerveux, pathologie ostéo-articulaire (arthrose, fracture�),douleurs post-opératoires, douleurs de certains actes médicaux.

1.1.2.2.2 Douleurs neuropathiques

DescriptionHyperactivité spontanée des voies de la douleur, sans stimulation nociceptive, consécutive à une lésion desvoies de la sensibilité que ce soit au niveau du système nerveux périphérique ou central (signes déficitairesà l�examen neurologique).Cette lésion entraîne des perturbations complexes de l�ensemble du système nociceptif : hypersensibilité,perte de spécificité, décharges spontanées, perte des contrôles inhibiteurs, hyperactivité du sympathique.Ces douleurs surviennent même en l�absence de stimulation nociceptive.Elles sont habituellement peu sensibles aux antalgiques.C�est une cause fréquente mais souvent méconnue de douleurs chroniques car la lésion neurologique estsouvent définitive. Certains syndromes canalaires (méralgie paresthésique, compression du nerf honteux)peuvent en revanche bénéficier d�un traitement local efficace, à l�instar de la compression du médian dansle canal carpien.

Exemples



Douleurs post-zostériennes, polynévrites, membre fantôme douloureux des amputés, arrachement ouenvahissement tumoral des plexus, douleurs de certaines cicatrices, douleurs centrales après un accidentvasculaire cérébral�

Signes cliniques caractéristiques! Expression de la douleur spontanée : brûlures, picotements, décharge électrique, broiement, chaud/froid.! Modification de la sensibilité lors de l�examen : hypoesthésieG ou anesthésieG, paresthésiesG,

dysesthesiesG, allodynieG, hyperesthésieG, hyperalgésieG, hyperpathieG

! Topographie de la douleur dans un territoire correspondant à une lésion responsable d�un déficitneurologique,

! Intervalle libre : les douleurs peuvent être retardées de plusieurs semaines par rapport à la lésion,`! Dysfonctionnement sympathique associé possible : troubles vasomoteurs, dépilation, troubles des

phanères�

Tableau 1 : Caractéristiques des douleurs par excès de nociception et des douleurs neuropathiques

Douleurs par excès de nociception Douleurs neuropathiques

Nocicepteurs Activation Absence d�activation

Système nerveux Normal Lésions des voies sensitives

Délai d’apparition de la douleur Immédiat Retardé

Type de douleur Dépend de l�organe lésé Stéréotypée : brûlures, déchargesélectriques, dysesthésiesG

Réactivité à la douleur Proportionnelle Amplifiée : allodynieG, hyperpathieG

Traitement de la lésion causale Souvent possible et efficace Rarement possible sauf syndromescanalaires et d�efficacité inconstante

Réponses aux opioïdesG Constante a priori Rare et souvent incomplète

Traitement recommandé Antalgiques Antidépresseurs, antiépileptiques

Contrôle de la douleur Habituellement facile habituellement difficile

Les autres mécanismes de douleur (douleurs psychogènes, douleurs idiopathiques�) sont moins souventrencontrés.

1.2 Objectifs

Le malade est en droit d�attendre que tous les moyens thérapeutiques visant à réduire sa souffrance soientmis en �uvre. Si ces remarques relèvent aujourd�hui de l�évidence, l�évaluation récente du plan ministérieltriennal contre la douleur par la Société Française de Santé Publique [SFSP2002] ainsi que l�observationquotidienne montrent que la sensibilisation et la formation des professionnels doit se poursuivre. La prisede conscience institutionnelle de l�impérieuse nécessité de faire barrage à la douleur cancéreuse est récente.Ainsi, en 1996, un groupe de travail mis en place par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contrele Cancer (FNCLCC) publiait des recommandations pour une bonne pratique dans la prise en charge de ladouleur du cancer chez l�adulte et l�enfant [KRAKOWSKI1996]. Cette publication était complétée parcelle de l�ANDEM (aujourd�hui ANAES), plus destinée à la pratique de ville. Récemment, desrecommandations européennes sur les opioïdesG ont été faites.



Face à l�évolution des connaissances et des pratiques, la mise à jour des recommandations est nécessaire.L�évolution des pratiques fait que l�ensemble des recommandations n�a pas été actualisé de façonsynchrone.Ce document ne concerne que « les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses parexcès de nociception chez l�adulte ». L�actualisation d�autres chapitres est en cours avec d�autres expertsdans le cadre de la collaboration FNCLCC-SETD (Société d'Etude et de Traitement de la Douleur, chapitrefrançais de l'IASP. Groupe « Douleur Cancer »). La prise en charge de la douleur du cancer ne peut serésumer à la prescription médicamenteuse.

En conséquence, les objectifs de ce document sont en partie à rapprocher de ceux déjà définis en 1996[KRAKOWSKI1996] :! offrir aux médecins un document de référence basé sur une synthèse de la littérature pour traiter la

douleur cancéreuse par excès de nociception chez l�adulte ;! donner les règles d�utilisation des opioïdesG dont le nombre s�est accru et le maniement notablement

modifié et faire disparaître toute crainte concernant les risques de toxicomanie chez les maladescancéreux algiques bien traités.

1.3 Méthode

Le chapitre « traitements antalgiques médicamenteux » du document publié en 1995 a fait l�objet d�unerelecture commune. Les éléments devant faire l�objet d�une mise à jour ont été repérés. Les questionsposées et les mots-clés ont été identifiés par le groupe d�experts et le méthodologiste.Pour chaque question posée, à partir des mots-clés et des articles significatifs transmis par les experts, uneéquation de recherche a été établie.

La recherche bibliographique a été effectuée sur la base de données Medline® et élargie à Embase® pourcertaines questions. Elle a porté sur la période janvier 1994 à mars 1999, sauf pour certaines questions où lapériode de recherche a été élargie. Cette recherche a été limitée aux publications de langues anglaise oufrançaise. Une première analyse des résultats de recherche bibliographique a été réalisée par lecoordonnateur, quelques experts et le méthodologiste, à partir du titre et de l�abstract de chaque référence.Très peu d�essais randomisés ont été retrouvés sur le sujet et leurs conclusions sont de faible portée.

Les références sélectionnées ont ensuite été transmises à des binômes d�experts qui ont lu tous les articlescorrespondants à l�aide de grilles de lecture (ANNEXE 1). À partir des études finalement selectionnées àl�aide des grilles de lecture et des articles jugés pertinents par les experts, des textes ont été rédigés puis ontété relus par l�ensemble du groupe de travail au cours de réunions téléphoniques mensuelles et de 3réunions physiques annuelles. Une validation a été faite par des experts indépendants extérieurs au groupede travail.

Pour chaque question étudiée, les équations de recherche, la période de recherche, le nombre d�articlestrouvés et le nombre d�articles sélectionnés sont présentés en annexe (ANNEXE 3).

Les objectifs du groupe de travail sont de poursuivre cette démarche d�élaboration et de mise à jour derecommandations pour la pratique clinique concernant tous les aspects de la prise en charge de la douleur.Ce document est une base solide des connaissances actuelles validées car sa méthodologie rigoureuse estbasée sur la littérature et l�avis d�experts.

Dans le texte, les médicaments sont présentés soit par leur Dénomination Commune Internationale (DCI),soit, rarement, par leur nom commercial lorsqu�il est plus explicite. Les définitions de certains termes sontprésentées dans un glossaire en fin de document. Les termes dont la définition figure dans le glossaire sontmarqués d�un G.

1.4 Résultats du processus de revue



Le document «Standards, Options et Recommandations 2002 pour les traitements antalgiquesmédicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l'adulte», a été revu par des expertsindépendants des CRLCC, et des secteurs public et privé, en juillet 2002. Une grille de relecture étaitproposée pour aider les relecteurs à évaluer la validité, la clarté, la pertinence et l�acceptabilité desStandards, Options et Recommandations élaborés par le groupe de travail. Une date limite de réponse a étédonnée pour clore ce processus de revue. Seules les personnes ayant répondu à la relecture figurent defaçon nominative dans le document. En cas de commentaires ou réserves, une justification écrite etdétaillée est demandée, faisant référence aux données de la science et/ou à l�expérience argumentée desexperts. Cent quatorze experts étaient destinataires du document pour relecture. Quarante experts ontrépondu au questionnaire de relecture, soit 35 %. Parmi les 40 réponses, 6 étaient non exploitables.

Sur la base des 34 réponses exploitables, 29 experts ont lu l�ensemble du document.

Tableau 2 : Résultats du processus de revue

Items du questionnaire de relecture Tous En grande partie Non précisé

Ces standards, options et recommandations me paraissentapplicables dans ma pratique clinique (accès aux moyensdiagnostiques et thérapeutiques, mode d�exercice�)�

21 5 3

J�approuve les standards, options et recommandations pourle chapitre cité en titre 21 6 2

Je suis d�accord pour utiliser ces recommandations dans mapratique clinique 22 4 3

Les observations des experts sur ce document concernaient essentiellement les points suivants :! Imprécision dans la description des patients concernés par ces recommandations. Il est maintenant précisé

que ce document ne concerne que « les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreusespar excès de nociception chez l�adulte ».

! Absence d�une introduction présentant des éléments généraux sur la douleur et des définitions.L�introduction du document présente une définition de la douleur, rappelle les étiologies, les mécanismesde la douleur, précise les caractéristiques des douleurs par excès de nociception et des douleursneuropathiquesG.

! Souhait de voir préciser les prises en charges des effets indésirables, en particulier la constipation et lasomnolence, de disposer d�exemples d�ordonnances. La rédaction du chapitre des effets indésirables a étérevue. À propos de la somnolence, le groupe d�experts a émis des recommandations vis-à-vis de laconduite automobile. Plusieurs modèles d�ordonnance sont maintenant présentés dans le document.

! Imprécision des conditions d�arrêt de la morphine. Dans la mesure des informations disponibles, larédaction de ce chapitre a été améliorée.

! Utilisation du terme « morphine à libération immédiate ». Il a été précisé dans le document que le terme« morphine à libération normale » est à préférer.

! Ambiguïtés concernant les indications de l�utilisation du fentanyl transdermique. La rédaction de cechapitre a été revue.

! Manque de précision concernant certains termes utilisés, certaines interactions médicamenteuses. Lesdonnées ont été complétées, précisées.

1.5 Principes généraux

Le traitement antalgique médicamenteux des douleurs par excès de nociception chez le malade cancéreuxs�appuie encore en partie sur les recommandations de l�Organisation Mondiale de la Santé (OMS - WHO).Ces recommandations OMS ont connu certaines adaptations depuis leur première publication en langueanglaise en 1986 [ORGANISATIONMON1986]. Les autres types de douleurs, notamment de typeneuropathique, font appel à d�autres recommandations en cours d�élaboration. De même les traitements



coantalgiquesG et les méthodes relevant d�équipes spécialisées seront l�objet d�autres actualisations à partirdu SOR 1996. Ils ne sont pas détaillés dans le cadre de cette mise à jour.

Dans la version électronique de ce document, (http://www.fnclcc.fr) les caractéristiques des médicamentscités sont disponibles sur les sites Internet suivants : BIAM (http://www.biam2.org/), Thériaque(http://www.theriaque.org) ou Vidal avec abonnement (http://www.vidalpro.net). Les textes législatifs citésen références peuvent être consultés sur Légifrance (http://www.legifrance.gouv.fr).

Il faut noter que des prescriptions sont proposées hors autorisation de mise sur le marché (AMMG) danscertaines situations cliniques difficiles en fonction de données de la littérature et d�avis d�experts. Cesprescriptions sont signalées hors AMMG.

L�Organisation Mondiale de la Santé (OMS) propose une approche de la douleur selon cinq principesessentiels :

! Prescription par voie orale.! Prescription à intervalles réguliers.! Prescription en respectant l�échelle de l�OMS à trois niveaux.! Prescription personnalisée.! Prescription avec un constant souci du détail.

L�échelle de l�OMS à trois niveaux (cf. figure 1) représente une méthode simple, efficace pour assurer uneprise en charge médicamenteuse de la douleur cancéreuse [ORGANISATIONMON1997]. Il a été démontréqu�elle est efficace chez 90 % des malades [VENTAFRIDDA1990] et chez 75 % des malades en phaseterminale [GROND1991]. L�utilisation de coantalgiquesG doit être envisagée systématiquement à chaqueniveau de l�échelle.

http://www.fnclcc.fr/

http://www.biam2.org)/

http://www.cnihm.org/

http://www.vidalpro.net/

http://www.fnclcc.fr/



Figure 1 : Echelle thérapeutique d’après l’OMS

Certains points méritent d�être précisés et complétés :

! Le caractère détaillé de la prescription : prescription écrite, expliquée, anticipant les accès douloureuxG

prévisibles ou non prévisibles et les effets indésirablesG, réévaluée régulièrement�! Le premier niveau de l�échelle OMS est représenté par le paracétamol et les AINS pour traiter les

douleurs évaluées comme faibles à modérées.! Si la douleur persiste ou s�accentue un opioïdeG faible est ajouté (intérêt des associations de niveaux 1 et

2 OMS).! En cas d�échec, le recours aux opioïdesG forts est indiqué.! Le rythme d�évaluation et de changement de niveau doivent être absolument adaptés au niveau de douleur

et à la durée d�action de l�antalgique.! La prescription d�opioïdesG forts d�emblée est une possibilité en cas de douleurs très intenses. Il

conviendra de s�assurer auparavant que cette douleur particulièrement intense a bien comme mécanismeprincipal un excès de nociception et que le malade ne présente pas de contre-indications aux opioïdesG.

! Il ne faut pas utiliser simultanément deux antalgiques de la même classe pharmacologique et dont lescinétiques sont identiques, par exemple deux opioïdesG à libération prolongée.

! Les traitements « coantalgiquesG » sont des médicaments ou des techniques utilisés pour accroîtrel�efficacité thérapeutique des antalgiques (Tableaux 3 et 4). Même si leurs indications principales, au sensde l�AMMG, ne sont pas le traitement de la douleur ; leur rôle peut être prépondérant dans certainescirconstances (exemple des corticoïdes dans les processus expansifs cérébraux). Le terme« coantalgique » est jugé plus approprié et plus précis que celui « d�adjuvants ». En effet, sous laterminologie « d�adjuvant », certains entendent sans distinguo les médicaments capables de traiter dessymptômes induits par les antalgiques ou ceux ayant une activité antalgique dans les douleursneuropathiquesG. Ceci conduit à une certaine confusion y compris dans la littérature[MERCADANTE2001]. Dans tous les cas, les études contrôlées manquent cruellement pour établir desrecommandations [MANCINI1998].

g p q p

Antalgiquesnon opioïdespour douleursfaibles àmodérées

Niveau 1

Niveau 2

± coantalgiques

Niveau 3

± non opioïdes

Si la douleur persiste

DOULEUR

DISPARITION DELA DOULEUR

± coantalgiques

± non Opioïdes

± coantalgiques

NB : La version originale de l�échelle O.M.S. est présentée sous la forme de marches d�escalier.

Opioïdes pourdouleursfaibles àmodérées

Opioïdes pourdouleursmodérées à fortes



Certains points sont donc soulignés par les experts :! Dans les douleurs neuropathiquesG, certains antidépresseurs notamment tricycliques sont utilisés pour

leur action antalgique intrinsèque même si leur action antidépressive peut aussi avoir un rôle coantalgiquebénéfique. Dans cette indication, il faut les considérer comme des antalgiques.

! Dans les douleurs neuropathiquesG, certains antiépileptiques sont utilisés. Dans cette indication, il faut lesconsidérer comme des antalgiques. Ils n�ont pas d�indication comme coantalgique dans les douleurs parexcès de nociception.

! Les traitements antitumoraux spécifiques ne sont pas des thérapeutiques coantalgiquesG. Ils sont toujoursappliqués avec des objectifs antitumoraux et/ou antalgiques [KRAKOWSKI1997]. Par exemple :- La chirurgie de résection tumorale même partielle, de même que la chimiothérapie même palliative et

les autres traitements médicaux spécifiques (hormonothérapie, immunothérapie, anticorpsmonoclonaux�) sont des traitements antitumoraux c�est-à-dire étiologiques : une diminution duvolume tumoral est recherchée avec un objectif antalgique principal ou secondaire. En l�absence dediminution du volume tumoral, il est peu probable qu�un effet antalgique puisse être obtenu.

- La radiothérapie est également un traitement antitumoral qui peut agir comme les précédents.Cependant, à la différence de ceux-ci, un effet antalgique semble pouvoir être obtenu sans diminutiondu volume tumoral ou bien avant la survenue de celle-ci. L�hypothèse d�une action anti-inflammatoireintrinsèque est avancée. Le plein effet antalgique est lui habituellement obtenu sur une période dequelques semaines.

Tableau 3 : Exemples de coantalgiques médicamenteux

CoantalgiquesG médicamenteux Action recherchée

Corticoïdes Antioedémateux et/ou antitumoral notamment lors des processus expansifscérébraux, plexulaires et osseux

Biphosphonates Antiostéoclastique

Benzodiazépines Anxiolytique

Antidépresseurs Antidépressive

Tableau 4 : Exemples de coantalgiques non médicamenteux

CoantalgiquesG non médicamenteux Indications possibles

Kinésithérapie respiratoire Lors de lésions tumorales costales

Contentions et orthèses d�immobilisation Lésions tumorales douloureuses à la mobilisation

Immobilisation orthopédique ou chirurgicale Fractures d�origine tumorale

Chirurgie de dérivation digestive et urinaire Obstacles mécaniques sur les organes creux

Ecoute attentive, attitude empathique,psychothérapie de soutien Désarroi, anxio-dépression�



Au total

Principes généraux

Le traitement antalgique médicamenteux des douleurs par excès de nociception chez le malade cancéreuxs�appuie encore en partie sur les recommandations de l�Organisation Mondiale de la Santé (OMS - WHO)publiées initialement en 1986.

StandardsLes traitements antalgiques doivent en permanence être adaptés aux situations cliniques.Parmi les critères de choix (étiologies en cause, âge, état général, antécédents, effets indésirablesG

potentiels, etc.), les mécanismes physiopathologiques de la douleur sont essentiels.

La stratégie proposée par l�OMS pour la prise en charge de la douleur cancéreuse par excès de nociceptionarticulée autour de cinq principes essentiels reste globalement pertinente :- Prescription par voie orale, - Prescription à intervalles réguliers,- Prescription en respectant l�échelle de l�OMS à trois niveaux, - Prescription personnalisée, - Prescription avec un constant souci du détail.

La prescription doit être écrite, expliquée, doit anticiper les accès douloureuxG prévisibles ou nonprévisibles et les effets indésirablesG, et être réévaluée régulièrement.Le délai d�évaluation et de changement de niveau doit être absolument adapté à la durée d�action del�antalgique et à l�intensité de la douleur.Il ne faut pas utiliser simultanément deux produits de la même classe pharmacologique ayant la mêmecinétique, par exemple 2 opioïdesG à libération prolongée.L�utilisation de coantalgiquesG doit être envisagée systématiquement à chaque niveau de l�échelleantalgique OMS.

OptionLa prescription d�opioïdesG forts d�emblée est une possibilité en cas de douleurs très intenses.



2. Les antalgiques de l’échelle thérapeutique del’Organisation Mondiale de la Santé

2.1 Premier niveau : les antalgiques non opioïdes

2.1.1 Paracétamol

Ce médicament est antalgique et antipyrétique. Son action anti-inflammatoire a été inconstammentdémontrée chez l�animal et à très hautes doses [RAWLINS1993]. Son pouvoir inhibiteur des cyclo-oxygénases varie selon les études [BONNEFONT2003]. Il est moindre que celui des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens et semblerait plus marqué sur les cyclo-oxygénases centrales [FLOWER1972][MUTHSELBACH1999]. Le mécanisme de son action antalgique n�est pas élucidé. Des argumentspharmacocinétiques (bonne diffusion au travers de la barrière hémato-encéphalique), pharmacodynamiques(action après administration intrathécale�), plaident pour un site d�action central [BANNWARTH1995].Son profil pharmacologique clinique (propriétés thérapeutiques, effets indésirablesG) le distingueclairement des AINS. Le paracétamol pourrait interférer avec le système sérotoninergique central[BONNEFONT2003].

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 90 minutes après administration orale,voire moins pour les formes effervescentes [DEPRE1992]. La durée d�action est d�environ 4 heures. Latolérance est excellente. La posologieG habituelle est de 4 à 6 g/j (1 g par prise, une prise toutes les4 à 6 heures. La dose maximale de l'autorisation de mise sur le marché � AMMG est de 4 g/j). La dosemaximale admise par l�OMS est de 6 g/j [ORGANISATIONMON1997].

Le paracétamol par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 à 6 heures chez l�adulte peut être utilisé lorsque lavoie orale est momentanément impraticable en dehors du fait que son efficacité pourrait être accrue[JARDE1997]. La dose maximale AMMG est également de 4 g / j.

Le paracétamol peut avoir une toxicité hépatique en cas de surdosageG justifiant une précaution d�emploien cas d�insuffisance hépatique. Les nécroses cellulaires hépatiques ne se rencontrentqu�exceptionnellement et avec de fortes doses : 8 à 10 g en une seule prise selon la plupart desauteurs[VIDAL2002]. Ce produit ne modifie pas le temps de saignement et n�entraîne des thrombopéniesque de façon exceptionnelle. Il ne modifie pas l�excrétion rénale hydrosaline, ce qui facilite sa prescriptionchez les malades sous chimiothérapie et l�insuffisant rénal.

Le paracétamol est disponible sous de nombreuses formes orales ou rectales dosées de 80 mg à 1 000 mg.

Le paracétamol est disponible sous forme de solution injectable IV dosée à 1 000 mg (le propacétamolinjectable à la dose de 2 ou 1g, promédicament métabolisé en 1 ou 0,5 g de paracétamol, est en cours deretrait).



2.1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (aspirine et autres anti-inflammatoires non stéroïdiens)

2.1.2.1 Propriétés pharmacologiques principales

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent surtout au niveau périphérique, principalement parinhibition de la synthèse des prostaglandines. Des mécanismes centraux seraient également impliqués :inhibition de la synthèse des prostaglandines centrales, activation du système monoaminergique�[CASHMAN1996]. Les études du mode d�action central reposent essentiellement sur des études chezl�animal.

L�action périphérique des AINS consiste en l�inhibition de deux enzymes du métabolisme de l�acidearachidonique, la cyclo-oxygénase I (Cox I) et la cyclo-oxygénase II (Cox II).

La cyclo-oxygénase I est « constitutive ». Elle est ubiquitaire et a une fonction surtout homéostasique(régulation de la muco-sécrétion gastrique, du flux rénal, de la fonction plaquettaire�).

La cyclo-oxygénase II a d�abord été considérée comme exclusivement inductible dans des circonstancespathologiques (lésions tissulaires). Elle contribuerait au phénomène inflammatoire.

Toutefois, cette distinction n�est pas absolue. En effet, la Cox II serait également inductible dans descirconstances physiologiques (entre autres fonction rénale, contraction utérine� [BOLTEN1998]) etconstitutive dans certains tissus (cerveau, endothélium�) [VANE1998F] [NEEDLEMAN1998].Le concept de ratio Cox I/Cox II ou de spécificité anti-Cox II qui caractériserait certaines molécules estactuellement proposé. Cette spécificité anti-Cox II est sensé entraîner moins d�effets indésirablesG

gastriques que les AINS classiques, mais ce bénéfice n�est pas démontré lors d�administrations au longcours [HRACHOVEC2001]. Un regard critique reste nécessaire sur l�incidence des autres effetsindésirablesG liés à l�inhibition de la synthèse des Cox 2 (insuffisance rénale possible aussi avec cesproduits, accidents obstétricaux, risque thrombo-embolique�) ou indépendants de cette inhibition (risquede toxidermies bulleuses, syndromes d�hypersensibilité�). D�autre part, la place de ces AINS (celecoxib,rofecoxib) n�a pas été étudiée dans le contexte de la douleur cancéreuse et ces produits n�ont pas d�AMMG

en cancérologie. Des recherches sur l�effet préventif de certaines tumeurs digestives sont en cours.

À l�inverse de l�aspirine, et à l�exception du flurbiprofène [BROCHIER1993], les AINS ne sont pasindiqués dans la prévention secondaire des accidents ischémiques myocardiques ou cérébraux. Néanmoins,ils possèdent une action antiagrégante qui expose au risque hémorragique (hémorragie digestive enparticulier chez la personne âgée) et fait déconseiller leur association avec d�autres molécules modifiantl�hémostase (cf. § 2.1.2.5 Principales interactions).

L�aspirine, inhibitrice irréversible des cyclo-oxygénases 1 et 2, réduit l�agrégation plaquettaire de façonplus marquée, pendant environ 8 jours [STUART1972]. Cet inconvénient, associé aux autres effetsindésirablesG et à l�utilisation fréquente des corticoïdes en cancérologie, justifie la préférence actuelle pourle paracétamol. En fonction de leur appartenance à tel ou tel groupe chimique, la tolérance des AINS peutvarier, mais un profil commun d�effets indésirablesG, liés à l�inhibition de la synthèse des prostaglandines,reste classiquement admis. À faibles doses, certains AINS sont utilisés comme antalgiques ; à fortes dosescomme antalgiques et anti-inflammatoires [BANNWARTH1989] [CHAMPIGNEULLE1991][NETTER1985]. Quel que soit le dosage, les effets indésirablesG potentiels, les précautions d�emploi et lescontre-indications sont identiques.

Leur intérêt est incontestable pour réduire les douleurs osseuses, mais l�escalade posologique au-delà desdoses recommandées expose à un risque accru d�effets indésirablesG sans augmenter l�efficacité(diminution du ratio bénéfice/risque).



2.1.2.2 Classification des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS commercialisés en France font partie de deux classes :

! Les AINS inhibiteurs mixtes des cyclo-oxygénases. Ils comprennent sept groupes chimiques quicorrespondent en fonction de leur ancienneté à des AINS dits de première ou de deuxième génération(Tableau 5).

Tableau 5 : AINS inhibiteurs mixtes des cyclo-oxygénases

AINS de première génération AINS de deuxième génération

Salicylés

Pyrazolés

Indoliques

Propioniques

Fénamates

Oxicams

Autres

! Les AINS inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase II, c�est-à-dire les coxibs.Les inhibiteurs de la COX2 n�ont pas été étudiés dans le contexte de la douleur cancéreuse et ces produitsn�ont pas d�AMMG en cancérologie.

! Il existe des AINS à durée d�action courte (2 à 6 heures) qui nécessitent quatre prises par jour et d�autresà durée d�action prolongée (12 à 24 heures) qui nécessitent respectivement deux ou une prises par jour.Plus de cent spécialités renfermant des AINS sont commercialisées. Le tableau 6 ci-dessous renseignesynthétiquement sur les principales molécules.

Tableau 6 : Principaux AINS commercialisés comme antalgiques en France [VIDAL2002]

Groupe chimique DCI1 Dose journalière

Salicylés

Acide acétylsalicylique

Acétylsalicylate de lysine

Diflunisal

1 à 4 g,

1 à 4 g

0,5 à 1,5 g

Fénamates Acide méfénamique 750 à 1500 mg

Propioniques

Fénoprofène

Ibuprofène

Kétoprofène

Naproxène

900 à 1 200 mg

200 à 1 200 mg

25 à 300 mg

220 à 660 mg

1 DCI : Dénomination Commune Internationale.



2.1.2.3 effets indésirables

Les effets indésirablesG sont communs à tous les AINS. Il peut s�agir d�effets considérés comme mineurs(dyspepsie, palpitations, nausées et vomissements, anorexie, diarrhée, constipation, flatulences,épigastralgies, etc.) ou d�effets sévères (perforation, ulcère, saignement, syndrome de Lyell, etc.). Lespyrazolés sont contre-indiqués en cancérologie en raison de leur toxicité médullaire potentielle.Hépatopathie et insuffisance rénale peuvent apparaître à tout moment et surtout lors de traitementsprolongés [SUNSHINE1989]. La prudence s�impose chez les personnes à risques et notamment chez lespersonnes âgées et/ou polymédicamentées.

2.1.2.4 contre-indications

Les contre-indications des AINS découlent en partie de leurs propriétés pharmacologiques :! Ulcère gastrique ou duodénal évolutif, ou antécédent d�ulcération digestive récidivante.! Syndromes hémorragiques.! Insuffisance hépatique et/ou rénale favorisée par l�hypovolémie.! Antécédent allergique à un AINS dont l�acide acétylsalicylique.! Hypersensibilité aux excipients pour les formes injectables.! Antécédents de rectite ou de rectorragie pour les formes suppositoires.

2.1.2.5 Principales interactions

Les interactions médicamenteuses avec les AINS sont nombreuses [WEBER1984]. Certains choixd�associations potentiellement risquées relèvent d�une discussion d�équipe et de priorité pour le malade ;par exemple, l�association AINS et héparine de bas poids moléculaire chez un malade en décubitusprolongé atteint de douleurs osseuses difficiles à contrôler. Ces interactions concernent spécialement lessujets à risques.

! Anticoagulants et antiagrégants : la prise concomitante d�AINS augmente le risque hémorragique, soit dufait du déplacement de ces produits de leur fixation aux protéines plasmatiques, soit par interférence surl�hémostase.

! Méthotrexate (MTX) [FRENIA1992] : la prise concomitante d�AINS entraîne dans un délai de quelquesheures à quelques jours une augmentation de la toxicité globale du MTX (association formellementdéconseillée),

! Le cisplatine, dont la néphrotoxicité est bien documentée, risque de précipiter une insuffisance rénalelorsqu�il est associé aux AINS (élimination du cisplatine pendant plusieurs semaines, associationformellement déconseillée),

! Lithium : de principe, il faut admettre que tous les AINS, sauf les salicylés, diminuent la clairanceG rénaledu lithium avec risque de surdosageG,

! Digoxine : augmentation des taux plasmatiques par diminution de la clairanceG rénale,! Antihypertenseurs et diurétiques : l�effet antihypertenseur des diurétiques, des bêtabloquants, des

inhibiteurs de l�enzyme de conversion et des antagonistesG calciques peut être réduit lors de la prised�AINS,

! AINS entre eux : l�association de deux AINS n�a aucun support pharmacologique. ! Cas particulier : il est constaté que certains malades présentant des douleurs osseuses et sous corticoïdes

pour une autre indication peuvent être soulagés par adjonction d�AINS. Néanmoins, cette association nepeut être recommandée faute d�études, et une prévention des effets indésirablesG digestifs est à discuter.



2.1.2.6 Prévention et traitement des effets indésirables digestifs

Le problème principal est la prévention des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.Les antisécrétoires H2 paraissent assurer un effet préventif sur l�apparition de lésions duodénales induitespar les AINS, mais ils n�ont pas d�effet sur la prévention des lésions gastriques [ELLERSHAW1994].La prévention de ces lésions reposait exclusivement sur le misoprostol (Cytotec) analogue synthétique dela prostaglandine E1.

Actuellement, la prévention des lésions gastro-duodénales passe par la prescription des inhibiteurs de lapompe à protons qui ont comme indication AMMG : « Traitement préventif des lésions gastriques induitespar les AINS chez les malades à risque (notamment, âge supérieur à 65 ans, antécédents d�ulcère gastro-duodénal) pour lesquels un traitement anti-inflammatoire de durée prolongée est jugé indispensable »[VIDAL2002]. Certains ont aussi l�indication dans le traitement curatif des lésions gastro-duodénalesinduites par les AINS lorsque leur poursuite est indispensable.

Finalement, la prévention de ces lésions doit passer en priorité par une prescription raisonnée des AINS etsurtout par le respect de règles simples :! Limiter les durées de prescriptions.! Ne pas associer les AINS entre eux.! Récuser les associations dangereuses (antiagrégants, anticoagulants).! Respecter les précautions d�emplois en particulier chez les personnes âgées.

L�apparition de signes digestifs alors que le malade prend des AINS doit alerter, afin de reconsidérerl�utilité du traitement AINS et/ou la prescription d�un inhibiteur de la pompe à protons et/ou l�opportunitéd�une gastroscopie.

2.1.3 Le néfopam

Le néfopam (Acupan®) a un mécanisme d�action mal connu. Il n�a pas de propriété opioïdeG et ne possèdepas d�activité anti-inflammatoire. Il n�est pas antipyrétique. Il inhibe la recapture de la noradrénaline, de lasérotonine et de la dopamine [HEEL1980]. Il présente des effets anticholinergiques indépendants del�antalgieG. Il doit être utilisé avec prudence chez les malades aux antécédents d�ischémie myocardique etde convulsions. Son utilisation en association avec les antidépresseurs tricycliques diminue le seuilépileptogène [PILLANS1995].Ce produit n�existe que par voie injectable (20 mg/2 mL, IM, IV) en France et n�a donc que peu d�intérêtdans la douleur chronique cancéreuse. Une utilisation per os hors AMMG a été décrite (efficacitéantalgique mal connue, pas d�utilisation en première intention). Les doses orales peuvent varier de100 à 300 mg/j en 3 à 4 prises [HEEL1980].

2.1.4 La noramidopyrine (métamizole, dipyrone)

La prescription de noramidopyrine est déconseillée en raison de la survenue de réactions immuno-allergiques graves et imprévisibles avec, dans de rares cas, des agranulocytoses mortelles [GILLET1992].La noramidopyrine est aussi pour cette raison déconseillée de principe avec tous les produitsmyélotoxiques. Néanmoins, ce produit peut être utile dans certains cas bien définis, par exemple dans lescarcinomatoses péritonéales incurables où le risque occlusif est important. La noramidopyrine estdisponible, sous forme orale, rectale ou parentérale, seule ou en association avec paracétamol, codéine,caféine, antispasmodique sous différentes formes dosées de 200 mg à 2 000 mg. La posologieG habituelleest de 1 à 4 g/j en 3 à 4 prises.



2.1.5 Floctafénine

Cette molécule de la famille des fénines existe sous forme de comprimés à 200 mg. Elle a pour principalinconvénient le risque allergique, celui-ci ayant conduit au retrait de toutes les molécules de la mêmefamille (glafénine�). Les alternatives possibles en antalgiques de niveaux 1 ou 2 font que cette moléculen�est plus utilisée en première intention en cancérologie.

Au total

Les antalgiques non opioïdesG de premier niveau OMS

Les inhibiteurs de la COX2 n�ont pas été étudiés chez l�homme dans le contexte de la douleur cancéreuseinflammatoire et ces produits n�ont pas d�AMMG en cancérologie.

StandardsLes antalgiques non opioïdesG doivent être utilisés pour les douleurs faibles à modérées.L�association AINS / Méthotrexate est formellement déconseillée.Le risque particulier d�association des AINS avec les chimiothérapies néphrotoxiques (notamment lecisplatine) et cytopéniantes doit être souligné.L�apparition de signes digestifs alors que le malade prend des AINS doit alerter, afin de reconsidérerl�utilité du traitement AINS et/ou l�opportunité d�une gastroscopie et/ou la prescription d�un inhibiteur dela pompe à protons.

OptionsLes antalgiques non opioïdesG (niveau 1 OMS) peuvent être associés aux antalgiques opioïdesG (niveaux 2et 3 OMS).

RecommandationsLe paracétamol est recommandé en première intention dans les douleurs faibles. La dose de 1 000 mgtoutes les 4 à 6 heures est recommandée. La dose maximale de l�AMMG est de 4 g/j.Le paracétamol peut avoir une toxicité hépatique au-delà des doses recommandées. Ceci justifie uneprécaution d�emploi en cas d�insuffisance hépatique.L�utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée dans le traitement des douleursinflammatoires, notamment les douleurs osseuses.Le néfopam et la floctafénine ne sont pas indiqués en première intention dans les douleurs cancéreuseschroniques.La prescription de noramidopyrine est déconseillée en raison de la survenue de réactions immuno-allergiques graves et imprévisibles.

2.2 Classification des opioïdes

L�organisme dispose de différents mécanismes de contrôle des messages douloureux. Un de cesmécanismes fait appel aux opioïdesG endogènes qui sont les ligandsG naturels des récepteurs opioïdesG. LesopioïdesG exogènes se fixent sur ces mêmes récepteurs et miment l�action des médiateurs endogènes[NOEL1994]. Aux sites d�actions médullaires et supra médullaires, s�ajoute une action périphérique de lamorphine s�il existe une inflammation [BASBAUM1991] [STEIN1991].



Les opioïdesG sont classés en trois catégories en fonction de leurs actions sur les récepteurs (cf. tableau 7).! Les agonistesG purs activent principalement les récepteurs médullaires et supramédullaires mu (OP3), de

façon totale, et n�ont pas d�effet plafondG.! Les agonistesG partiels antagonistesG (buprénorphine) n�activent les récepteurs mu que de façon partielle

tout en antagonisant les récepteurs kappa (OP2). Ce caractère agonisteG partiel limite leur efficacité, d�oùleur effet plafondG, et contre-indique leur co-prescription avec les agonistesG purs, ce d�autant que labuprénorphine a une très forte affinitéG pour les récepteurs mu.

! Les agonistesG antagonistesG (nalbuphine, pentazocine) activent les récepteurs kappa et antagonisent lesrécepteurs mu, ce qui explique qu�ils diminuent l�effet des agonistesG purs donnés simultanément. Leurefficacité antalgique est également plafonnée parce qu�ils activent de façon partielle les récepteurs kappa.

Les opioïdesG agonistesG partiels antagonistesG et les agonistesG antagonistesG peuvent induire unsyndrome de sevrage (cf. infra) lors d�association à des opioïdesG agonistesG purs alors que les agonistesG

purs peuvent être associés entre eux.

Selon leur efficacité antalgique, on distingue les opioïdesG dits « faibles » pour les douleurs modérées(niveau 2 OMS - inscription sur la liste I) et les opioïdesG dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes(niveau 3 OMS - inscription sur « la liste des prescriptions spéciales » sauf la buprénorphine et lanalbuphine inscrites sur la liste I).

Tableau 7 : Classification des opioïdes faibles et forts (niveaux 2 et 3 OMS).

Type d’opioïdesG AgonistesG purs1 AgonistesG partiels-antagonistesG

AgonistesG-antagonistesG

Niveau 2 OMS (Faibles) CodéineDextropropoxyphèneDihydrocodéineTramadol

-Niveau 3 OMS (Forts) Alfentanil

Dextromoramide (retrait en 2000)FentanylHydromorphoneMéthadoneMorphineOxycodonePéthidineSufentanil

BuprénorphineNalbuphine, Pentazocine

1 Agonistes partiels-antagonistes et agonistes-antagonistes ne doivent pas être associés entre eux ou avec les agonistes.NB : les antagonistes purs sont des substances avec une structure chimique opioïde, mais qui ne possèdent pas d�effetantalgique (antagoniste des récepteurs mu OP3, delta OP1 et kappa. OP2 : naloxone).



Au total

Classification des opioïdesG

Selon leur efficacité antalgique, on distingue les opioïdesG dits « faibles » pour les douleurs modérées(niveau 2 OMS - inscription sur la liste I) et les opioïdesG dits « forts » pour les douleurs modérées à fortes(niveau 3 OMS - inscription sur « la liste des prescriptions spéciales » sauf la buprénorphine et lanalbuphine inscrites sur la liste I).

Les opioïdesG sont classés en trois catégories en fonction de leurs actions sur les récepteurs : agonistesG

purs, agonistesG partiels antagonistesG, agonistesG antagonistesG.

StandardLes agonistesG antagonistesG, les agonistesG partiels antagonistesG et les agonistesG purs ne doivent pasêtre prescrits simultanément.

2.3 Deuxième niveau: les opioïdes faibles

Les antalgiques opioïdesG niveau 2 OMS disponibles en France et leur pharmacocinétique sont présentésdans le tableau 8. Ils sont représentés par la codéine et le dextropropoxyphène (toujours commercialisés enassociation avec le paracétamol), la dihydrocodéine et le tramadol qui existe aussi en association avec leparacétamol. Les dosages inférieurs à 30 mg de codéine ou équivalent (extrait d�opium�) ne sont pasconsidérés comme niveau 2 OMS (cf. § 2.3.1 Codéine et dihydrocodéine).Les spécialités contenant plus de deux principes actifs ne sont pas conseillées (dosages souventinsuffisants, risque potentiellement accru d�interactions et d�effets indésirablesG).

Tableau 8 : Les antalgiques opioïdes agonistes niveau 2 OMS disponibles en France (Pharmacocinétiqueaprès administration orale chez un sujet sain)

DCI1 Forme galénique BioD.2 T max.3 T 1/2 4 EliminationIntervalled’administration(heures)

Codéine phosphate Comprimé ou suppositoire de 10 à 60 mg réduite 1 h 3 h Urinaire (80 %)Fécale (20 %) / 4 h

Dihydrocodéine LP(libération prolongée) Comprimé à 60 mg réduite 1 h 30 � 2 h 4 h Urinaire / 12 h

Dextropropoxyphène(en France, toujours enassociation)

Gélule de 27 à 30 mgSuppositoire à 60 mg 70 % 1 � 5 h

Moy.: 2 h 6 � 12 h Urinaire / 4 h

Tramadol (existe aussien association)

Comprimé ou gélule à 37,5mg, à 50 mgou solution injectable à 100 mg5 70 � 90 % 2h 5 � 7 h Urinaire (95 %)

Fécale (5 %) / 4 h

Tramadol LP (libérationprolongée) Comprimé ou gélule de 50 à 200 mg 70 � 90 % ≈ 5 h ≈ 6 h Urinaire (95 %)

Fécale (5 %) / 12 h

1 DCI : Dénomination Commune Internationale ; 2 BioD : Biodisponibilité par voie orale ; 3 T max : Délai pour obtenir le pic plasmatique ; 4 T 1/2 : Tempsde demi-vie d�élimination ; 5 Solution injectable réservée aux hôpitaux



2.3.1 Codéine et dihydrocodéine

Ce sont des antalgiques agonistesG mu. La résorption plasmatique est élevée après administration orale decodéine. Le pic plasmatique est obtenu 1 heure après la prise orale. La codéine est métabolisée par le foie ;il existe trois voies métaboliques : glucurono-conjugaison, O-déméthylation en morphine et N-déméthylation en norcodéine. Les propriétés antalgiques de la codéine sont liées à sa biotransformation enmorphine par oxydation enzymatique. Néanmoins, chez 10 % des malades, cette enzyme est absente(anomalie génétique, facteurs ethniques) ce qui peut expliquer l�inefficacité du produit dans certains cas[JAFFE1990]. La codéine possède un coefficient de partageG plus élevé que la morphine, ce qui lui permetde franchir aisément la barrière hémato-encéphalique et d�atteindre rapidement le système nerveux central,principal site d�action des opioïdesG.Une étude suggère également une activation de la codéine en morphine aux abords des récepteurs mu[JAFFE1990]. Cette activation est contrariée par l�administration simultanée de quinidine[SINDRUP1992]. La demi-vie d�élimination de la codéine est de 3 heures. L�élimination estessentiellement urinaire (80 % de la dose).

La codéine partage globalement les effets indésirablesG des opioïdesG. La constipation doit être prévenuesystématiquement.La codéine existe en association avec le paracétamol dans des préparations dosées respectivement entre20/400 mg et 50/600 mg. Les experts de l�OMS [ORGANISATIONMON1987][ORGANISATIONMON1997] préconisent l�association paracétamol et codéine aux doses respectives de650 à 1 000 mg et 30 à 60 mg, toutes les 4 à 6 heures. Les dosages inférieurs à 30 mg de codéine ouéquivalent (extrait d�opium�) ne sont pas considérés comme niveau 2 OMS. Les produits contenant plusde deux principes actifs ne sont pas conseillés (dosages souvent insuffisants, risque potentiellement accrud�interactions et d�effets indésirablesG).

La codéine est également commercialisée non associée, sous forme de dihydrocodéine à libérationprolongée (Dicodin LP 60). La dihydrocodéine est métabolisée par le foie comme la codéine. Le picplasmatique est obtenu en 1 heure et demie à 2 heures après prise orale de dihydrocodéine. Il existe un effetde premier passage hépatique. La demi-vie d�élimination est de 4 heures. Le métabolisme est semblable àcelui de la codéine. La posologieG est de 60 mg deux fois par 24 heures. Un comprimé à 60 mg seraitéquiantalgique à 120 mg de codéine [DETHLEFSEN1991].

2.3.2 Dextropropoxyphène

Le dextropropoxyphène constitue une alternative à la codéine. Il n�est plus commercialisé que sous formed�association dextropropoxyphène/paracétamol. C�est un antalgique agonisteG mu, dénué de propriétéantipyrétique. Il est métabolisé par le foie en un dérivé N-déméthylé, le norpropoxyphène, dont la demi-vieplasmatique est de 30 à 40 heures [INTURRISI1989] [SWERDLOW1987]. La demi-vie d�élimination dudextropropoxyphène varie de 6 à 12 heures, et sa durée d�action peu prévisible (4 à 7 heures en moyenne).Avec une prise orale toutes les 6 heures, un état d�équilibre est atteint après deux à trois jours[ORGANISATIONMON1987].

Des taux plasmatiques anormalement élevés, responsables d�une sédation importante et de troublescardiaques, sont retrouvés chez les sujets porteurs d�une cirrhose hépatique.L�élimination du dextropropoxyphène et de son métabolite est urinaire.Globalement, les effets indésirablesG de l�association paracétamol-dextropropoxyphène sont très peumarqués notamment sur le plan digestif.Il existe un risque d�hypoglycémie en particulier chez les personnes très âgées, diabétiques, insuffisantesrénales. Les hypoglycémiants sont à associer avec précaution.



La seule association déconseillée est celle avec la carbamazépine (augmentation du taux plasmatique de lacarbamazépine (cf. tableau 15). Le dextropropoxyphène passe la barrière placentaire.Le dextropropoxyphène sous forme isolée a été retiré du marché en 2000 (il avait un intérêt en tantqu�antalgique non antipyrétique).Les associations dextropropoxyphène/paracétamol varient de 27/ 400 mg per os à 60 / 800 mg ensuppositoire. Les dosages inférieurs ne doivent pas être considérés comme niveau 2 OMS.

2.3.3 Tramadol

Antalgique principalement central, son mode d�action est original. L�effet antalgique serait dû à uneactivité opioïdeG agonisteG mu préférentielle [COLLART1993], associé à un effet monoaminergiquecentral par inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline. Ce mécanisme estimpliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale (renforcement des contrôles descendantsinhibiteurs bulbo-spinaux) [DESMEULES1996] avec un intérêt potentiel dans le traitement des douleursneuropathiquesG (Etudes contrôlées contre placebo dans les douleurs neuropathiquesG non cancéreuses[HARATI1998] [SINDRUP1999B]). La puissance antalgique du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de lamorphine [VIDAL2002].

La biodisponibilitéG du tramadol, après administration orale, est comprise entre 70 et 90 %. Aprèsadministration orale répétée de 50 à 100 mg toutes les 4 à 6 heures, l�état d�équilibre est atteint en36 heures environ. La demi-vie d�élimination est comprise entre 5 et 7 heures. Quatre-vingt-dix pour centdu tramadol est métabolisé par le foie par O et N-déméthylation. Un des métabolites, O-déméthylé, possèdeun effet antalgique, 2 à 4 fois plus important que la molécule-mère. Le tramadol et ses métabolites sontexcrétés par voie rénale (95 %) ; le reste est éliminé dans les fèces. En cas d�insuffisance hépatique ourénale, la demi-vie plasmatique peut être doublée, de même que chez le sujet âgé de plus de 75 ans.

Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Ce produit est àutiliser avec précaution en cas de risque épileptogène et notamment en cas d�association avec tous lesantidépresseurs. Il existe un risque d�apparition d�un syndrome sérotoninergique comme avec tous lesproduits sérotoninergiques. Les effets indésirablesG les plus fréquemment rencontrés sont les suivants :nausées, vomissements, somnolence, vertiges, céphalées, hypersudation, sécheresse buccale, constipation.

Le tramadol est commercialisé sous forme de chlorhydrate de tramadol per os ou injectable :

! Le tramadol per os est disponible sous forme de comprimés ou gélules à 50 mg ou sous forme decomprimés ou gélules à libération prolongée, dosés à 50, 100, 150 ou 200 mg. La posologieG préconiséeest de 1 à 2 gélules à 50 mg toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser 400 mg par 24 heures (8 gélules). Pourles formes à libération prolongée, la posologieG est d�une prise matin et soir, de 50 à 200 mg, selonl�intensité de la douleur, et toujours sans dépasser 400 mg par jour. En cas d�insuffisance hépatique ourénale, il est préconisé de doubler l�intervalle entre les prises.

! La forme injectable (ampoule de 100 mg) est utilisée pour la douleur aiguë postopératoire ou si la voieorale est impossible. La voie injectable n�est pas disponible en ville. Du fait de la fréquence des nauséeset vertiges, il est recommandé de l�administrer soit en perfusion IV lente, à la dose de 100 mg en 30 à 60minutes toutes les 4 à 6 heures, soit en perfusion IV continue sans dépasser 600 mg par 24 heures.

! Des présentations associant tramadol (37,5 mg) et paracétamol (325 mg) viennent d�obtenir l�AMMG

pour le « Traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses ne répondant pas aux antalgiquespériphériques utilisés seuls ».



Au total

Deuxième niveau : les antalgiques opioïdesG faibles

StandardsLes antalgiques opioïdesG faibles sont utilisés dans les douleurs d�intensité modérée.La constipation doit être prévenue systématiquement lors d�utilisation de codéine.Le tramadol ne doit pas être associé aux IMAO.

OptionsLes antalgiques opioïdesG faibles peuvent être utilisés seuls ou en association avec un antalgique de niveau1 (option).Les produits suivants peuvent être utilisés : codéine, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, tramadol.Il n�existe pas de critère absolu de choix préférentiel.

RecommandationsIl est recommandé d�utiliser le tramadol avec précaution en cas de risque d�épilepsie et notamment en casd�association avec les antidépresseurs.Il est recommandé de ne pas associer dextropropoxyphène et carbamazépine car l�association augmente letaux plasmatique de carbamazépine.

2.4 Troisième niveau : les opioïdes forts

Les opioïdesG de niveau 3 OMS sont mentionnés dans les tableaux 9 et 9 bis. Les durées données dans cetableau peuvent varier en fonction des dosages. Les valeurs ont été obtenues à partir de sources très variéestémoignant de l�hétérogénéité des données des RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit).



Tableau 9 : Les antalgiques opioïdes agonistes niveau 3 OMS disponibles en France.

DCI1 Spécialité Forme galénique T max2 Délai d’action Durée d’action Intervalled’administration

Moscontin Comprimés10-30-60-100-200 mg 2 à 4 h NR3 NR3 / 12 h

Skenan LP Gélules10-30-60-100-200 mg 2 à 4 h NR3 NR3 / 12 h

Morphine àlibérationprolongée

Kapanol LP Gélules 20-50-100 mg 8,5 h NR3 24 h / 24 h

Ampoule(COOPER)

Solution buvable en ampoules à10 ou 20 mg pour 10 mL 15 min à 1 h NR3 NR3 / 4 h

Préparationmagistrale Solution buvable4 15 min à 1 h NR3 NR3 / 4 h

Préparationmagistrale Suppositoire5 NR2 NR3 NR3 / 4 h

Sévrédol Comprimés sécables 10-20 mg 48 min à 2 h NR3 NR3 / 4 h ou eninterdoses

Actiskénan Gélules 5-10-20-30 mg 30 min à 1 h NR3 NR3 / 4 h ou eninterdoses

Morphine àlibérationimmédiate

Solutioninjectable :plusieursspécialités enfonction deslaboratoirespharma-ceutiques

Disponible en ville :10 mg / mL, 20 mg / mL,50 mg / 5 mL, 100 mg / 5 mL400 mg /10 mL, 500 mg / 10 mL

Disponible à l�hôpital :1 mg /mL, 10 mg /mL, 20 mg /mL50 mg / 5 mL, 100 mg / 5 mL100 mg /10 mL, 200 mg /10 mL400 mg /10 mL, 500 mg / 10mL

NR3 NR3 NR3

/ 4 h ou eninterdoses ou en

administrationcontinue

1 DCI : Dénomination Commune Internationale ; 2. Données issues de l�industrie pharmaceutique ou des caractéristiques décrites dans le Vidal,sauf mention spécifique ; 3. NR : Non retrouvé; 4 Solution en préparation magistrale (autrefois Elixir de Brompton ou de Saint Christophersimplifié) : chlorhydrate de morphine = 420 mg, eau distillée qsp 420 mL soit 10 mg de morphine par 10 mL. Concentration maximale possible de50 mg/mL ; 5. Suppositoires en préparation magistrale dosés à 10 mg de morphine : chlorhydrate de morphine 140 mg, acide gras 41,58 g, gel desilice (actigel) 280 mg (pour 14 suppositoires).



Tableau 9 suite : Les antalgiques opioïdesG agonistesG niveau 3 OMS disponibles en France


Péthidine4 Péthidine(Renaudin®) Solution injectable 100 mg/2mL 1 h

[GILMAN1990]10 min[GILMAN1990]

3 à 5 h[GILMAN1990] 4 h

Hydromorphone SophidoneLP Gélules 4-8-16-24 mg 2,5 à 4,5 h NR3 NR3 12 h

Durogésic® Dispositifs transdermique 25,50, 75, 100 µg/heure

24 à 72 h[VIDAL1995]

12,7 à 16,6 h[JEAL1997] NR3 Tous les 3 jours

Actiq®5Comprimés avec dispositif pourapplication buccale 200, 400,600, 800, 1200, 1600 µg

20 à 40 min 15 à 60 min NR3

2 unitésespacées de 30min par accèsdouloureux lorsde la titration .4 unités/j horstitration

Fentanyl

Fentanylinjectable6

0,1mg / 2 mL0,5 mg / 10 mL

Cinétique en 3phases. 1er pic5 min, par voiepéridurale

NR3

30 à 60 min, voieIV[MARTINDALE1993]

NR2

Eubine® Suppositoire à 20 mg NR3 NR3 3 à 5 h 4 h

OxycodoneOxycontinLP® Comprimés 10-20-40-80 mg 2,4 à 3,2 h 45 à 60 min 12 h 12 h

Méthadone MéthadoneAP-HP7 Sirop de 5 à 60 mg NR3 NR3 NR3

8 h en début detraitement puis12 à 24 h .

1 DCI : Dénomination Commune Internationale ; 2 Données issues de l�industrie pharmaceutique ou des caractéristiques décrites dans le Vidal,sauf mention spécifique ; 3. NR : Non retrouvé; 4. Retrait du Dolosal en 2002 / Péthidine réservée aux hôpitaux ; 5 Réservé aux hôpitaux ; 6

Données pour une administration unique non indiquée en cancérologie (à prendre en compte pour une administration continue parfois utilisé encancérologie hors AMMG) ; 7 Réservé actuellement en France au traitement de substitution pour les toxicomanes dépendants des opioïdesG.

Tableau 9 bis. Les antalgiques opioïdesG agonistesG/antagonistesG niveau 3 OMS disponibles en France


Comprimé sublingual 0,2 mg 2 à 3 h NR3 NR3 8 h

Buprénorphine Temgésic4 Solution injectable

0,3 mg (Hôpital)≈ 5 min en IV NR2 NR2 8 h

Nalbuphine

Azerty®

Nalbuphine®Nubain

Solution injectable à 20 mg 30 à 40 min

2 à 3 min en IVmoins de 15min en IM ousous-cutané

3-4 h enfant 3 - 6 h adulte 4 à 6 h

Pentazocine Fortal Solution injectable à 30 mg15 min à 1h enIM[GILMAN1990]

NR3 NR3 6 h

1 DCI : Dénomination Commune Internationale ; 2 Données issues de l�industrie pharmaceutique ou des caractéristiques décrites dans le Vidal,sauf mention spécifique ; 3. NR : Non Retrouvé ; 4 Commercialisé aussi sous le nom de Subutex® pour le traitement de substitution pour lestoxicomanes dépendants des opioïdes.



2.4.1 La morphine orale

2.4.1.1 La morphine orale : généralités et présentations galéniques

La morphine orale est un des médicaments fondamentaux du traitement des douleurs cancéreuses quel quesoit le stade évolutif de la maladie [ORGANISATIONMON1997]. Le bureau international de contrôle desnarcotiques (International Narcotics Control Board INCB) rapporte une augmentation régulière de laconsommation de morphine et d�autres opioïdesG dans le monde [GOURLAY1998]. Cette augmentationrégulière doit être considérée comme une évolution positive même si elle est variable selon les pays et sielle n�est qu�un reflet imparfait des pratiques en cancérologie (prescriptions accrues pour les douleurschroniques non cancéreuses).

L�utilisation de la morphine orale doit être précoce en cas de douleur résistante aux autres traitements. Il nefaut pas perdre de temps à administrer des thérapeutiques timorées et insuffisantes.

L�action de la morphine passe par l�activation des récepteurs opioïdesG, notamment mu [NOEL1994]. Sessites d�actions sont médullaires et supra médullaires. Il s�y ajouterait une action locale, décrite au début desannées 90, lorsqu�il y a traumatisme et inflammation [BASBAUM1991] [STEIN1991] [PICARD1997].

La biodisponibilitéG de la morphine orale est de 20 à 40 %. Le pic plasmatique est obtenu en30 à 60 minutes environ, la demi-vie plasmatique est de 2 à 6 heures et les concentrations permettent lemaintien de l�efficacité pendant 4 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est de 30 à 35 %. Lamorphine est métabolisée au niveau hépatique selon trois modalités. La glucurono-conjugaison est la voiemétabolique principale et conduit à la formation d�un dérivé 3 glucurono-conjugué (M3G) et d�un dérivé 6(M6G). La M3G est quantitativement majoritaire et est actuellement considérée comme inactive. La M6G aune activité agonisteG morphinique dont la puissance est 13 fois supérieure à celle de la morphine[HANNA1990]. Ce dérivé a une demi-vie plasmatique longue (environ 10 heures). Les autres voiesmétaboliques sont la sulfo-conjugaison et la N-déméthylation. La morphine est peu liposoluble. Elle diffuseassez difficilement la barrière hématoméningée [HANNA1990]. L�élimination est urinaire.

La morphine est prescrite soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine à libération immédiate (LI),soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine à libération prolongée (LP) soit en solution dechlorhydrate de morphine (préparations magistrales ou commercialisées) (cf. tableau 9). À noter que leterme de « libération normale » devrait être préféré à celui de « libération immédiate » compte tenu desdélais d�action et des formes galéniques utilisées (comprimés, gélules, solutions). La morphine LI(comprimés, gélules ou solution) nécessite une prise toutes les 4 heures (six par 24 heures). Avec lesformes LP, une (Kapanol LP®) à deux (Moscontin, Skénan LP®) prises par 24 heures suffisent. Lescomprimés de Moscontin doivent être avalés sans être croqués, ni pilés, ni sucés, pour préserver leur effetprolongé. Les gélules de Skénan ou de Kapanol LP® peuvent être ouvertes car elles contiennent desgranules à libération prolongée ; ces granules ne doivent pas être pilées (voie orale ou sonde gastrique dediamètre supérieur ou égal à 16 G).

Un essai randomisé a été conduit pour comparer deux formes galéniques de la morphine LP ; soit une foispar jour, soit deux fois par jour [OBRIEN1997]. Cet essai n�a pas mis en évidence de différence en termesd�utilisation des doses de secours. Il faut souligner que cet essai présente plusieurs problèmesméthodologiques. Le calcul du nombre de sujets nécessaires n�est pas présenté dans l�article. D�autre part,dans la discussion, les auteurs affirment que leurs résultats démontrent « l�équivalence thérapeutique »alors que l�essai avait pour but de comparer l�efficacité et la tolérance des traitements.

Un autre essai randomisé a été conduit comparant le Kapanol LP® 1 dose/24 heures au Moscontin®1 dose/12 heures [GOURLAY1997]. Avec le critère de jugement choisi, cette étude a mis en évidence uneefficacité du Kapanol LP® supérieure à celle du Moscontin®. Dans cette étude en cross-over , il n�a pasété précisé si un test d�interaction avait été réalisé.



2.4.1.2 Modalités de prescription de la voie orale

Ces modalités sont résumées dans le tableau 10. Des exemples d�ordonnances sont donnés au § Commentrédiger l’ordonnance sécurisée ?.

Il existe deux modalités de titrationG initiale de la morphine : initiation par morphine à libérationimmédiate ou par morphine à libération prolongée. La mise à disposition de sulfate de morphine àlibération immédiate (comprimés de Sévredol® ou gélules d�Actiskénan®) permet de proposer desprotocolesG simples de titrationG.

Tableau 10 : Modalités de prescriptions de la morphine orale

Formeprescrite

Intérêt Indications Dose initiale Adaptation de laposologie

Libérationimmédiate1

- Equilibration rapide- Gestion des accèsdouloureux- Moins de risque desurdosage

- Titration- Douleurs très instables- Accès et soins douloureux- Malade « fragile »3

- 10 mg / 4 h- 5 mg / 4 h simalade « fragile »

- Toutes les 24 à 48 h- Méthode des interdosesavec LI

Libérationprolongée2

- Commodité deprescription- 1 à 2 prises par 24 hselon forme LP 24 ou12 h

- Situations autres que cellesnécessitant la Forme LI seule- Malade bien équilibré par laforme LI

- 30 mg / 12 h- 10 � 20 mg / 12 hsi malade« fragile ».

- Toutes les 48 à 72 h- Méthode des interdosesavec LI

1 Le terme de « libération normale » devrait être préféré à celui de « libération immédiate » compte tenu des délais d�action etdes formes galéniques utilisées (comprimés, gélules, solutions) ; 2 Cette forme est associée à la prise de forme LI pour lesinterdoses ; 3 Malade « fragile » : grand âge, mauvais état général (par exemple performance status OMS égal ou supérieur à3), insuffisance rénale ou hépatique, hypoprotidémie...

2.4.1.2.1 Titration

La titrationG est une méthode d'ajustement des posologiesG d'un médicament. Cette titrationG s�appliquesoit à l�initiation du traitement (titrationG initiale), soit à un traitement en cours (titrationG ultérieure ouréajustement posologique).Ce mot, consacré peu à peu par l'usage, vient du monde de la chimie où il est synonyme de dosage (dosageacide-base ; dosage redox). Il correspond au « procédé d'analyse de composition impliquant la mesure duvolume d'une solution nécessaire pour réagir avec une autre solution ».L'ajustement des posologiesG par l'utilisation de doses successives (interdoses ou entre-doses ou doses desecours) peut effectivement être comparé à une manipulation de laboratoire au « goutte à goutte ».

2.4.1.2.2 Initiation du traitement par la morphine à libération immédiate

La dose de départ recommandée par le groupe d�experts pour des personnes échappant aux antalgiques deniveau 2 OMS est de 10 mg par prise toutes les 4 heures. Cela correspond à une dose totale de 60 mg/j demorphine. Cette dose est également recommandée en cas de recours d�emblée au niveau 3 OMS pour desdouleurs très intenses.En cas de douleurs mal soulagées, le malade peut prendre une dose de 5 à 10 mg (environ 10 % de la dosejournalière) toutes les heures sans dépasser 4 prises successives en 4 heures avant d�en référer au médecin.Si le malade n�est pas soulagé après ces 4 prises successives, une réévaluation éventuellement enhospitalisation est nécessaire.Si le malade prend régulièrement plus de 3 ou 4 doses supplémentaires réparties dans la journée (horsdouleurs des soins), ces interdoses doivent être intégrées dans la dose totale quotidienne de morphine après



1 à 2 jours de traitement. Cette intégration se fera de façon individuelle en tenant compte de l�efficacité dutraitement.

Chez les malades fragiles, toutes les posologiesG sont réduites de moitié et/ou espacées. Sont considéréscomme des malades « fragiles » par le groupe d�experts, les malades présentant une ou a fortiori plusieursdes caractéristiques suivantes : grand âge, mauvais état général (par exemple performance status OMS égalou supérieur à 3), insuffisance rénale ou hépatique, hypoprotidémie ...En matière de prescription, la prise en compte de ces caractéristiques obéit au respect du principe desécurité.

Une auto-évaluation (notamment à domicile) ou une hétéro-évaluation quotidienne, voire pluriquotidienne,est nécessaire afin de juger de l�efficacité antalgique et de détecter les effets indésirablesG.Chez les malades équilibrés sous morphine LI depuis 2 à 3 jours, il est recommandé de prescrire unemorphine à libération prolongée. La dose quotidienne totale doit être répartie en une prise toutes les12 heures (Moscontin®, Skénan LP®) (une prise par 24 heures pour le Kapanol LP®).La morphine à libération immédiate doit être prescrite parallèlement pour la prévention et le contrôle desaccès douloureuxG prévisibles ou non prévisibles (interdoses).Si le malade doit prendre régulièrement plus de 3 à 4 interdoses par jour (hors douleurs des soins), cesinterdoses doivent être intégrées dans la dose totale quotidienne de morphine à libération prolongée après 2à 3 jours de traitement.

2.4.1.2.3 Initiation du traitement par la morphine à libération prolongée

Il est possible de commencer par de la morphine à libération prolongée d�emblée (30 mg matin et soir)après un passage par un niveau 2 OMS bien conduit. Cette dose est également recommandée en cas derecours d�emblée au niveau 3 OMS pour des douleurs très intenses. La morphine à libération immédiate estassociée chez ces malades pour équilibrer le traitement comme précisé dans le paragraphe précédent. Lamorphine à libération prolongée n�est pas recommandée d�emblée chez les malades fragiles. Néanmoins, sielle est utilisée, les doses seront réduites [EUROPEANASSOCIA1993] [INTURRISI1993].

2.4.1.2.4 Titration ultérieure

Il peut être nécessaire d�augmenter ultérieurement la dose de morphine. La mise à disposition de formes àlibération immédiate permet une augmentation plus fine que l�augmentation des doses par paliers d�environ50 % recommandée par l�OMS [ORGANISATIONMON1997]. Aujourd�hui, la morphine à libérationimmédiate permet une adaptation du traitement plus rapide et plus sûre. Si le malade doit prendrerégulièrement plus de 3 à 4 interdoses par jour (interdoses de 10 % de la dose journalière ; hors douleursdes soins), ces interdoses doivent être intégrées dans la dose totale quotidienne de morphine après 2 à 3jours environ.Si le malade est totalement soulagé mais que les effets indésirablesG sont trop gênants, il faut se poser laquestion d�une diminution de la dose de morphine à libération prolongée.

Dans tous les cas, chez un malade traité auparavant par un autre opioïdeG fort, la dose de départ doit êtreadaptée en tenant compte des coefficients de conversion de doses équiantalgiques (cf. tableau 12). Comptetenu de l�utilisation des interdoses, il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité d�action enprenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion.



La plupart des malades sont soulagés par des doses inférieures à 600 mg par 24 heures. Cependant il n�y apas de limite supérieure aux doses de morphine tant que les effets indésirablesG peuvent être contrôlés[FOLEY1985], [ORGANISATIONMON1997]. Certains malades peuvent nécessiter des doses de plusieursgrammes de morphine orale par jour avec des interdoses pouvant dépasser 100 mg.

Au total

Troisième niveau : la morphine orale

cf. « AU TOTAL, troisième niveau OMS : les antalgiques opioïdesG forts ».

2.4.1.3 Les effets indésirables de la morphine orale

Le malade doit être informé de la possibilité de survenue d�effets indésirablesG, notamment des plusfréquents : constipation, nausées, somnolence.

À l�exception de la constipation, qui est pratiquement inévitable et qui doit être systématiquementprévenue, les autres effets indésirablesG, moins constants, tendent à disparaître dans les premiers jours oupremières semaines après l�instauration du traitement [ASHBURN1993A] [INTURRISI1993][VANEGAS1998].

Il existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle. Certains malades semblent plus exposés auxeffets indésirablesG : les personnes âgées, les malades présentant des troubles métaboliques (insuffisancerénale, hypercalcémie, hypoprotidémie, insuffisance hépatocellulaire sévère) ainsi que les malades recevantdes psychotropes [BRUERA1992A] [OSBORNE1986]. Lorsqu�un effet indésirableG initial ayant disparuréapparaît après un intervalle libre, il faut penser à une complication organique ou métaboliqueintercurrente.

La survenue d�effets indésirablesG n�est pas synonyme de surdosageG (cf. § 2.4.1.3 Conduite à tenir en casde surdosage).

Le myosis est un signe d�imprégnation morphinique. Ce n�est pas un signe de surdosageG.

2.4.1.3.1 Constipation

Son meilleur traitement en est la prévention dès le premier jour de prescription des opioïdesG. Laconstipation est retrouvée pratiquement chez l�ensemble des malades sous opioïdesG [WARFIELD1993].Elle semble être dose dépendante et son intensité varie considérablement d�un individu à l�autre. Untraitement laxatif doit être prescrit pendant toute la durée du traitement opioïdeG [PORTENOY1987].

Les effets gastro-intestinaux de la morphine sont liés à son action centrale et périphérique [MURPHY1997][THORN1996]. L�impact de la morphine sur le tractus gastro-intestinal aboutit à une diminution de lasécrétion intestinale et du péristaltisme, ainsi qu�à un renforcement de la contraction de certains sphincters(pylore) entraînant une diminution de la vitesse de vidange gastrique [BORODY1985] [KAUFMAN1988].Il en résulte un véritable syndrome sub-occlusif d�origine opioïdeG (nausées, vomissements, distensionabdominale, constipation, fausses diarrhées, obstruction fonctionnelle, colique) [SYKES1993].



D�autres causes de constipation doivent être systématiquement recherchées [PORTENOY1987].

! Agents médicamenteux : anticholinergiques, diurétiques, antiacides, psychotropes à action anti-cholinergique.

! Causes anatomiques : progression tumorale, brides intestinales.! Troubles métaboliques : hypercalcémie, hypokaliémie.! Autres affections : diabète, hypothyroïdie, fissure anale, hémorroïdes.

La surveillance clinique par toucher rectal est fondamentale pour rechercher un fécalome. L�absence totalede selles est anormale même chez un malade qui ne s�alimente pas. La survenue d�une diarrhée doit fairepenser à réévaluer les posologiesG de laxatifs mais également faire suspecter une constipationinsuffisamment traitée (fausse diarrhée).

Le traitement préventif, dont les bases fondamentales restent empiriques, associe des mesures hygiéno-diététiques et des laxatifs.

2.4.1.3.1.1 Mesures hygiéno-diététiques

! Maintien d�une activité physique dans la mesure du possible.! Augmentation des apports liquidiens d�autant plus qu�une sécheresse de bouche peut survenir sous

morphine.! Apport alimentaire équilibré avec consommation de légumes crus ou cuits, des fruits frais crus ou cuits,

des fruits secs (pruneaux, cacahuètes, noisettes, noix�), et de fruits en conserves. La surconsommationde fibres alimentaires pour lutter contre la constipation liée à la morphine n�est pas un facteur préventifprouvé actuellement. Une limitation des aliments ralentissant le transit (riz, chocolat) est à conseiller sanspour autant les supprimer.

! Conditions confortables pour aller à la selle (lieu privé, proximité d�une chaise percée).

2.4.1.3.1.2 Les laxatifs

Les laxatifs existants ont souvent une action polymodale mais prépondérante soit dans le sens d�unramollissement des selles, soit dans celui d�une stimulation du péristaltisme. Les protocolesG visant à lesassocier restent empiriques. C�est l�expérience et la surveillance clinique qui guideront, en fonction duconfort du malade, pour le choix des produits à utiliser. Les études actuellement publiées à propos del�utilisation orale de la naloxone comme antagonisteG de la constipation morphino-induite ne permettentpas d�en recommander l�utilisation en routine (efficacité non prouvée et antagonisme pour l�effetantalgique [SYKES1996]). Un autre produit antagonisteG, le méthylnaltrexone, a été essayé avec succès,soit en intraveineux, soit per os, pour le traitement de la constipation morphinique observée chez lesmalades toxicomanes substitués par méthadone [YUAN2000] [YUAN2000A].

Le recours aux laxatifs par voie rectale traduit habituellement la mauvaise efficacité des laxatifs oraux. Letoucher rectal oriente la prescription :! Selles dures : laxatifs à action ramollissante (paraffine, fibres, mucilage, lactulose, polyéthylène glycol,

etc.),! Selles molles : laxatifs augmentant la pression intrarectale (anthracènes, néostigmine, etc.),! Ampoule rectale vide : discuter une radiographie d�abdomen sans préparation, renforcer le traitement

laxatif oral (type préparation à la coloscopie), reconsidérer le traitement morphinique per os ; pas delaxatif par voie rectale.

Le changement d�opioïdeG ou de voie d�administration uniquement pour réduire la constipation n�a pasactuellement fait ses preuves bien qu�il ne soit pas illogique [CHERNY2001].



2.4.1.3.2 Nausées et vomissements

Ils surviennent chez environ 40 % des malades [WARFIELD1993], essentiellement en début de traitementet disparaissent en quelques jours. Les faibles posologiesG de morphine semblent être plus émétisantes queles posologiesG courantes ; la réduction des doses est donc inappropriée pour contrôler ces symptômes[ALLAN1993].Nausées et vomissements peuvent être induits ou aggravés par une constipation sévère.En cas d�apparition de nausées et vomissements en cours de traitement opioïdeG, il faudra avant toutéliminer d�autres causes (origine métabolique, organique, psychogène).En cas de nausées ou de vomissements, un traitement antiémétique sera prescrit pendant quelques jours.Les mécanismes des vomissements sont multiples et parfois intriqués expliquant ainsi les possibilitésd�utilisation de médicaments à mode d�action différent [LICHTER1993]. Les nausées semblent liées à unestimulation de la trigger zone, à une stimulation vestibulaire et à une diminution de la vidange gastrique.Les médications proposées sont plutôt les antagonistesG des récepteurs dopaminergiques (métoclopramideet le dompéridone), l�halopéridol ou la chlorpromazine. Les autres recours possibles sont les corticoïdes,l�hyoscine ou la scopolamine. Le dropéridol injectable est un recours ultime sachant que son AMMG

l�indique dans « la prévention des nausées et vomissements induits par les morphiniques administrés enanalgésieG autocontrôlée, en postopératoire, chez l'adulte » [VIDAL2002].

L�utilisation des antagonistesG des récepteurs sérotoninergiques 5 HT3 (sétrons) n�a pas été évaluéespécifiquement dans les nausées et vomissements induits par les opioïdesG en cancérologie. Il existe desétudes controversées en situation palliative et en postopératoire [MYSTAKIDOU1998A][MYSTAKIDOU1998] [PITKANEN1997]. Leur utilisation se fera de toute façon hors AMMG.

2.4.1.3.3 Somnolence

Cet effet indésirableG survient essentiellement lors de la phase de titrationG du traitement et disparaît enquelques jours [WARFIELD1993].

La somnolence peut également survenir chez les malades dont la douleur avait entraîné une « dette desommeil ». Elle a alors valeur de sommeil récupérateur.Comme pour tous médicaments susceptibles d�entraîner une somnolence, le malade et son entouragedoivent absolument être informés notamment en cas de conduite automobile en raison d�une récentemodification de la législation. Une enquête épidémiologique sur les liens entre accidents mortels etconsommation de stupéfiantsG (cannabis, amphétamines, cocaïne, OpiacésG) a été débutée le 1/10/01[ANON2001] [ANON2001A] [ANON2001B] ; une loi a été récemment promulguée (Loi n° 2003-87 du 3février 2003 relative à la conduite sous l�influence de substances ou plantes classées comme stupéfiantsG

parue au JO n° 29 du 4 février 2003, page 2103. téléchargeable sur www.legifrance.fr). L�applicationstricte de cette loi, dont les décrets d�applications sont en attente, mettrait les malades dans l�impossibilitélégale de conduire. La Direction Générale de la Santé a été saisie de ce problème et il n�existe actuellementaucune directive précise.

En mai 2003, le groupe d�experts recommande :! De contre-indiquer la conduite automobile en cas de signe manifeste de dépression du système nerveux

central (somnolence, dysphorie�).! De conseiller au malade d�éviter la conduite automobile même en l�absence de signe de dépression du

système nerveux central en raison des dangers potentiels d�une diminution des réflexes et d�une altérationde la vigilance (à confirmer encore).

Dans tous les cas, le praticien devra être en mesure de pouvoir prouver qu�il a informé le malade[ANON2002B].

La réapparition ou la persistance de la somnolence au-delà de quelques jours doit faire rechercher untrouble métabolique, une potentialisation par des traitements associés (psychotropes et en particulier

http://www.legifrance.fr/



benzodiazépines), une cause organique. Une adaptation de la posologieG ou un changement d�opioïdeG

(rotation) doivent alors être discutés.

Des produits dérivés des amphétamines sont l�objet de recherches dans l�espoir d�atténuer la somnolenceiatrogène [FORREST1977] [BRUERA1992C] [REICH1996] : dextroamphétamine aux USA,méthylphénidate (Ritaline), Mazindol, Pémoline, tous sans AMMG en France dans cette indication. Lemodafinil (Modiodal), agent alpha 1 adrénergique central, est un médicament éveillant, de structure nonamphétaminique, utilisé dans le traitement de la narcolepsie et des hypersomnies idiopathiques[LAFFONT1996]. Il est en cours d�évaluation dans le cadre des somnolences induites par les opioïdesG.L�adrafinil (Olmifon) est une molécule proche (activation de type alpha-1 adrénergique postsynaptiquedes systèmes centraux d'éveil) utilisée pour les ralentissements idéomoteurs et les troubles de la vigilancechez la personne agée potentiellement intéressante.

À titre d�information, on peut citer comme outil de mesure l�échelle simple de sédation utilisée enpostopératoire (Société Française d�Anesthésie et de Réanimation-SFAR) ou l�Echelle de Somnolenced�Epworth :

Recommandations de la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation - SFAR(Attitude pratique pour la prise en charge de la douleur postopératoire » 1999)

http://www.sfar.org/douleurpratique.html

Surveillance de l�état de conscience suggérée selon le score suivant :S0 éveilléS1 somnolent par intermittence, facilement éveillableS2 somnolent la plupart du temps, éveillable par stimulation verbaleS3 somnolent la plupart du temps, éveillable par stimulation tactile

Echelle de Somnolence d’Epworth [JOHNS1992]

Les questions suivantes évaluent l�intensité de la somnolence observée durant les derniers jours, dansdifférentes situations de la vie quotidienne ; même si vous ne vous êtes pas trouvé(e) récemment dans l�une dessituations proposées, essayez de vous représenter comment elles auraient pu vous affecter. Pour chaquesituation, choisissez la réponse chiffrée dans l�échelle suivante :0 = ne somnolerait jamais1 = faible chance de s’endormir2 = chance moyenne de s’endormir3 = forte chance de s’endormir

Situation RéponseAssis en train de lire ��..En train de regarder la télévision ��..Assis, inactif, dans un endroit public (au théâtre, en réunion) ��..Comme passager dans une voiture roulant sans arrêt pendant une heure ��..Allongé l�après-midi pour se reposer quand les circonstances le permettent ��..Assis en train de parler à quelqu�un ��..Assis calmement après un repas sans alcool ��..Dans une auto immobilisée quelques minutes dans un encombrement ��..

Score total ……..……Il n�y a pas de somnolence entre 0 et 8. La somnolence est objectivée entre 8 et 15. Elle est franchementpathologique à partir de 16.

2.4.1.3.4 Troubles neuro-psychiatriques



On entend sous ce terme, les troubles iatrogènes pouvant survenir sous opioïdesG, de façon isolée ouassociée, suivants :

! Troubles cognitifs : « COMA » pour troubles de la Conscience, de l�Orientation, de la Mémoire, del�Attention.

! Troubles du comportement : de l�état d�anxiété à l�état d�agitation.! Troubles de la perception : hallucinations et phénomènes oniriques.! Troubles de l�humeur : de l�état dépressif à l�état d�exaltation.

Ces troubles sont souvent d�origine plurifactorielle, notamment en phase avancée du cancer. Leurfréquence est mal évaluée dans la littérature. L�angoisse, les causes médicamenteuses, métaboliques,organiques, psychiatriques doivent être recherchées. En pratique, si la morphine semble finalement encause et que le malade n�est pas douloureux, on tente une diminution de dose de 20 à 30 % ; si le maladeest douloureux, il faut réévaluer les composantes de la douleur : inconfort exprimé sous la forme d�uneplainte douloureuse, mécanisme de la douleur� Si les troubles persistent, la question d�un traitementsymptomatique adapté au trouble neuro-psychiatrique (neuroleptiques, benzodiazépines, antidépresseurs )voire d�un changement d�opioïdeG doit être discutée.

2.4.1.3.5 Myoclonies

Ces mouvements musculaires involontaires sont souvent en relation avec des posologiesG élevées demorphine. La réduction de posologieG, quand elle est possible, peut permettre leur contrôle. L�utilisation debenzodiazépines peut être tentée ou le changement d�opioïdeG. Il n�existe pas de données fiables dans lalittérature.

2.4.1.3.6 Hyperalgésie

Des phénomènes d�hyperalgésieG sous morphine peuvent être rencontrés. Ces phénomènes sontactuellement mal expliqués même s�il existe des hypothèses intéressantes basées sur l�expérimentationanimale [SIMONNET2001] (cf. aussi 2.4.1.3.11). La baisse de posologieG, le changement d�opioïdeG

permettent parfois une diminution ou une disparition de la symptomatologie.

2.4.1.3.7 Effets respiratoires

La morphine a un effet histamino-libérateur. Elle épaissit les sécrétions broncho-pulmonaires et inhibe leréflexe de toux. Ces données sont à prendre en compte chez le malade asthmatique et/ou insuffisantrespiratoire, mais ne contre-indiquent pas la prescription d�opioïdesG.La douleur est un antagonisteG naturel des effets dépresseurs respiratoires de la morphine. Ainsi, chez unmalade régulièrement évalué, souffrant d�une douleur cancéreuse, et traité de façon continue, le risque dedépression respiratoire est pratiquement inexistant [HILL1993].En cas de survenue accidentelle d�une dépression respiratoire sévère (rythme respiratoire inférieur à 8/minenviron), le traitement sera assuré principalement par l�injection de naloxone (Narcan®, Naloxone®,Nalone®) (cf. § 2.4.1.3 Conduite à tenir en cas de surdosage).



2.4.1.3.8 Dysurie, rétention urinaire

Ces troubles sont liés à une augmentation du tonus du muscle détrusor et du sphincter. Ils semblent plusfréquents chez la personne âgée et s�il existe des lésions de voisinage. Il faut y penser systématiquementchez tous malades présentant des troubles récents de la miction, un état d�agitation inexpliqué, untraitement associé pouvant provoquer des troubles mictionnels, en particulier les antidépresseurstricycliques [AMERICANPAINSOC1992]. Un globe vésical doit être systématiquement recherché. Unsondage urinaire, la diminution de la posologieG de morphine si le contrôle de la douleur le permet, et/oul�utilisation de néostigmine en l�absence d�obstacle urinaire, permettent généralement de régler leproblème.

2.4.1.3.9 Sueurs

Elles peuvent poser un problème diagnostique. Leur fréquence n�est pas connue. Lorsqu�elles sont dues à lamorphine, elles apparaissent pour des posologiesG très variables. La diminution des doses, si elle estpossible sur le plan antalgique, fait le plus souvent rétrocéder cet effet. Les anti-inflammatoires nonstéroïdiens et stéroïdiens peuvent être tentés ; cependant, ils n�ont pas d�AMMG dans cette indication et lesdoses nécessaires ne sont pas documentées.

2.4.1.3.10 Prurit

Il est très rare après administration orale. L�hypothèse d�un lien entre prurit, libérations de sérotonine etd�histamine morphino-induites a été évoquée. Le plus souvent le prurit est limité à la face, ailes du nez etau torse [BONICA1990B]. Un traitement par les antihistaminiques a été proposé[AMERICANPAINSOC1992]. L�utilisation de sétrons peut être discutée suite à la publication de résultatspositifs lors de morphinothérapie intrathécale en postopératoire [ARAI1996]. Il en est de même desantagonistesG de la morphine [FRIEDMAN2001]. En cas de prurit particulièrement rebelle, le changementd�opioïdeG est la meilleure solution.

2.4.1.3.11 Tolérance, dépendance physique, addiction

La tolérance ou accoutumance (tolerance des Anglo-Saxons) traduit la nécessité d�augmenter les dosesd�un produit pour maintenir stable un effet donné. La tolérance à l�effet antalgique de la morphine estfaible. Le plus souvent, la nécessité d�augmenter les doses est liée en clinique à une augmentation de ladouleur par évolution infraclinique ou non. Différentes hypothèses issues de l�expérimentation animalesont étudiées. En revanche, il existe une tolérance « bénéfique » à certains effets indésirablesG :somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissements�

La prise chronique de morphine, comme d�autres produits, entraîne des modifications physiologiques enrapport avec son action sur les récepteurs spécifiques. La dépendance physique est une de cesmodifications. Elle peut conduire à l�extrême à un syndrome de sevrage aux opioïdesG en cas d�arrêt brutaldu traitement ou de prescription d�un antagonisteG. Ce phénomène ne doit en aucun cas être confondu avecla toxicomanie. Le syndrome de sevrage se caractérise notamment par : anxiété, irritabilité, frissons, pilo-érection, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, baillements, nausées, vomissements,crampes abdominales, diarrhée, arthralgies, mydriase...

La tolérance et la dépendance physique ne posent pas de problème particulier chez les malades traités parmorphine pour une douleur cancéreuse. La dépendance physique nécessite d�assurer la continuité de laprescription et d�éviter l�administration d�un antagonisteG [PORTENOY1990B].



La dépendance psychique ou assuétude ou addiction (addiction des Anglo-Saxons) correspond audéveloppement d�un comportement de type toxicomaniaque, avec besoin impérieux du produit et souciobsessionnel de se le procurer. L�addiction est exceptionnelle chez les malades cancéreux traités par desopioïdesG [PORTER1980] [SAVAGE1993] [ORGANISATIONMON1997].

Au total

Les effets indésirables de la morphine orale

Les opioïdesG partagent tous globalement les mêmes effets indésirablesG. Les "Standards, Options,Recommandations" ci-dessous concernent la morphine orale.

Il existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle des malades à la survenue de ces effetsindésirablesG.La survenue d�effets indésirablesG n�est pas synonyme de surdosageG.Le myosis est un signe d�imprégnation morphinique. Ce n�est pas un signe de surdosageG.Les risques de surdosageG sont faibles chez un malade atteint de douleurs cancéreuses, régulièrement suiviet évalué et recevant de la morphine de façon continue et au long cours.La dépendance psychique est exceptionnelle chez les malades cancéreux traités par des opioïdesG.La tolérance ou accoutumance (tolerance en anglais) et la dépendance physique ne posent pas de problèmeparticulier chez les malades traités par morphine pour une douleur cancéreuse. La dépendance physiquenécessite d�assurer la continuité de la prescription et d�éviter la co-prescription agonisteG � antagonisteG

des récepteurs opioïdesG.Mis à part la constipation, les autres effets indésirablesG tendent à disparaître dans les premiers jours oupremières semaines du traitement.La somnolence survient essentiellement lors de la phase de titrationG du traitement et disparaît en quelquesjours.

StandardsLe malade doit être informé de la possibilité de survenue des effets indésirablesG, notamment les plusfréquents : constipation, nausées, somnolence (standard, accord d�experts).Pour éviter la constipation, un traitement laxatif doit être proposé ou prescrit pendant toute la durée dutraitement par morphine orale associée à des mesures hygiéno-diététiques (standard, accord d�experts).En cas d�apparition de nausées et vomissements en cours de traitement, il faut avant tout éliminer d�autrescauses et prescrire un traitement antiémétique pendant quelques jours (standard, accord d�experts).Chez le malade asthmatique et/ou insuffisant respiratoire, la prescription d�opioïdesG n�est pas contre-indiquée (standard, accord d�experts).La persistance ou la réapparition d�une somnolence au-delà de quelques jours doit faire rechercher untrouble métabolique, une potentialisation par des traitements associés (standard, accord d�experts).

OptionsEn cas de somnolence, si le traitement par morphine semble en cause, les options sont une diminution de laposologieG de morphine ou un changement d�opioïdeG (rotation) (option, accord d�experts).

RecommandationsEn cas de somnolence, si le traitement par morphine semble en cause, la diminution de la posologieG demorphine sera privilégiée en cas de bon contrôle de la douleur (recommandation, accord d�experts).



2.4.1.4 Arrêt de la morphine orale

Si une autre méthode antalgique est efficace, par exemple chirurgie ou radiothérapie, le malade risqued�être « surdosé » en opioïdesG et il convient de diminuer les doses en quelques jours.Aucune règle précise pour diminuer ou arrêter le traitement n�a été validée.Une diminution de la dose par quatre a été proposée [LASAGNA1972] dans un premier temps avec ensuitediminution en fonction de la clinique.Les experts proposent de façon empirique, une diminution progressive, sur une semaine environ, par paliersde 30 à 50 %, en fonction de la clinique (réapparition de la douleur, apparition d�un syndrome de sevrage).

Au total

Arrêt de la morphine orale

Aucun protocoleG précis pour diminuer le traitement n�a été validé.

StandardUn traitement par opioïdesG (notamment par la morphine orale) ne doit jamais être interrompu brutalement.

RecommandationsUne diminution progressive, sur une semaine environ, par paliers de 30 à 50 % en se basant sur la clinique(réapparition de la douleur, apparition d�un syndrome de sevrage) est proposée pour arrêter la morphine.

2.4.1.5 Conduite à tenir en cas de surdosage par morphine orale

Le surdosageG par morphine orale, et par opioïdesG en général, est caractérisé principalement par unesomnolence croissante. Celle-ci s�accompagne progressivement d�une bradypnée par augmentation dutemps de pause expiratoire suivie, en cas de persistance du surdosageG, d�une réduction du volume courantqui peut être responsable d�une insuffisance respiratoire. La fixation de la morphine et des métabolitesactifs sur les récepteurs opioïdesG répartis dans l�organisme est à l�origine de ces effets.

D�autres phénomènes, souvent associés, peuvent annoncer la survenue d�un surdosageG comme unedysphorie persistante, des troubles de l�attention, des troubles visuels, une somnolence excessive, descauchemars fréquents, des nausées, des vomissements, des réveils en sursaut� Le myosis est un signed�imprégnation morphinique. Ce n�est pas un signe de surdosageG.

Les risques de surdosageG sont faibles chez un malade atteint de douleurs cancéreuses, régulièrement suiviet évalué et recevant de la morphine de façon continue et au long cours [HILL1993]. Pour les experts, cerisque est à prévenir par une diminution progressive des posologiesG de morphine lorsqu'une alternativethérapeutique efficace est appliquée (exemple de surdosagesG opioïdesG apparaissant au décours d�uneradiothérapie antalgique efficace).

En cas de surdosageG, le recours à la naloxone sera indiqué essentiellement en cas de dépressionrespiratoire sévère (fréquence respiratoire inférieur à 8/min environ). Dans les autres situations, il estproposé une « fenêtre thérapeutique » de durée adaptée à la demi-vie d�action et à l�intensité dessymptômes.

Le traitement de la dépression respiratoire sévère est assuré principalement par l�arrêt de l�opioïdeG, lastimulation du malade, une oxygénothérapie, l�injection de naloxone (Narcan®, Naloxone®, Nalone®) et



une surveillance permanente, voire un transfert médicalisé en réanimation, notamment si le malade est àdomicile. Il est rappelé que la naloxone a une durée d�action de 30 minutes par voie IV et de 2 à 3 heurespar voie sous-cutanée. En l�absence de protocolesG validés dans la littérature, le protocoleG suivant estrecommandé :

! Préparation d�une ampoule à 1 mL soit 0,4 mg ramené à 10 mL de NaCl à 0,9 % ou glucosé 5 %.! Injection IV de 1 mL toutes les 2 min jusqu�à récupération d�une fréquence respiratoire à 10/min Cette

titrationG vise la disparition de la dépression respiratoire mais pas de l�antalgieG. Si la voie IV n'est paspossible, la naloxone peut être utilisé par voie IM ou SC.

! Perfusion de deux ampoules dans 250 mL sur 3 à 4 heures à renouveler selon la fréquence respiratoire eten tenant compte de la durée d�élimination de la molécule ayant entraîné le surdosageG (stabilité de ladilution pendant 24 heures).

Dans les autres situations de surdosageG, il est proposé une « fenêtre thérapeutique » de durée adaptée à lademi-vie d�action et à l�intensité des symptômes.

Au moindre doute, la situation sera examinée avec un anesthésiste-réanimateur pour confirmer lesmodalités thérapeutiques et de surveillance. L�intubation n�est, en règle générale, pas nécessaire. La causedu surdosageG devra être identifiée : erreur de dosage, insuffisance rénale, hypercalcémie, hypertensionintracrânienne, association médicamenteuse, alternative thérapeutique efficace, etc.

Au total

Conduite à tenir en cas de surdosageG par opioïdesG

Le surdosageG par morphine orale, et par opioïdesG en général, est caractérisé principalement par unesomnolence croissante. Celle-ci s�accompagne d�une insuffisance respiratoire caractérisée par unebradypnée par augmentation du temps de pause expiratoire (risque d�apnée).Les risques de surdosageG sont faibles chez un malade atteint de douleurs cancéreuses, régulièrement suiviet évalué et recevant de la morphine de façon continue et au long cours.

StandardsLe traitement de la dépression respiratoire sévère (fréquence respiratoire inférieur à 8/min environ) estassuré principalement par l�arrêt de l�opioïdeG, la stimulation du malade, une oxygénothérapie, l�injectionde naloxone. Une surveillance permanente est nécessaire, voire un transfert médicalisé en réanimation,notamment si le malade est à domicile.Dans les autres situations de surdosageG, il est proposé une « fenêtre thérapeutique » de durée adaptée à lademi-vie d�action et à l�intensité des symptômes.Au moindre doute, la situation doit être examinée avec un anesthésiste-réanimateur pour confirmer lesmodalités thérapeutiques et de surveillance.

RecommandationsEn l�absence de protocolesG validés dans la littérature, le protocoleG « naloxone » suivant est recommandé.- Préparation d�une ampoule à 1 mL soit 0,4 mg ramené à 10 mL de NaCl à 0,9 % ou glucosé 5 %.- Injection IV de 1 mL toutes les 2 min jusqu�à récupération d�une fréquence respiratoire à 10/min. CettetitrationG vise la disparition de la dépression respiratoire mais pas de l�antalgieG.- Perfusion de 2 ampoules dans 250 mL sur 3 à 4 heures à renouveler selon la fréquence respiratoire et entenant compte de la durée d�élimination de la molécule ayant entraîné le surdosageG.

2.4.1.6 Comment rédiger l’ordonnance sécurisée ?



Les règles détaillées de prescription c�est-à-dire les mentions légales de prescription sont données plus loindans le document (cf. § 3 Réglementation de la prescription, dispensation et administration desmédicaments classés comme stupéfiants).

Depuis le 1er Octobre 1999, le carnet à souches délivré par les conseils départementaux de l�Ordre desMédecins a été remplacé par des ordonnances sécurisées. Pour les médicaments des listes 1 et 2,l�utilisation des ordonnances sécurisées est encore facultative pour une durée indéterminée. Cesordonnances sont commandées auprès d�imprimeurs agréés dont la liste actualisée peut être obtenue auprèsdu Conseil de l�Ordre des Médecins (www.conseil-national.medecin.fr).

En ville, les prescriptions d�opioïdesG doivent être rédigées en toutes lettres sur des ordonnancessécurisées. Toutes les formes orales de morphine peuvent être prescrites pour une période maximale de 28jours. Pour les formes injectables, la prescription est limitée à 7 jours ou à 28 jours en cas d�utilisation parun « système actif de perfusion » (cf. infra Durées de prescription des opioïdes de niveau 3 OMS).

A l�hôpital, la prescription ne nécessite pas obligatoirement une ordonnance sécurisée et dans la pratiqueelle peut varier en fonction du circuit du médicament adopté par chaque établissement.

2.4.1.6.1 Exemple de prescription de morphine à libération prolongée

ORDONNANCE (cf. § 2.4.1.2.3)

- Ordonnance pour vingt-huit jours† à présenter à la pharmacie si possible le jour même :- Une unité de morphine LP * trente milligrammes toutes les douze heures.- En cas de douleurs, une unité de morphine LI** à dix milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour). Douze boîtes‡.

†Selon les cas, la prescription peut-être inférieure à 28j en gardant si possible un multiple de 7 pou éviter le déconditionnement.*Gél de Skénan LP® ou cp de Moscontin® (Gél de Kapanol® avec 1 seule prise/j).**Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ou ampoule de morphine buvable.‡Le nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes à délivrer. Il correspond au nombre de prises maximales d’interdosespour 28 jours. Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.



2.4.1.6.2 Exemple de prescription complémentaire de morphine à libération prolongée

Un malade reçoit, toutes les 12 heures, 30 mg de morphine LP depuis 3 jours. L�ordonnance initiale a étéétablie pour 14 jours en prévoyant de refaire le point avec ce malade anxieux présentant des douleursinstables. Environ 5 interdoses par jour sont nécessaires. On souhaite passer à une dose de 60 mg toutes les12 heures. L�ordonnance est rédigée de la manière suivante :


- Ordonnance à présenter à la pharmacie si possible le jour même.- Connaissant la prescription en date du … je prescris en complément pour onze jours : trentemilligrammes toutes les douze heures de morphine LP* pour atteindre une dose journalière de centvingt milligrammes.».Les ordonnances ultérieures seront prescrites pour vingt-huit jours une fois les douleurs biencontrôlées.

*Gél de Skénan LP® ou cp de Moscontin LP® (Gél de Kapanol® avec 1 seule prise/j).

2.4.1.6.3 Exemple de prescription de morphine à libération immédiate (comprimé ou gélule)

Une prise toutes les 4 heures signifie six prises par jour. Pour un malade fragile (cf. § 2.4.1.2.2),l�ordonnance sera rédigée pour 7 jours de la manière suivante :


- Ordonnance pour sept jours à présenter à la pharmacie si possible le jour même. - Une unité de morphine LI* à cinq milligrammes toutes les quatre heures y compris la nuit si besoin(double dose au coucher possible).- En cas de douleurs, une unité de morphine LI* à cinq milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour) ). Trois boîtes‡.

*Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ‡L’indication du nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes à délivrer. Il correspond au nombre de prises maximalesd’interdoses pour 7 jours. Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.



2.4.1.6.4 Exemple de prescription de morphine à libération immédiate buvable

Une prise toutes les 4 heures signifie six prises par jour et cent soixante-huit prises pour vingt-huit jours. Sichaque prise correspond à 10 mg de morphine dans, par exemple, 10 mL de solution, pour vingt-huit jours,il faut 1 680 mg de morphine dans 1 680 mL de solution. Dans ce cas, l�ordonnance sera rédigée de lamanière suivante :

ORDONNANCE (cf. § 24122)

- Ordonnance pour vingt-huit jours à présenter à la pharmacie si possible le jour même.- Dix millilitres toutes les quatre heures de Chlorhydrate de morphine buvable selon la formule :

- Chlorhydrate de morphine dix milligrammes- Eau purifiée qsp dix millilitres.

- En cas de douleurs, dix millilitres de morphine toutes les heures selon les recommandations données(appeler le médecin au-delà de quatre prises successives à une heure d’intervalle et/ou six prisessupplémentaires par jour).- À prélever avec une seringue et non à la cuillère, à mélanger avec une boisson pour masquerl’amertume.

(Rappel : La solubilité maximale des préparations magistrales est de 50 mg / mL).

2.4.1.6.5 Durées de prescription des opioïdes de niveau 3 OMS

La durée de prescription des principaux opioïdesG de niveau 3 OMS utilisés en cancérologie est rapportéedans les tableaux 11 et 11 bis.



Tableau 11 : Stupéfiants les plus souvent utilisés pour la douleur chronique cancéreuse(cf. aussi tableau 15)

Médicament(DCI ; ordre alphabétique)

Durée maximale deprescription

Fractionnement de la dispensationsauf mention contraire du médecin

Fentanyl transdermique 28 jours 14 jours

Fentanyl transmuqueux* 28 jours 7 jours

Hydromorphone et ses sels 28 jours Non

Morphine et ses sels (voie orale LI ou LP) 28 jours Non

Morphine et ses sels (voie parentérale par systèmeactif de perfusion. « Pompes ») 28 jours Non

Morphine et ses sels (voie parentérale, voiediscontinue) 7 jours Non

Oxycodone (voie orale LP) 28 jours Non

Oxycodone (voie rectale) 7 jours Non

Péthidine (voie parentérale) 7 jours Non

Pentazocine (voie parentérale) 7 jours Non

* : Réservé à l�hôpital

Tableau 11 bis : Substances vénéneuses (liste I) les plus souvent utilisés pour la douleur chroniquecancéreuse

Médicament(DCI ; ordre alphabétique)

Durée maximale deprescription

Fractionnement de la dispensationsauf mention contraire du médecin

Buprénorphine(voies orale et parentérale)

30 jours (renouvelable deuxfois) Non

2.4.1.6.6 Vol ou perte d’ordonnances sécurisées. Que faire ?

Déclarer le vol ou la perte au Conseil départemental de l�Ordre, à l�Inspection régionale de la pharmacieainsi qu�au Commissariat de Police ou à la Gendarmerie du lieu d�exercice.

Au total

Ordonnances sécurisées

cf. « AU TOTAL, troisième niveau OMS : les antalgiques opioïdesG forts ».



2.4.1.7 Voies alternatives d’administration de la morphine orale

La voie orale est une des meilleures voies d�administration de la morphine et doit être privilégiée[ORGANISATIONMON1997]. Elle a cependant ses limites en particulier dans les cas suivants :

! Le malade est mal soulagé malgré un traitement oral correct.! Le malade présente une symptomatologie digestive à type de :

- Difficultés de déglutition : lésions des muqueuses buccales et �sophagiennes, fausses-routes et fistules�so-trachéales des cancers des voies aéro-digestives supérieures, compressions �sophagiennes chez desmalades non justiciables d�une nutrition par sonde naso-gastrique ou par gastrostomie.

- Anorexie, polymédications orales, etc.- Malabsorption digestive : fistules, grêle radique, interventions digestives mutilantes, diarrhées profuses,

etc. Ces situations peuvent compromettre l�absorption de la morphine, en particulier des formes àlibération prolongée. Il faut alors passer à une autre voie d�administration.

- Subocclusion ou occlusion chroniques : carcinomatose péritonéale, obstacle digestif, etc.- Nausées et vomissements non contrôlés par un traitement symptomatique : radiothérapie ou

chimiothérapie en cours. Vérifier l�absence de troubles métaboliques (natrémie, calcémie,créatininémie), l�absence d��dème cérébral, etc.

- Troubles de la conscience gênant la prise de morphine par voie orale.

Lorsque la voie orale est inutilisable, le recours au fentanyl transcutané ou aux voies parentérales demorphine (voies sous-cutanée, intraveineuse, ou plus exceptionnellement rectale, périmédullaire -péridurale, intrathécale - et intracérébroventriculaire) est indiqué. Ces traitements sont choisis en fonctiondes caractéristiques des douleurs, notamment intensité et stabilité, des possibilités thérapeutiques ettechniques (cf. § 2.5 Méthodes relevant d’équipes spécialisées), et seulement quand les points suivants dutraitement oral ont été vérifiés :

! L�indication de la morphine est bien posée.! Le mode d�emploi et les posologiesG ont été expliqués, compris et observés :

- Respect des doses équiantalgiques par rapport à un opioïdeG pris juste avant la morphine orale.- Horaires adaptés à la forme galénique.- Doses augmentées régulièrement.- Prise des comprimés ou des gélules dans les règles.

! Traitements préventifs et/ou correcteurs des effets indésirablesG, notamment de la constipation et desnausées.

! Les coantalgiquesG adaptés ont été prescrits.

Les voies intramusculaire et sublinguale de morphine ne sont pas recommandées (cf. § 2.4.1.7.5 Les voiesintramusculaire et sublinguale). Les voies pulmonaire, ophtalmique et nasale restent encore du domaine dela recherche clinique sachant que la faible liposolubilité de la morphine gène l�absorption transmuqueuse[HANKS2001].

2.4.1.7.1 La voie sous-cutanée

Elle est utilisée de préférence par perfusion continue avec un pousse seringue [DOVER1987][MOULIN1992] ou une pompe portable externe à l�aide d�aiguilles épicrâniennes ou de cathéters courtslaissés en place sous un pansement transparent (cf. § 2.4.1.7.3 L’antalgie autocontrôlée). Il existe des prêts-à-monter comprenant le matériel nécessaire à la pose ou au renouvellement des perfusions et à la protectiondes manipulations. À défaut, les injections seront intermittentes (toutes les 4 heures). L�injection de boluspréprogrammés sur les pompes est possible (cf. § 2.4.1.7.3 L’antalgie autocontrôlée). Cette voieparticulièrement simple nécessite la même rigueur de mise en �uvre et de surveillance que les autres voies.Il subsiste des doutes quant à sa fiabilité dans des situations où la résorption peut-être altérée (malnutrition,�dèmes�).



La dose sous cutanée des 24 heures est égale à la moitié de la dose orale [INTURRISI1993][TWYCROSS1988]. Il faut éviter les injections dans des zones �démateuses. Le mélange de médicamentsdans le même contenant doit être compatible (cf. § 2.6.3 Guide de compatibilité physico-chimique de lamorphine avec différents médicaments couramment utilisés en cancérologie).

2.4.1.7.2 La voie intraveineuse

La voie intraveineuse peut être utilisée si le malade est porteur d�une chambre d�injection implantée sous lapeau ou d�un cathéter veineux central, posé de préférence en voie sous clavière. L�administration se fait parperfusion continue avec possibilité de bolus (cf. § 2.4.1.7.3 L’antalgie autocontrôlée).La voie intraveineuse en injection directe et rapide est à proscrire chez un malade n�ayant jamais reçud�opioïdesG auparavant (risque de dépression respiratoire).La dose intraveineuse des 24 heures est égale à un tiers de la dose orale [EUROPEANASSOCIA1993].Le mélange de médicaments dans le même contenant doit être compatible (cf. § 2.6.3 Guide decompatibilité physico-chimique de la morphine avec différents médicaments couramment utilisés encancérologie).

2.4.1.7.3 L’antalgie autocontrôlée (Patient Controlled Analgesia)

2.4.1.7.3.1 Indications et modalités pratiques

L�antalgieG autocontrôlée (PCA : Patient Controlled Analgesia, ou ACP : Antalgie Contrôlée par le Patient)est une technique qui permet au malade de s�auto-administrer à l�aide d�une pompe programmable desdoses prédéterminées d�antalgique par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée.La PCEA concerne la voie épidurale.La PCA, mise au point initialement pour la douleur postopératoire en vue de l�administration exclusive debolus est fréquemment utilisée en douleur chronique et associe débit de base et bolus ou interdoses. Lesindications possibles des opioïdesG par PCA sont les suivantes :

! Les effets indésirablesG non contrôlés sous opioïdesG par d�autres voies.! Les douleurs cancéreuses non contrôlées sous opioïdesG par d�autres voies.! Les douleurs cancéreuses instables, c�est-à-dire comportant des accès douloureuxG fréquents, prévisibles

ou non prévisibles.! Les troubles digestifs tels que dysphagie, nausées, vomissements, anorexie sévère, malabsorption

digestive, sub-occlusion ou occlusion digestive.! La polymédication orale gênante pour le malade.

La morphine est l�antalgique le plus souvent utilisé en PCA. L�administration se fait soit au moyen d�unechambre implantable, soit par l�intermédiaire d�un cathéter veineux central équipé d�une valve anti-retouranti-siphon, soit par voie sous-cutanée. Le choix de la voie sera orienté en fonction de différents critères etde l�expérience de l�équipe. La voie intraveineuse sera préférée dans les circonstances suivantes :

! Voie déjà en place ou espérance de vie jugée suffisante pour justifier la pose d�une voie veineuse centrale.! Equipe entraînée au maniement des voies veineuses centrales.! Absence de risque infectieux important.! Absence d�administration simultanée par la même voie de produits médicamenteux ou de nutrition

incompatibles avec la morphine par voie veineuse.



Si plusieurs médicaments sont perfusés en même temps par plusieurs tubulures (cf. § 2.6.3 Guide decompatibilité physico-chimique de la morphine avec différents médicaments couramment utilisés encancérologie), la tubulure de morphine sera raccordée le plus près possible de l�abord sous-cutané ouveineux pour sécuriser l�administration des bolus et éviter les mélanges intra-tubulures.

La morphine est en général perfusée de façon continue. Le risque de surdosageG et de dépressionrespiratoire n�est pas supérieur aux autres voies pour la voie IV continue ; la tolérance au point d�injectionest habituellement meilleure que la voie sous-cutanée. Le malade peut, selon l�intensité des douleurs,s�auto-administrer, grâce à un bouton-poussoir, des doses supplémentaires de morphine en plus de lamorphine administrée en continu. Les modalités d�administration se font selon une programmationprédéterminée par le médecin prescripteur grâce à un système informatisé inclus dans les pompes portables.La morphine est contenue dans des cassettes de 50 à 250 mL ou des poches souples de volumes supérieurs.La pompe est verrouillable. L�autonomie est fonction de la consommation de morphine ; elle peut êtreimportante et dépasser 7 jours grâce aux ampoules fortement dosées (cf. tableau 12). Néanmoins, il fauttenir compte du fait que les aiguilles doivent être changées tous les 3 à 5 jours (voie sous-cutanée) ou tousles 7 jours (voie intra-veineuse) et que le changement de réservoir doit être fait tous les 7 jours pour limiterle risque infectieux. Dans des circonstances exceptionnelles, d�autres opioïdesG comme le fentanyl ou lesufentanil, peuvent être utilisés hors AMMG selon le même principe (posologiesG de morphine dépassantplusieurs grammes par jour, indication d�une rotation d�opioïdesG notamment en cas de réelle intolérance àla morphine...).

Tableau 12: La morphine injectable

Concentration Quantité morphine Volume Laboratoire Réservé hôpitaux

10 mg/mL 50 mg 5 mL CHAIX ET DU MARAISRENAUDIN non

10 mg/mL 10 mg 1 mL

AGUETTANTCHAIX ET DU MARAISMERAMRENAUDIN

non

20 mg/mL 100 mg 5 mL CHAIX ET DU MARAISRENAUDIN non

20 mg/mL 20 mg 1 mL

AGUETTANTCHAIX ET DU MARAISMERAMRENAUDIN

non

40 mg/mL 400 mg 10 mL AGUETTANT non

50 mg/mL 500 mg 10 mL CHAIX ET DU MARAIS non

La prescription de tous les paramètres est faite par le médecin. La programmation de la pompe et leremplissage des réservoirs sont effectués par le médecin ou l�infirmière [ANON2002].La prescription médicale concerne les paramètres suivants (cf. ordonnance ci-dessous) :

! La quantité totale de morphine à mettre dans le réservoir et le volume du réservoir.! La concentration de morphine en mg/mL.! Le débit de base de la perfusion morphinique en mL/h ou mieux en mg/h. Par sécurité, il est proposé de

façon empirique de maintenir un débit de base supérieur ou égal à 0,3 mL/h (choix de la concentration àfaire en conséquence). En dessous de ce débit minimum, les experts considèrent que la précision du débitest plus aléatoire et que le risque de thrombose est accru en cas de voie veineuse centrale.

! La valeur des interdoses ou bolus en milligrammes et l�intervalle de temps minimal entre deux interdosesen minute (période réfractaire). Ces réglages peuvent être établis selon deux modalités assez proches,mais qui n�ont jamais été comparées :



- Valeur égale au débit horaire et intervalle de 10 à 20 min- Valeur égale à 10 % de la dose journalière (par analogie avec la voie orale) et intervalle de 20 à 30

minutes.! Selon les modèles de pompes pourront être précisés le nombre maximal de bolus par heure ou la dose

limite autorisée (en mg) par heure ou par 4 heures, notamment si la période réfractaire est courte.

Le traitement doit être initié de préférence en milieu hospitalier pour l�adaptation des doses. Le suivi peutse faire à domicile grâce aux équipes de villes (médecin, infirmière, pharmacien�), à l�hospitalisation àdomicile (HAD), aux prestataires de services. Une étroite collaboration est nécessaire entre le médecinprescripteur et l�infirmière qui assure les remplissages de la pompe et la surveillance du traitement. La miseen route d�une antalgieG auto-contrôlée nécessite, par ailleurs, la coopération et l�éducation du malade et deson entourage.

La mise en place d�un système d�antalgieG autocontrôlée est contre-indiquée dans les situations suivantes :! Malade ou famille non coopérants ou incapables de comprendre.! Troubles psychiques du malade.! Absence de formation préalable du personnel médical et paramédical.

Les antécédents de toxicomanie ou d�abus médicamenteux ou de conduite « addictive » sont des contre-indications relatives.

Lorsque les indications sont bien posées, la technique d�auto-antalgieG au moyen d�une pompe portable estune technique facile à mettre en �uvre. C�est une technique fiable (sécurité du matériel disponible ;télétransmission peut-être envisageable dans l�avenir), finement adaptable sous réserve de réévaluationsdans les règles et grâce à la possibilité d�avoir un historique des bolus demandés et reçus sur la plupart despompes. Elle permet une bonne autonomie et un réel confort du malade notamment par la petite taille despompes. En cas d�impossibilité physique à utiliser le bouton-poussoir pour l�administration des bolus,l�équipe soignante ou l�entourage pourra se substituer au malade à sa demande.

2.4.1.7.3.2 Modèles des trois ordonnances nécessaires pour une prescription de morphine par voieparentérale

2.4.1.7.3.2.1 Pour le prestataire de service ou le pharmacien (ordonnance matériel)

ORDONNANCE

Forfait de mise à disposition du système actif ambulatoire à domicile.

- Location de la pompe (type …) pour une durée de … mois (six mois possibles).- Accessoires de remplissage et de perfusion adaptés : cassette de … millilitres ou poches souples de…millilitres.- Si chambre implantable : une aiguille d’Huber de type I ou type II et un set de pose pour chambreimplantable par semaine, soit … aiguilles pour … mois.- Si cathéter central tunnelisé : un set de pose pour cathéter central tunnelisé par semaine.- Si voie sous-cutanée : deux sets de pose pour voie sous-cutanée par semaine.



2.4.1.7.3.2.2 Pour le pharmacien d�officine (ordonnance produit)

ORDONNANCE

- Morphine: … milligrammes par jour pour vingt-huit jours soit … ampoules à … milligrammes parmillilitre.- Flacon(s) de NaCl 0.9 % … millilitres si éventuelle dilution.- Bétadine alcoolique 5 % … flacons.

2.4.1.7.3.2.3 Pour l�infirmière (ordonnance des actes) :

ORDONNANCE

Faire pratiquer par une IDE, à domicile, tous les jours, week-end et jours fériés inclus pendant vingt-huitjours.

- Pose, organisation et surveillance d’une perfusion continue par pompe programmable portable parvoie veineuse centrale ou sous-cutanée selon la prescription suivante :- Quantité totale de morphine et volume du réservoir- Concentration de morphine en milligrammes par millilitre- Débit de base de la perfusion morphinique en milligrammes par heure- Interdoses ou bolus en milligrammes et intervalle de temps minimal entre deux interdoses en minutes- Eventuellement Nombre maximal de bolus par heure ou dose limite autorisée (milligrammes parheures ou par quatre heures)- Changement de l’aiguille d’Huber tous les sept jours ou de l’aiguille sous-cutanée tous les trois à cinqjours avec réfection de pansement.

2.4.1.7.4 La voie rectale

Elle n�est plus considérée comme une première alternative à la voie orale. La biodisponibilitéG de lamorphine est comparable à la voie transmuqueuse et orale, mais les études comparatives manquent. Utilisésrégulièrement, les suppositoires présentent des inconvénients : diarrhées, selles abondantes...

2.4.1.7.5 Les voies intramusculaire et sublinguale

La voie intramusculaire n�est pas conseillée. En phase palliative terminale, elle oblige à mobiliser lesmalades douloureux et souvent cachectiques ; de plus, les injections se font dans des zones exposées auxescarres [EUROPEANASSOCIA1993].

La voie sublinguale pratiquée par certains est une voie incertaine en raison des caractéristiquesphysicochimiques de la morphine (faible liposolubilité gênant l�absorption par la muqueuse) et des autresvoies possibles.



Au total

Troisième niveau :voies alternatives d’administration de la morphine orale

cf. « AU TOTAL, troisième niveau OMS : les antalgiques opioïdes forts ».

2.4.2 Les autres opioïdes forts

Certaines données concernant le passage d�un produit à l�autre et les coefficients de conversion estiméssont mentionnés au § 2.4.3 La rotation des opioïdesG et dans le tableau 12.

2.4.2.1 Buprénorphine

La biodisponibilitéG du fentanyl, de la méthadone et de la buprénorphine est plus grande par voiesublinguale que celle de la morphine [RIPAMONTI1998C] [WEINBERG1988].

La buprénorphine (Temgésic®) est un agonisteG mu partiel et antagonisteG kappa qui s�administre par voiesublinguale (glossettes à 0,2 mg). La voie sublinguale évite l�important effet de premier passage hépatique(biodisponibilitéG de 16 % per os) et permet une pharmacocinétique proche des voies parentérales.Une faible efficacité après administration sublinguale peut résulter du fait que la glossette a étéinsuffisamment gardée sous la langue [MCQUAY1988]].La buprénorphine existe aussi sous forme injectable non utilisée dans la douleur chronique et sous formede dispositifs transdermiques (patchs) dont la commercialisation n�est pas prévue actuellement en France.

La voie sublinguale est prescrite à la dose de 3 à 15 glossettes par 24 heures (AMMG : posologieG usuellede 1 à 2 glossettes par prise, 3 fois par jour pour les douleurs intenses, notamment néoplasiques).Le délai d�action de la buprénorphine par voie sublinguale est de 15 à 60 minutes.L�activité maximale est atteinte en 2 à 3 heures.La durée de l�antalgieG est variable selon les individus. Elle est d�environ 8 heures.La buprénorphine est métabolisée par le foie en métabolites inactifs. Elle est éliminée aux 2/3 par voiefécale et 1/3 par voie urinaire [HEEL1979].Par voie intraveineuse, l�insuffisance rénale chronique ne semble pas modifier la cinétique [HAND1990].Compte tenu des alternatives en opioïdesG forts actuellement disponibles, la buprénorphine ne peut êtrerecommandée du fait de ses propriétés agonistesG mu partielles et antagonistesG kappa :

! Chez l�animal, il a été montré un effet plafondG. Cet effet existe vraisemblablement chez l�homme à desposologiesG mal connues.

! En cas de dépression respiratoire, l�antagonisme par la naloxone est très difficile à obtenir.! L�association avec d�autres opioïdesG de niveau 2 ou 3 OMS est pour le moins illogique.

Lors du passage de la buprénorphine à un agonisteG mu, aucune fenêtre thérapeutique (wash out)supérieure à 8 heures ne doit être observée (durée d�action de la buprénorphine) car si l�association estillogique, elle n�est pas dangereuse. Le malade doit être prévenu d�une possible période de douleur malcontrôlée, le temps de l�élimination de la buprénorphine et de l�équilibration du traitement.L�agonisteG mu doit être pris après la dernière prise de buprénorphine (après environ 8 heures ou plus tôt siles douleurs sont intenses).La titrationG de l�agonisteG doit être faite selon les règles habituelles en tenant compte des coefficients deconversion (cf. tableau 12) et en ayant recours à des interdoses si nécessaire.



2.4.2.2 Fentanyl transdermique

Le fentanyl est un antalgique opioïdeG. Il est commercialisé sous forme de dispositifs transdermiquesautocollants dosés à 25, 50, 75 et 100 µg/h (patchs). Il est prescrit pour une durée de 28 jours, délivré parpériodes de 14 jours, sauf si le médecin demande une délivrance en une seule fois (cf. exemplesd�ordonnances).

Selon l�AMMG, le fentanyl est indiqué dans les « douleurs chroniques cancéreuses intenses ou rebelles auxautres antalgiques en cas de douleurs stables ».

L�utilisation des patchs de fentanyl à 25 µg/h est une option thérapeutique dans l�initiation d�un traitementopioïdeG en cas de douleurs stables, c�est-à-dire sans paroxysme fréquent, sans douleur intense justifiantune voie injectable en raison de sa rapidité d�action, dans les situations suivantes :Voie orale impossible dont nausées et vomissements rebelles au traitement (cf. § 2.4.1.7 Voies alternativesd’administration de la morphine orale).! Risque occlusif.! Malabsorption digestive : fistules, grêle radique, interventions digestives mutilantes, diarrhée profuse, etc.

Insuffisance rénale chronique modérée (excrétion rénale prédominante essentiellement sous forme demétabolites inactifs).

! Polymédication orale gênante pour le malade.

En dehors de ces situations, l�utilisation des patchs de fentanyl n�est pas recommandée dans l�initiationd�un traitement opioïdeG car l�adaptation fine des posologiesG est plus délicate (plateau plasmatique en 24 à72 heures minimum, augmentation initiale obligatoire de 100 % lors du passage de 25 µg/h à 50 µg/h),notamment chez les malades « fragiles » (cf. § 2.4.1.2.2 Initiation du traitement par la morphine àlibération immédiate), même s�il existe une étude méthodologiquement rigoureuse en faveur d�unemoindre constipation par rapport à la morphine orale LP [AHMEDZAI1997].

Les patchs de fentanyl permettent une délivrance systémique continue de fentanyl pendant 72 heures[MUIJSERS2001]. Le fentanyl est absorbé de façon relativement constante. Une modification desconditions cutanées (source externe de chaleur, hyperthermie, irritation, inflammation locale, sueurs...) peutaccroître l�absorption du fentanyl. Un érythème cutané ou un prurit peuvent apparaître. Ils disparaissentenviron 24 heures après le retrait du dispositif.Les dispositifs transdermiques ne doivent pas être coupés et doivent être appliqués sur une peau, glabre,plane, propre, non irritée (pas de rasage traumatique récent), non irradiée et totalement sèche ; par exempleau niveau du torse ou du bras. Le changement de patch se fait sur un emplacement cutané différent àchaque pose.

Le fentanyl est métabolisé par le foie. L�élimination se fait par voie rénale (75 % de métabolites inactifs,moins de 10 % sous forme inchangée) et fécale (environ 10 % sous forme de métabolites inactifs). Lacinétique semble être peu modifiée par l�insuffisance rénale et par l�épuration extra-rénale. La peau joue lerôle de réservoir.

Les concentrations plasmatiques en fentanyl après application initiale augmentent progressivement etatteignent un plateau entre 24 et 72 heures ; le début d�activité survenant 4 heures environ aprèsl�application. Par sécurité, l�application du patch de fentanyl se fera au moment théorique de la prise dutraitement antalgique antérieur (par exemple, 12 heures après la dernière prise de morphine à libérationprolongée) en prévoyant une couverture antalgique de type morphine à libération immédiate (interdosescalculées sur la base des 10 % de la dose journalière d�antalgique antérieure au fentanyl). Toujours parsécurité, le changement de produit doit se faire plutôt le soir en raison de la pharmacocinétique.L�augmentation de la posologieG de fentanyl se fait après une ou deux applications de 72 heures si lesprises d�interdoses (hors interdoses pour les soins) sont supérieures à trois ou quatre prises par jour. Àpartir de 50 µg/h, l�adaptation individuelle se fait par paliers de 30 à 50 % jusqu�à obtention d�uneantalgieG efficace. Les interdoses sont calculées à l�aide des abaques destinées au calcul des équivalencesde doses morphine-fentanyl. Deux abaques sont actuellement disponibles : celles fournies par le laboratoire



(cf. tableau 12) et celles rapportées par Donner [DONNER1996] qui semblent plus adaptées à la pratique,au moins pour le passage morphine vers fentanyl (cf. tableau 12).

Certains malades présentent, alors qu�ils sont traités depuis plusieurs jours avec une bonne tolérance, uneantalgieG de moins de 72 heures (changement des patchs à 48 heures pour 3,2 % des cas dans une étude sur569 malades [PAYNE1995]. Les causes précises de cette variation sont mal connues : Phase de plateau à lalimite du seuil d�efficacité ou particularité pharmacocinétique individuelle avec passage transcutanéaccéléré malgré le « calibrage » des patchs ? Dans cette situation, il est proposé de tenter d�abord uneaugmentation de la dose pour augmenter le taux plasmatique et prolonger la durée d�action (pratiqueutilisée pour la morphine) puis, en cas de persistance du phénomène et/ou d�apparition d�effetsindésirablesG, de repasser à la dose précédente et de réduire la durée d�application à 48 au lieu de72 heures.

Au-delà de 4 patchs à 100 µg/h en simultané, il convient de discuter d�un changement d�opioïdeG et/ou devoie pour des raisons pratiques : nombre de patchs à coller, risque accru de décollement des patchs,difficulté pour utiliser de nouveaux sites d�application à chaque changement de patch.

Après retrait du dispositif transdermique, la concentration plasmatique diminue de 50 % environ sur unepériode de 13 à 22 heures. En cas de changement d�opioïdeG, il convient donc d�attendre environ 12 heuresaprès le retrait pour le relais par un autre opioïdeG sauf douleurs très intenses (dans ce cas, recours possibleégalement à la morphine à libération immédiate).

En cas de surdosageG, le recours à la naloxone sera discuté en fonction du risque respiratoireessentiellement (cf. § 2.4.1.5 Conduite à tenir en cas de surdosage par morphine orale).



Tableau 13 : Equivalences en morphine du Fentanyl transdermique (morphine / 24 h en fonction duFentanyl/h)[VIDAL2002]

Fentanyl transdermique (µg/h) Equivalence en morphine orale (mg/24h)selon [HAND1990] [VIDAL2002]

Equivalence en morphine orale(mg/24h) selon [DONNER1996]

25 < 135 30-90

50 135-224 91-150

75 225-314 151-210

100 315-404 211-270

125 405-494 271-330

150 495-584 331-390

175 585-674 391-450

200 675-764 451-510

225 765-854 511-570

250 855-944 571-630

275 945-1034 631-680

300 1035-1124 681-750

EXEMPLE D’ORDONNANCE EN RELAIS D’UN TRAITEMENT PAR MORPHINE ORALE

- Un patch à cinquante microgrammes par heure de DUROGESIC® tous les trois jours pendant vingt-huit jours*.- En cas de douleurs, une unité de morphine LI** à vingt milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour). Douze boîtes‡.

*Délivrance en une fois possible si mentionnée par le médecin‡Le nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes àdélivrer. Il correspond au nombre de prises maximales d’interdoses pour 28 jours.Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.**Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ou ampoule de morphine buvable.

2.4.2.3 Fentanyl transmuqueux

L�antalgique opioïdeG de l�Actiq® est du citrate de fentanyl commercialisé sous forme de comprimés avecdispositif pour application buccale. Les unités sont dosées à 200, 400, 600, 800, 1 200 ou 1 600 µg fourniesen boîtes de 3 ou 30 unités pour chaque dosage. La prescription s�est faite à partir de novembre 2001 dansle cadre d�une ATUG (Autorisation Transitoire d�Utilisation) puis d�une AMMG à partir de mars 2002. Les



conditions de prescription et de délivrance sont les suivantes : prescription de 28 jours avec délivrancefractionnée de 7 jours. Cette délivrance fractionnée peut être annulée si le médecin le mentionne surl�ordonnance.

Les données de cinétique indiquent qu�environ 25 % de la dose totale de fentanyl sont absorbés en 5 à10 minutes environ par la muqueuse buccale et deviennent disponibles sur le plan systémique. Le reste dela dose totale (soit 75 %) est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25 % de la dose totale) échappe à la métabolisation lors dupremier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique, ce qui explique lemaintien d�une antalgieG pendant environ 2 heures. La biodisponibilitéG généralement observée (50 %) serépartit en parts égales entre l�absorption transmuqueuse rapide et l�absorption gastro-intestinale plus lente.C�est l�absorption transmuqueuse qui permet l�apparition de l�antalgieG entre les 15e et 60e minutes après ledébut de l�administration du comprimé de fentanyl.

L�indication thérapeutique est actuellement « le traitement des accès douloureuxG paroxystiques chez desmalades recevant déjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d�originecancéreuse » (AMMG du 14/03/2002). L�accès douloureuxG est défini comme une exacerbation passagèred�une douleur chronique chez des malades présentant des douleurs chroniques par ailleurs contrôlées par untraitement de fond. Le prix du traitement doit être pris en considération par rapport à la morphine.

Actiq® n�a pas l�AMMG pour le traitement de fond de la douleur ou pour titrer une douleur traitée par unautre opioïdeG ni un traitement préventif de la douleur des gestes ou des soins douloureux.Concernant le mode d�administration, les malades doivent placer le comprimé avec dispositif pourapplication buccale dans la bouche entre la joue et la gencive (zone étendue de muqueuse), en déplaçantactivement le comprimé au contact de la muqueuse jugale, afin d�optimiser le passage du fentanyl par voietransmuqueuse. Il faut laisser fondre le comprimé, ne pas le croquer, ni le sucer car l�absorption du fentanylpar la muqueuse buccale est plus rapide que l�absorption systémique par voie gastro-intestinale. Lesmalades souffrant de sécheresse buccale peuvent boire un peu d�eau avant utilisation pour humidifier lamuqueuse buccale. Aucun essai n�a encore été mené en cas de mucite et la prudence s�impose dans cettesituation en raison d�un risque d�absorption accrue.

La posologieG chez l�adulte et l�enfant de plus de 15 ans (pas d�essai disponible avant 15 ans) doit êtreadaptée individuellement par le prescripteur jusqu�à obtention d�un effet antalgique adéquat, sans effetindésirableG inacceptable. Le schéma de titrationG ci-dessous est recommandé pour chercher la doseefficace :

! Commencer par une unité dosée à 200 µg :! T 0 min Frotter la muqueuse avec 1 unité d�Actiq® jusqu�à dissolution complète (15 min).! T 15 min Attendre encore 15 min supplémentaires! T 30 min Si nécessaire, prendre une deuxième unité de 200 µg à faire dissoudre en 15 min. En aucun cas

il ne faut utiliser plus de 2 unités pour traiter un même accès douloureuxG paroxystique.! Tester la même dose lors d�au moins 3 accès douloureuxG successifs :

- Si soulagement satisfaisant avec 1 unité : la dose efficace est déterminée,- Si soulagement non satisfaisant avec 1 unité après 30 min : la dose efficace n�est pas atteinte. Utiliser le

dosage immédiatement supérieur à nouveau pour 3 accès douloureuxG successifs.

Au cours des essais cliniques, il n�a pas été établi de relation entre la dose de fentanyl transmuqueuxefficace dans les accès douloureuxG et la dose du traitement opioïdeG de fond. Sous un traitement opioïdeG

de fond bien conduit, les malades ne doivent pas présenter plus de 4 accès par jour. Une fois que la doseefficace de fentanyl a été déterminée (c�est-à-dire qu�un accès douloureuxG est traité par une seule unité),les malades doivent utiliser cette dose sans dépasser 4 unités par jour. En cas de réapparition d�uneinefficacité thérapeutique, il n�existe aucune procédure établie actuellement. La procédure recommandéepour la titrationG peut être reprise. La dose de fond peut également être augmentée en se basant sur laclinique (cf. § 2.4.1.2.1 Titration). À noter qu�en postopératoire, 200 µg de fentanyl transmuqueux sontretrouvés équivalents à 2 mg de morphine IV ce qui ne peut donner qu�une indication très imparfaite descoefficients de conversion [LANCELICHTOR1999] (cf. tableau 12).



Le traitement par Actiq® peut être immédiatement arrêté lorsqu�il n�est plus nécessaire, chez des maladescontinuant leur traitement antalgique opioïdeG de fond. En cas d�amélioration des douleurs permettant unediminution du traitement opioïdeG, l�arrêt progressif du traitement commencera par l�arrêt de l�Actiq®. Letraitement de fond sera ensuite suspendu en général en quelques jours sur la base de la clinique(cf. § 2.4.1.4 Arrêt de la morphine orale).

Concernant la tolérance, aucune étude clinique spécifique n�a été menée avec Actiq® dans une populationâgée. Cependant, au cours des études cliniques, les doses démontrées efficaces chez les malades de plus de65 ans étaient inférieures à celles qui sont utilisées chez les malades plus jeunes.

La recherche de la dose efficace doit être effectuée avec précaution chez les malades présentant desperturbations de la fonction hépatique et rénale.

Les effets indésirablesG observés sous traitement par Actiq® sont ceux qui sont typiques des opioïdesG.Souvent, ils disparaissent ou diminuent d�intensité au cours du traitement. Néanmoins, ces effets sontprévisibles et doivent être anticipés afin d�optimiser le traitement. Ces effets n�ont pas été observés dans lecadre des douleurs cancéreuses déjà prises en charge par un traitement de fond opioïdeG.

Les contre-indications et/ou précautions d�emploi sont les suivantes :

! Intolérance ou hypersensibilité connue au fentanyl ou à l�un des excipients.! Traitement des douleurs d�origine non cancéreuse, notamment en postopératoire.! Absence d�un traitement par opioïdesG à libération prolongée (oral ou transdermique).! Prise de boissons alcoolisées, de médicaments contenant de l�alcool.! Chaque unité contient 2 g de glucose : en tenir compte, le cas échéant, et ne pas administrer en cas de

syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.! Ne pas associer aux opioïdesG agonistesG-antagonistesG.

2.4.2.4 Hydromorphone

L�hydromorphone (Sophidone LP®) est un dérivé semi-synthétique de la morphine introduit en cliniquedepuis 1926 [NATHANSON1935]. Il s�agit d�un agonisteG opioïdeG pur actif sur les récepteurs mu etdelta. Ses caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacologiques sont proches de celles de la morphine[CONE1977] [QUIGLEY2001].

Dans deux essais pharmacocinétiques en dose unique, les constantes retrouvées étaient les suivantes : Tmax : environ 1 heure et T 1/2 entre 2 et 4 heures. Après administration orale, sa biodisponibilitéG est del�ordre de 50 % (20 à 40 % pour la morphine). L�hydromorphone subit une métabolisation hépatiqueprincipalement en hydromorphone 3 glucuronide (H3G) mais pas en hydromorphone 6 glucuronide[ZHENG2002] contrairement à la morphine qui donne un dérivé 6 Glucuronide actif (cf. § 2.4.3.3 Mise enœuvre de la rotation). Bien qu�il n�ait pas été mis en évidence d�activité pharmacologique des métabolites,la surveillance de la fonction rénale reste nécessaire en cas d�effets indésirablesG.

L�excrétion se fait surtout par voie urinaire sous forme métabolisée (94 %) [VALLNER1981][RITSCHEL1987]. Il existe une excrétion fécale à l�issue d�un cycle entéro-hépatique [BABUL1992].

L�hydromorphone a montré une efficacité clinique et une tolérance comparables à la morphine[JACOX1994] [CHEN1991].

Le rapport équiantalgique est d�environ 1 mg d�hydromorphone pour 7,5 mg de morphine (variation de 3pour 1 à 7,5 pour 1 selon les études [MAHLER1975] [BRUERA1996] [LAWLOR1997][MORIARTY1999].Ce produit est actuellement commercialisé en France sous forme de gélules de à 4, 8, 16 et 24 mg d�unedurée d�action de l�ordre de 12 heures. Les gélules peuvent être ouvertes car elles contiennent des granules



à libération prolongée ; ces granules ne doivent pas être pilés (voie orale ou sonde gastrique de diamètresupérieur ou égal à 16 G, extrémité distale ouverte ou pores latéraux).

L�hydromorphone est indiquée dans « le traitement des douleurs intenses d�origine cancéreuse en cas derésistance ou d�intolérance à la morphine » (AMMG).

2.4.2.5 Méthadone

En France, la méthadone est actuellement réservée au traitement de substitution des addictions auxopioïdesG, sous forme de sirop en récipient unidose de 5, 10, 20, 40 et 60 mg (AMMG). Cependant, elle estutilisée, notamment dans les pays anglo-saxons, dans les douleurs mal soulagées par la morphine (même àhautes doses) et/ou lorsque cette dernière induit trop d�effets indésirablesG (cf. § 2.4.3 La rotation desopioïdes) [ROGERS1988] [GALER1992B] [FAINSINGER1993][HAND1990] [CREWS1993][HAND1990] [MORLEY1993] [DECONNO1996] [MANFREDI1997] [FITZGIBBON1997][RIPAMONTI1997] [RIPAMONTI1998C].

Son mécanisme d�action est original puisqu�elle se comporte non seulement comme un agonisteG desrécepteurs des opioïdesG, notamment de type mu, mais également comme antagonisteG des récepteursNMDAG (N-Méthyl-D-Aspartate) [EBERT1995] [GORMAN1997] impliqués dans les phénomènes desensibilisation centrale qui apparaissent dans les douleurs persistantes, notamment neuropathiquesG

[CODERRE1993] [HAND1990] [DICKENSON1997G].Sa biodisponibilitéG par voie orale est voisine de 70 %. Le pic plasmatique est obtenu 5 heures après laprise orale. La fixation tissulaire est importante mais variable selon les organes (moindre dans le cerveau etle sang, plus importante dans le rein, le foie le poumon et la rate). Elle est métabolisée par le foie en dérivésN-déméthylés pour former des pyrrolidines et de la pyrroline. Son élimination est rénale pour 40 % enadministration chronique (19 % en administration aiguë) sous forme inchangée et métabolisée. Sonélimination fécale se fait sous forme métabolisée.

L�antalgieG induite par la méthadone est similaire à celle résultant de la morphine, mais de plus longuedurée (4 à 8 heures). Son utilisation est parfois délicate du fait de la grande variabilité de sa demi-vieplasmatique qui est en moyenne de 25 heures, mais peut être de 13 à 55 heures. L�adaptation des doses doitdonc être particulièrement soigneuse. La période d�adaptation du traitement dure en moyenne une semaine.Les doses sont administrées trois fois par jour puis la fréquence d�administration s�étale pour ne plus êtreparfois que de une à deux fois par jour.

2.4.2.6 Oxycodone

L�oxycodone est un opioïdeG agonisteG pur. Une partie de son action s�expliquerait par la mise en jeu desrécepteurs delta [ROSS1997]. Après absorption orale, le premier passage hépatique est faible et labiodisponibilitéG est de 60 à 87 % [POYHIA1992] [LEOW1992].

L�oxycodone est métabolisée au niveau hépatique (complexe CYP2D6 du cytochromeG P450) ennoroxycodone, oxymorphone, et noroxymorphone ; métabolites eux-mêmes glucurono-conjugués. Lanoroxycodone qui est le principal métabolite n�a pas d�activité connue. L�oxymorphone est un antalgiqueplus puissant que la molécule mère mais sa concentration plasmatique ne représente que le trentième de laconcentration d�oxycodone [KAIKO1996] ; [HEISKANEN2000]. Il est admis que l�action de l�oxycodonene s�explique pas par les métabolites [HEISKANEN1998] [KAIKO1996], mais un rôle significatif del�oxymorphone dans l�antalgieG ne peut pas être définitivement exclu. L�oxycodone et ses métabolites sontéliminés principalement par le rein [POYHIA1991].

Quatre essais randomisés conduits en double aveugle ont été réalisés comparant l�oxycodone à libérationprolongée soit à l�hydromophone, soit à la morphine à libération prolongée, soit à une autre formed�oxycodone [HAGEN1997] [HEISKANEN1997] [BRUERA1998] [PARRIS1998]. Aucun de ces essaisn�a mis en évidence de différence entre les traitements évalués. De plus, l�étude menée par Heiskanen et al



[HEISKANEN1997] pose un problème méthodologique (malgré un effet période, les auteurs ont comparéles deux traitements sur l�ensemble des deux périodes).

L�oxycodone est commercialisée en France sous une forme à libération prolongée (Oxycontin LP® 10, 20et 40, 80 mg). L�indication de l�AMMG la réserve au traitement des douleurs intenses d�origine cancéreuseou en cas de résistance ou d�intolérance à la morphine.

Le délai d�action après prise orale d�oxycodone à libération prolongée est de 45 à 60 minutes avec un picd�efficacité atteint entre la 2e et la 4e heure [SUNSHINE1996].La durée d�action est de 12 heures (T max. = 2, 6 heures ; T 1/2 = 8 heures [MANDEMA1996]. Lors desprises répétées d�oxycodone à libération prolongée, l�équilibre plasmatique est atteint en 24 heures[REDER1996] permettant des ajustements de dose quotidiens si nécessaire. L�oxycodone LP a fait lapreuve de son action dans un modèle de douleur neuropathiqueG (douleurs post-zostériennes[WATSON1998]. Il n�existe pas de données publiées dans les situations d�insuffisance rénale ou hépatiquemodérée qui permette sans arrière-pensée de recommander l�utilisation d�emblée de la forme LP.L�utilisation d�une forme LP est contre indiquée en situation d�insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Il existe une forme suppositoire dosée à 20 mg (Eubine®). La commercialisation de l�oxycodone àlibération immédiate orale et sous forme injectable est attendue.

2.4.2.7 Péthidine

La péthidine n�existe pas sous forme orale. Le Dolosal® n�est plus commercialisé en France depuis 2002.Un générique est encore disponible auprès du laboratoire Renaudin sous la même présentation(100 mg/2 mL), mais il est pour le moment réservé aux hôpitaux. La péthidine a perdu de son intérêt depuisla mise à disposition d�autres opioïdesG. Son intérêt supposé, en l�absence d�étude contrôlée, réside dansson action antispasmodique lors des carcinomatoses péritonéales.



Au total

Troisième niveau : les antalgiques opioïdesG forts

En ville, les prescriptions d�opioïdesG doivent être rédigées en toutes lettres sur des ordonnancessécurisées.Toutes les formes orales de morphine et la plupart des opioïdesG peuvent être prescrits pour une périodemaximale de 28 jours.Pour les formes injectables, la prescription est limitée à 7 jours ou à 28 jours en cas d�utilisation par un« système actif de perfusion ».À l�hôpital, la prescription ne nécessite pas obligatoirement une ordonnance sécurisée et dans la pratiqueelle peut varier en fonction du circuit du médicament adopté par chaque établissement.En cas de vol ou perte d�ordonnances sécurisées, il faut faire une déclaration au Conseil départemental del�Ordre, à l�Inspection régionale de la pharmacie ainsi qu�au Commissariat de Police ou à la Gendarmeriedu lieu d�exercice.

StandardsLes antalgiques opioïdesG forts sont utilisés dans les douleurs d�intensité modérée à forte.Sauf situation particulière, la morphine orale est l�opioïdeG de niveau 3 OMS de première intention.Dans tous les cas, chez un malade traité auparavant par un autre opioïdeG fort, la dose de départ demorphine doit être adaptée en tenant compte des coefficients de conversion de doses équiantalgiques.Compte tenu du recours possible aux interdoses, il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à larapidité d�action en prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion.L�utilisation de la morphine orale doit être précoce en cas de douleur résistante aux traitements de niveaux1 et 2.La morphine doit être prescrite sous forme orale soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine àlibération immédiate (LI), soit en comprimés ou gélules de sulfate de morphine à libération prolongée (LP)soit en solution de chlorhydrate de morphine (préparations magistrales ou commercialisées).Le recours à une forme à libération immédiate est indispensable pour le traitement des accès douloureuxG

prévisibles ou non prévisibles chez les malades ayant un traitement de fond par opioïdesG. Ces interdosesdoivent être calculées en fonction de la dose journalière d�opioïdesG.Au moment de la titrationG initiale, une auto-évaluation (notamment à domicile) ou une hétéro-évaluationquotidienne voire pluri-quotidienne est nécessaire afin de juger de l�efficacité antalgique et de détecter leseffets indésirablesG.Il n�y a pas de limite supérieure aux doses d�opioïdesG agonistesG purs tant que les effets indésirablesG

peuvent être contrôlés.



OptionsLa titrationG initiale et ultérieure (réajustement posologique) des opioïdesG de niveau 3 peut se faire, soitpar une forme à libération prolongée associée à une forme à libération immédiate, soit par une forme àlibération immédiate seule notamment chez les malades « fragiles ».La buprénorphine ne peut être recommandée en tant qu�opioïdeG de niveau 3 OMS depuis la mise àdisposition d�autres opioïdesG.L�utilisation des patchs de fentanyl à 25 µg / h est une option thérapeutique dans l�initiation d�un traitementopioïdeG en cas de douleurs stables, c�est-à-dire sans paroxysme fréquent, sans douleur intense justifiantune voie injectable en raison de sa rapidité d�action, dans les situations suivantes :Voie orale impossible dont nausées et vomissements rebelles au traitement.Risque occlusif.Malabsorption digestive : fistules, grêle radique, interventions digestives mutilantes, diarrhée profuse, etc.Insuffisance rénale.Polymédication orale gênante pour le malade.

L�hydromorphone est indiquée dans le traitement des douleurs intenses d�origine cancéreuse en cas derésistance ou d�intolérance à la morphine.L�oxycodone est une autre alternative à la morphinothérapie orale dans le traitement des douleurs intensesd�origine cancéreuse ou en cas de résistance ou d�intolérance à la morphine.La péthidine a perdu de son intérêt en tant qu�opioïdeG de niveau 3 OMS depuis la mise à dispositiond�autres opioïdesG.Le fentanyl transmuqueux est uniquement un des traitements des accès douloureuxG, en complément d�untraitement opioïdeG de fond, chez des malades présentant des douleurs chroniques d�origine cancéreuse.Son prix doit être pris en considération (recommandation, accord d�experts)

Lorsqu�un opioïdeG entraîne des effets indésirablesG rebelles, les options sont le changement de moded�administration ou le changement d�opioïdeG (rotation) :- L�existence de douleurs très instables et intenses oriente plutôt vers une voie intraveineuse ou sous-cutanée avec antalgieG autocontrôlée.- Dans les autres situations (douleurs stables et/ou modérées), la rotation et/ou la voie intraveineuse ousous-cutanée avec antalgieG autocontrôlée sont des possibilités.

RecommandationsChaque interdose d�opioïdeG à libération immédiate correspond à 10 % de la dose journalière d�opioïdeG àlibération prolongée.Lorsque l�administration par voie orale est impossible, l�administration transcutanée (fentanyl) ouparentérale continue (morphine) avec antalgieG autocontrôlée est privilégiée par rapport aux autres voiesplus invasives.Le choix des doses doit tenir compte des rapports équiantalgigues.Les autres voies d�administration de la morphine et des opioïdesG sont d�indications rares. Elles doiventêtre utilisées en tenant compte du ratio bénéfice / risque mais aussi de la formation des personnels, del�entourage et des contraintes du suivi, notamment à domicile.



2.4.3 La rotation des opioïdes

La rotation des opioïdesG se définit par le changement d�un opioïdeG par un autre et se pratique en cas dediminution du ratio bénéfice / risque. Elle a pour objectif principal la réduction des effets indésirablesG duprécédent traitement. Ce concept, qui reste discuté, est né dans les pays anglo-saxons et a été facilité par lagrande diversité d�opioïdesG et de formes galéniques disponibles dans ces pays. En France, les possibilitésde rotation se sont accrues bien que certains médicaments et que certaines formes galéniques manquentencore.

La rotation des opioïdesG est une approche thérapeutique qui s�intègre dans la stratégie de prise en chargede la douleur cancéreuse au long cours. Reste que si dans la plupart des études, le bénéfice clinique de larotation paraît satisfaisant, il faut souligner qu�il s�agit le plus souvent d�études rétrospectives où il existepeu de renseignements sur les caractéristiques des malades, de leurs douleurs (type physiopathologique,intensité�) et de leur retentissement émotionnel (effet placebo). De plus, le recours aux traitementsspécifiques d�une composante neuropathique et/ou aux symptômes associés (dépression�) apparaîtrarement. Des études prospectives pour évaluer la place de chaque opioïdesG sont donc nécessaires.

La rotation des opioïdesG doit être envisagée de façon réfléchie. La survenue d�effets indésirablesG lors del�augmentation des doses d�un opioïdeG chez un malade n�implique pas ipso facto une rotation. Ellenécessite avant tout une analyse rigoureuse de leur cause, de l�état physiologique du malade (notammentinsuffisance rénale, déshydratation�), des mécanismes physiopathologiques des douleurs (composanteneuropathique�), de l�état émotionnel du malade. Par exemple, des vomissements apparaissant chez unmalade atteint d�un cancer de la tête du pancréas traité par opioïdesG peuvent être induits par le traitement,mais peuvent aussi révéler une occlusion duodénale. Par ailleurs, si les opioïdesG ont potentiellement lesmêmes effets indésirablesG, il existe de grandes variations inter et intra-individuelles dans la tolérance dechaque malade vis-à-vis des différents opioïdesG.

2.4.3.1 Indications

Dans la littérature, l�indication principale de la rotation des opioïdesG est la survenue d�effets indésirablesG

rebelles (en particulier troubles des fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies et nausées), malgré untraitement symptomatique adéquat (le plus souvent lors de fortes doses d�opioïdesG).La pratique d�une rotation systématique d�opioïdesG (changement d�opioïdeG après un certain temps detraitement malgré une bonne antalgieG et l�absence d�effets indésirablesG) dans l�optique de prévenir lasurvenue d�un phénomène de tolérance aux effets antalgiques d�un opioïdeG (cf. infra) ne paraît passouhaitable. En effet, il existe une littérature abondante suggérant que ce phénomène, modéré chez lesmalades douloureux, n�est pas un frein à leur soulagement [FOLEY1993] [COYLE1993] [FOLEY1991][COLLIN1993] [SCHUG1992] [PORTENOY1990A] [ZENZ1992]. Par ailleurs, il ne paraît pas indiqué dedéstabiliser systématiquement et régulièrement un traitement efficace et bien toléré pour prévenir cephénomène tolérance.

L�autre indication de la rotation est la survenue heureusement exceptionnelle d�un phénomène de résistanceaux opioïdesG, défini non seulement par une absence d�efficacité de l�opioïdeG, mais également par uneabsence d�effets indésirablesG malgré une augmentation massive et rapide des doses de l�opioïdeG.



2.4.3.2 Bases pharmacologiques de la rotation des opioïdes

En réalité, ni la justification d�un point de vue fondamental ni le bénéfice clinique réél de la rotation desopioïdesG ne sont établis. Cette pratique est purement empirique en raison de la connaissance imparfaitedes mécanismes physiopathologiques de la douleur cancéreuse et du mode d�action intime des opioïdesG.

Trois hypothèses principales justifient le recours à la rotation :

♦ Les mécanismes d’action différents selon les opioïdesG

Les mécanismes d�action qui sous-tendent les effets, entre autres antalgiques, des différents opioïdesG nesont pas strictement identiques. Les différents opioïdesG interagissent différemment avec les principauxrécepteurs mu, delta et kappa (affinitéG différente vis-à-vis d�un même récepteur [DHAWAN1996]). Cecipourrait s�expliquer par une action sur des sous-types de récepteurs différents (par exemple mu 1 ou mu 2),mais les preuves manquent. Il est donc possible qu�en fonction du type de douleur et également du contexte(antalgieG insuffisante, effets indésirablesG, voie d�administration devenue inadaptée�), un opioïdeG soitplus pertinent qu�un autre.Par exemple, il a été montré chez l�animal que les agonistesG des récepteurs kappa étaient plus efficacesdans le soulagement des douleurs viscérales que les autres agonistesG mu et delta[SENGUPTA1996] [FRIESE1997]. Autre exemple, la méthadone qui agit sur l�ensemble des récepteursdes opioïdesG comme la morphine, agirait également sur les récepteurs NMDAG (N-Méthyl-D-Aspartate)impliqués dans la plasticité neuronale (cf. § 3 Réglementation de la prescription, dispensation etadministration des médicaments classés comme stupéfiants) [EBERT1997] [GORMAN1997].

♦ Un métabolisme différent selon les opioïdesG

Les opioïdesG n�ont pas les mêmes voies de biotransformation et les différents métabolites pourraient avoirun rôle non seulement dans les effets antalgiques mais également dans les effets indésirablesG, parexemple, la morphine 6 glucuronide (M6G). D�une façon générale, beaucoup d�inconnues persistentconcernant le rôle des métabolites des différents opioïdesG.

Dans le même ordre d�idée, l�accumulation des métabolites opioïdesG en cas d�insuffisance rénale,hépatique mais aussi chez des malades ayant une fonction rénale apparemment normale, favorise lasurvenue d�effets indésirablesG comme la somnolence, la confusion, les hallucinations, les myoclonies, lesnausées ou les vomissements. Le métabolite glucuronide-6 n�existe pas pour tous les opioïdesG.L�hydromorphone par exemple, possède une fonction cétone en position 6 et ne peut donc pas êtremétabolisée en hydromorphone 6 glucuronide. Ceci justifie l�administration d�un autre opioïdeG aumétabolisme différent en cas d�effets indésirablesG mal contrôlés induits par le premier traitement.

♦ La tolérance croisée partielle entre opioïdesG

La tolérance ou accoutumance se définit en clinique comme la nécessité d�augmenter les doses d�unopioïdeG donné pour obtenir le même effet. Sur un plan pharmacologique, cela correspond au déplacementvers la droite d�une courbe dose-réponse pour un opioïdeG donné. Elle est constituée par deux phénomènesétroitement intriqués, l�un purement « pharmacologique » et l�autre « comportemental ». On observerarement ce phénomène pour l�ensemble des effets d�un opioïdeG, mais seulement pour un ou quelques-unsd�entre eux. Par exemple, chez l�homme, il n�y a pas de tolérance aux effets des opioïdesG sur le tractusdigestif : la constipation est l�un des effets indésirablesG les plus gênants de l�administration chroniqued�un opioïdeG car il se maintient dans le temps. En revanche, l�action émétisante de la morphine,lorsqu�elle existe, disparaît assez vite (environ une semaine) lors d�une utilisation rationnelle del�antalgique, ce qui témoigne du développement relativement rapide d�une tolérance à cet effet.Si certaines des données citées antérieurement suggèrent que le développement d�une tolérance vis-à-vis del�effet antalgique des opioïdesG est très limité, cet effet peut néanmoins être observé. Cette toléranceconduira alors à une augmentation compensatrice progressive des doses d�opioïdesG avec, pourconséquence possible, l�apparition ou l�aggravation de certains effets indésirablesG eux-mêmes non soumisà tolérance. Les mécanismes en cause dans le développement possible de la tolérance sont complexes.Brièvement, il peut s�agir soit d�une modification au niveau des récepteurs opioïdesG soit de la mise en jeude peptides « anti-opioïdesG ».



Ces différents mécanismes ne sont pas exclusifs et varient probablement selon les opioïdesG ce qui peutexpliquer qu�il existe chez un malade une tolérance à un produit mais pas un autre. On dit qu�il n�y a alorspas de tolérance croisée entre les deux produits ou elle peut-être partielle. Ceci justifie actuellement larotation entre opioïdesG.

2.4.3.3 Mise en œuvre de la rotation

Il est actuellement possible de réaliser une rotation des opioïdesG entre tous les agonistesG purs. En cas desurvenue d�effets indésirablesG ou de tolérance à l�effet antalgique de la morphine, les données actuelles nepermettent pas de recommander un ordre de rotation ou un opioïdeG plutôt qu�un autre.

La rotation doit tenir compte des doses équiantalgiques. Les ratios proposés ne sont qu�indicatifs comptetenu du manque actuel de données, et le changement de produit doit conduire à une surveillance accrue.Les coefficients de conversion entre opioïdesG sont très difficiles à préciser et varient d�un auteur à l�autre(cf. tableau 13) ; ils constituent une estimation qui sera affinée pour chaque malade par l�observationclinique. La méthode de titrationG par interdoses pallie l�absence de coefficients de conversion rigoureux. Ilest toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité d�action en prenant la valeur la plus faible descoefficients de conversion.

Les agonistesG purs autres que la morphine les plus utilisés sont administrés soit par voie orale(hydromorphone, oxycodone et méthadone), soit par voie transdermique (fentanyl).

Le passage morphine - hydromorphone s�effectue simplement par adaptation des doses sur la base d�unrapport équiantalgique de l�ordre de 7,5 soit 1 mg d�hydromorphone pour 7,5 mg de morphine orale. Lapremière prise d�hydromorphone se situe à l�heure théorique de la prise suivante de morphine enremplacement de celle-ci. Dans le sens inverse, la morphine sera débutée 12 heures après la dernière prised�hydromorphone LP.

Pour l�oxycodone orale, les données sont plus complètes selon une récente étude [PEREIRA2001] : lorsd�un passage de la morphine à l�oxycodone, 2 mg morphine orale = 1 mg oxycodone orale ; lors d�unpassage de l�oxycodone à la morphine, 1 mg oxycodone orale = 1,5 mg morphine orale.

La rotation avec le fentanyl transdermique est plus délicate. Le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) propose un rapport équiantalgique fentanyl transdermique/morphine orale de 1/150 donnant uneéquivalence de 25 µg/h de fentanyl transdermique pour 60 mg de morphine orale par jour. En fait, lapratique montre que 25 µg/h de fentanyl transdermique correspondrait souvent à une dose inférieure à60 mg (estimée entre 40 et 50 mg de morphine en dehors de toute étude contrôlée). Par sécurité, dans le casd�un passage morphine-fentanyl, l�application du patch de fentanyl se fera au moment théorique de la prisedu traitement antalgique antérieur (par exemple, 12 heures après la dernière prise de morphine à libérationprolongée) en prévoyant une couverture antalgique de type morphine à libération immédiate (interdosescalculées sur la base des 10 % de la dose journalière d�antalgique antérieure au fentanyl). Toujours parsécurité, le changement de produit se fera plutôt le soir en raison de la pharmacocinétique. Dans le cas d�unpassage fentanyl-morphine, il est préconisé d�attendre environ 12 heures après le retrait du patch pour lapremière administration de morphine orale et d�accroître la surveillance pendant environ 24 heures.D�autres opioïdesG agonistesG purs existent en France, mais leur utilisation est réduite. Ainsi, l�indicationactuelle de la méthadone, retenue par l�AMMG, n�inclut pas le traitement des douleurs, mais uniquement lasubstitution chez les toxicomanes. Il en est de même du sufentanil (et du fentanyl injectable) qui estseulement disponible par voie injectable pour la douleur postopératoire et réservé à l�usage hospitalier.



Tableau 14 : Coefficients de conversion estimés des principaux opioïdes de niveaux 2 et 3 OMS.

DCI1 Rapport de doseséquiantalgiques2 Équivalence de la dose de morphine orale

Dextropropoxyphène 1/6 60 mg de dextropropoxyphène ≈ 10 mg de morphine

Codéine 1/6 60 mg de codéine ≈ 10 mg de morphine

Dihydrocodéine 1/3 60 mg de dihydrocodéine ≈ 20 mg de morphine

Péthidine 1/5 50 mg de péthidine ≈ 10 mg de morphine

Tramadol 1/5 50 mg de tramadol ≈ 10 mg de morphine

Morphine orale 1 opioïde étalon

Morphine intra-veineuse 3 3,33 mg de morphine IV ≈ 10 mg de morphine orale

Morphine sous-cutanée 2 5 mg de morphine sc ≈ 10 mg de morphine orale

Dextromoramide3 2 5 mg de dextromoramide ≈ 10 mg de morphine

Oxycodone 2 5 mg d�oxycodone ≈ 10 mg de morphine

Hydromorphone 7,5 4 mg d�hydromorphone ≈ 30 mg de morphine

Buprénorphine 30 0,2 mg de buprénorphine ≈ 6 mg de morphine

Nalbuphine 2 5 mg de nalbuphine sc ≈ 10 mg de morphine orale

Méthadone 3-4 1 mg de méthadone ≈ 3-4 mg de morphine si morphine orale ≤ 90 mg/j

Méthadone 10 1 mg de méthadone ≈ 10 mg de morphine si morphine orale > 90 mg/j

Fentanyl transdermique ≈ 150 Cf tables de conversion spécifiques du fentanyl transdermique1. Dénomination Commune Internationale ; 2. Dose de morphine orale / dose de l�opioïde ; données issues des résuméscaractéristiques produits identiques à celles issues de la pratique clinique ; 3. Supprimé courant 2000.



Au total

La rotation des opioïdesG

La rotation des opioïdesG se définit par le changement d�un opioïdeG par un autre et se pratique en cas dediminution du ratio bénéfice / risque.

StandardsL�indication principale de la rotation des opioïdesG est la survenue d�effets indésirablesG rebelles (enparticulier : troubles des fonctions cognitives, hallucinations, myoclonies et nausées), malgré un traitementsymptomatique adéquat (le plus souvent lors de fortes doses d�opioïdesG).

L�autre indication de la rotation est la survenue heureusement exceptionnelle d�un phénomène de résistanceaux opioïdesG, défini non seulement par une absence d�efficacité de l�opioïdeG, mais également par uneabsence d�effet indésirableG malgré une augmentation massive et rapide des doses de l�opioïdeG.

OptionIl est possible de réaliser une rotation des opioïdesG entre tous les agonistesG purs : morphine, fentanyl,hydromorphone, oxycodone.

RecommandationsLa survenue d�effets indésirablesG lors de l�augmentation des doses chez un malade n�implique passystématiquement une rotation des opioïdesG.Pour réaliser une rotation, il n�existe pas de critères de choix validés permettant de privilégier l�ordre ou lechoix des opioïdesG en dehors des précautions d�emploi et contre-indications de chacun.La rotation doit tenir compte des doses équiantalgiques, mais il est toujours conseillé de privilégier lasécurité à la rapidité d�action en prenant la valeur la plus faible des coefficients de conversion.

2.5 Méthodes relevant d’équipes spécialisées

Si les méthodes antalgiques sus-citées ne sont toujours pas efficaces, on pourra envisager d�autresméthodes dont les indications sont rares et à poser par une équipe spécialisée, dotée du plateau techniqueadéquat. Cependant, elles doivent être envisagées suffisamment tôt pour éviter des indications en phaseavancée de cancer chez un malade épuisé : il s�agit d�une vraie difficulté car les indications restent sujettesà débat entre des experts encore trop peu nombreux et en l�absence d�études contrôlées en nombresuffisant. Ces méthodes ne doivent être mises en �uvre qu�après s�être assuré que le suivi régulier pourraêtre effectué par un médecin et un personnel formés à leur maniement. Un travail en réseau impliquantmédecine de ville, structures de cancérologie et structures de lutte contre la douleur chronique rebelle estune nécessité. Ces méthodes ne sont qu�évoquées ici.

2.5.1 Morphinothérapie

La voie intrathécale : Un cathéter flottant dans le liquide céphalo-rachidien, introduit en général au niveaulombaire, est « tunnélisé » sous la peau et relié si possible à un réservoir sous-cutané. Une infusioncontinue est réalisée par une pompe portable externe, au moyen d�une aiguille d�Huber fixée dans leréservoir. Si la PCA par voie intrathécale est toujours possible, elle nécessite, plus que jamais, l�adhésiondu malade et le suivi médical et paramédical attentif et compétent. Cette voie est préconisée dans lesdouleurs chroniques sous diaphragmatiques. Elle procure une antalgieG puissante [LAZORTHES2000].



La voie péridurale : Elle n�offre aucun intérêt par rapport à la voie intrathécale dans ces douleurschroniques pour différentes raisons et notamment : pose plus délicate, efficacité inférieure et plus aléatoire(« antalgieG en mosaïque » par diffusion inhomogène dans l�espace virtuel péridural), risque d�arachnoïditeinflammatoire au long cours�

La voie intracérébroventriculaire : Un cathéter introduit, par un trou de trépan, dans un des deuxventricules latéraux cérébraux est relié à un réservoir extériorisé. C�est une voie d�exception en cas dedouleurs généralisées mais surtout de cancers ORL avancés. Elle procure elle aussi une antalgieG trèspuissante.

Les doses efficaces pour la morphine varient en fonction du mode d�administration. En moyenne pour unadulte de 70 kg, les correspondances suivantes sont admises :! 10 mg de morphine voie IV,! 1 mg par voie péridurale,! 0,1 à 0,5 mg par voie intrathécale,! 0,01 à 0,05 mg par voie intracérébroventriculaire.

Les voies centrales peuvent faire appel à des injections itératives ou à des perfusions continues[GREENBERG1982].

2.5.2 Autres méthodes

D�autres méthodes très spécialisées doivent être connues :! L�emploi d�antagonistesG des récepteurs NMDAG (kétamine�) à visée antalgique, d�anesthésiques

locaux, de clonidine�! Les indications neurochirurgicales (chirurgie de section, blocs neurolytiques, neurostimulations) sont de

plus en plus rares et nécessitent l�intervention de structures spécialisées [DECASTRO1991].! Certains blocs neurolytiques peuvent être indiqués de façon précoce, avant le recours aux opioïdesG à

fortes doses, par des équipes pluridisciplinaires bien entraînées malheureusement trop rares : douleursévère bien localisée, douleur du plexus solaire dans le cancer du pancréas [ISCHIA1992][LILLEMOE1993]. La place des radiologues dans ces techniques est aujourd�hui reconnue.

! La destruction de métastases hépatiques ou osseuses par embolisation, alcoolisation ou radiofréquence, lacimentoplastie ou la radiothérapie métabolique de métastases osseuses sont d�autres méthodesantitumorales et antalgiques dont la place doit être précisée.



Au total

Les traitements relevant d’équipes spécialisées

Les traitements relevant d�équipes spécialisées sont :- L�emploi d�antagonistesG des récepteurs NMDAG (kétamine�) à visée antalgique, d�anesthésiqueslocaux, de clonidine.- La voie intrathécale.- La voie péridurale.- La voie intracérébroventriculaire. - Les blocs anesthésiques ou neurolytiques, chirurgie de section, neurostimulations.- La destruction de métastases hépatiques ou osseuses par embolisation, alcoolisation ou radiofréquence, lacimentoplastie ou la radiothérapie métabolique de métastases osseuses.

Leurs indications restent sujettes à débat entre des experts encore trop peu nombreux et en l�absence d�unnombre suffisant d�études contrôlées en nombre suffisant, elles ne sont pas développées dans ce document.

RecommandationsCes traitements relèvent d�équipes spécialisées et ont des indications rares.Il est recommandé qu�ils soient implémentées par une équipe, dotée du plateau technique adéquat.Ces traitements ne doivent être mis en �uvre qu�après s�être assuré qu�un suivi régulier pourra être effectuépar un médecin et un personnel formés à leur maniement.

2.6 Précautions d’emploi, compatibilité physico-chimiques, associationsmédicamenteuses et opioïdes

2.6.1 Règles générales

En cas d�insuffisance métabolique, notamment hépatique ou rénale, les mêmes précautions s�imposent pourles opioïdesG de niveaux 2 et 3 OMS. En raison d�une littérature très pauvre, aucune règle ou abaque nepeut être spécialement recommandé [DAVIES1996B].Le « Service d�Information et de Conseil sur l�Adaptation de la posologieG des médicaments chez lemalade insuffisant rénal et sur les interactions médicamenteuses avec la ciclosporine ICAR » est un recourspossible (cf. infra).

D�une façon générale, la prescription sera prudente et standardisée de la façon suivante :

! Recours à des opioïdesG en tenant compte de leur voie métabolique préférentielle et de leurs métabolitesactifs (exemple de l�accumulation de M6G qui peut être responsable d�un surdosageG après quelquesjours de traitement par morphine).

! Utilisation des formes orales ou parentérales à libération immédiate.! Utilisation de demi-doses au maximum ; des doses très inférieures pouvant être utilisées en fonction de

l�importance de l�insuffisance métabolique.! TitrationG rigoureuse avec observation de l�efficacité et de la durée d�action de la première dose pour

déterminer doses et intervalles ultérieurs. Par exemple, une dose de 5 mg de morphine efficace pendant2 heures pourra conduire à des doses ultérieures successivement augmentées de 50 à 100 % jusqu�àidentification d�une dose efficace pendant au moins 4 heures. Après quelques jours à doses stables, il estpossible d�envisager éventuellement le recours à une forme à libération prolongée avec utilisation sinécessaire d�interdoses.



Chez des malades ayant un intestin grêle court ou radique, il est logique de préconiser l�utilisation deformes d�action rapide ou immédiate dans un premier temps ou de recourir à une autre voie, notammenttranscutanée.Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques sont environ 1,5 fois plus élevées que chez le sujet jeuneen raison de la diminution du compartiment central, de la perte néphronique, du moindre potentielenzymatique du foie, de l�augmentation des formes libres par hypoalbuminémie [ASHBY1997][OZDEMIR1996]. Cette situation justifie une réduction des doses et/ou une augmentation des intervalles deprises. La titrationG selon les règles permet la meilleure adaptation possible.

2.6.2 Fiche de renseignement ICAR pour le maniement du médicament chezl’insuffisant rénal, le dialysé, le transplanté

ICAR est un service d�Information et de Conseil sur l�Adaptation de la posologieG des médicaments chez lemalade insuffisant Rénal et sur les interactions médicamenteuses avec la ciclosporine.

Ce service est réservé aux médecins de langues francophones et met à leur disposition :! Un médecin.! Un pharmacien-pharmacocinéticien.! Une banque de données sur sur la pharmacocinétique des médicaments chez le malade insuffisant rénal,

dialysé ou non, et sur les interactions médicamenteuses entre les médicaments et la cyclosporine A chezle malade transplanté.

Ce service peut être contacté aux coordonnées suivantes :! Téléphone : (+33) 01 42 17 72 30! Fax : (+33) 01 42 17 72 12! E-mail : [email protected]! Internet : http://www.soc-nephrologie.org/outils/outils.html

Le délai de réponse est de 24 heures et les renseignements à fournir sont présentés en annexe (ANNEXE 2).

mailto:[email protected]

http://nephro.univ-lyon1.fr/sn/outils/outils.html



Au total

Précautions d’emploi, compatibilité, associationsmédicamenteuses et opioïdesG

StandardToute utilisation d�opioïdesG par voie parentérale impose le respect des compatibilités physico-chimiquesavec tout autre produit associé et le risque d�effets indésirablesG lié à l�association.En cas d�insuffisance métabolique, notamment hépatique ou rénale, les mêmes précautions s�imposent pourles opioïdesG niveaux 2 et 3 OMS.

RecommandationsEn cas d�insuffisance métabolique, la prescription sera prudente et orientée de la façon suivante :- Recours à des opioïdesG en tenant compte de leur voie métabolique préférentielle et de leurs métabolitesactifs.- Utilisation des formes orales ou parentérales à libération immédiate.- Utilisation de demi-doses au maximum ; des doses très inférieures pouvant être utilisées en fonction del�importance de l�insuffisance métabolique.- TitrationG rigoureuse avec observation de l�efficacité et de la durée d�action de la première dose pourdéterminer doses et intervalles ultérieurs. Après quelques jours à doses stables, il est possible d�envisageréventuellement le recours à une forme à libération prolongée avec utilisation si nécessaire d�interdoses.Chez des malades ayant un intestin grêle court ou radique, l�utilisation de formes d�action rapide ouimmédiate est préconisée dans un premier temps.Chez le sujet âgé, une réduction des doses et/ou une augmentation des intervalles de prises sontrecommandées. La titrationG selon les règles permet la meilleure adaptation possible.



2.6.3 Guide de compatibilité physico-chimique de la morphine avec différentsmédicaments couramment utilisés en cancérologie

La compatibilité physico-chimique de la morphine avec différents médicaments couramment utilisés encancérologie est présentée dans les tableaux 14 et 14 bis. À noter que les études de stabilité ontgénéralement été effectuées avec des formulations de médicaments nord-américaines qui peuvent êtredifférentes de celles des médicaments français. Les résultats de ces études ne sont donc pasautomatiquement transposables aux médicaments français.

Tableau 15 : D’après « Guide to Compatibility of Chemotherapeutic Agents. 2001 », Cydreese Aebi,Clinical Pharmacist, Salem Hospital, Salem, Oregon ; édité par Aventis Oncology (AventisPharmaceuticals Inc.).

DCI Compatible au moins 2 h àtempérature ambiante

Compatible au moins 5 mindans 1 seringue1 Incompatible Pas de

donnéesAcide folinique xAmifostine xAmphotéricine B xBicarbonate de Sodium xBléomycine xCalcium (Gluconate) xCarboplatine xCarmustine xCefazoline xChlorpromazine xCimétidine xCisplatine xCladribine xCyclophosphamide xCytarabine xDacarbazine xDactinomycine xDaunorubicine xDexaméthasone xDiphénhydramine xDocétaxel xDolasétron xDoxorubicine xDropéridol xEtoposide xFamotidine xFentanyl xFilgrastim xFloxuridine xFluconazole xFludarabine xFluorouracile xFurosémide xGallium (nitrate) xGemcitabine xGentamicine xGranisétron xHalopéridol xHéparine xHydrocortisone (Succinatede Sodium) x

Hydromorphone xHydroxyzine xIdarubicine xIfosfamide x

1 Pour une tubulure de 5 mL et une vitesse de perfusion du soluté de 1000 mL / 12 h, le temps de contact avec la morphineserait de 3 min 36 sec ; 2 Fonction de la concentration.



Tableau 14 bis : D’après « Guide to Compatibility of Chemotherapeutic Agents. 2001 », Cydreese Aebi,Clinical Pharmacist, Salem Hospital, Salem, Oregon ; édité par Aventis Oncology (AventisPharmaceuticals Inc.).

DCI Compatible au moins 2 h àtempérature ambiante

Compatible au moins 5 mindans 1 seringue1 Incompatible Pas de

donnéesInsuline (immédiate) xLorazépam xMagnésium (Sulfate) xMannitol xMéchloréthamine xMelphalan xMépéridine xMesna xMéthotrexate xMéthylprednisolone xMétoclopramide xMitomycine xMitoxantrone xNutrition ParentéraleTotale x

Ondansétron xPaclitaxel xPlicamycine xPotassium (Chlorure) xProchlorpérazine xProméthazine x2

Ranitidine xSargramostim xTéniposide xThiotépa xTopotécan xVancomycine xVinblastine xVincristine xVinorelbine x

1 Pour une tubulure de 5 mL et une vitesse de perfusion du soluté de 1000 mL / 12 h, le temps de contact avec la morphineserait de 3 min 36 sec ; 2 Fonction de la concentration.

Concernant l�utilisation de médicaments par voie sous-cutanée, une certaine prudence est de mise,notamment en cas de mélanges de médicaments, même si cette pratique est très utile en phase palliativeavancée lorsque le malade n�a pas de voie veineuse centrale. L�attitude clinique devra tenir compte du faitque la stabilité des mélanges n�est pas établie au-delà des données de ce tableau. Chlorpromazine,diazepam et péthidine ne doivent pas être administrés en sous-cutané. Certaines données sont disponiblessur le site www.nwrocancer.org.uk (Oldham Palliative Care Services. Pain Relief Guidelines).

2.6.4 Associations médicamenteuses et opioïdes

Ce tableau est issu de la compilation de différents ouvrages de références [VIDAL2002] [DOROSZ2001][LRP2002] [LRP2002A].

http://www.nwrocancer.org.uk/



2.6.4.1 Associations médicamenteuses et opioïdes faibles

Tableau 16 : Associations médicamenteuses et opioïdes faibles

Contre-idications absoluesDextropropoxyphène Tramadol Codéine

Morphinique agoniste -antagoniste

Effet antalgique diminuéet risque de syndromede sevrage

Effet antalgique diminué et risquede syndrome de sevrage

Effet antalgique diminué etrisque de syndrome desevrage

IMAO non sélectif _Avec iproniazide, risque desyndrome sérotoninergique(intervalle de 15 jours, après arrêtdes IMAO)

Avec dihydrocodéine, risque desyndrome sérotoninergique(intervalle de 15 jours, aprèsarrêt des IMAO)

IMAO sélectifs A(moclobémide, toloxatone) _

Par extrapolation, risque desyndrome sérotoninergique(intervalle de 15 jours, après arrêtdes IMAO)

_

IMAO sélectif B (sélégiline) _Manifestations d�excitation centraleévoquant un syndromesérotoninergique

_

Associations déconseilléesDextropropoxyphène Tramadol Codéine

Alcool Majoration de l�effetsédatif de l�analgésique

Majoration de l�effet sédatif del�analgésique

Majoration de l�effet sédatif del�analgésique

Carbamazépine

Augmentation desconcentrationsplasmatiques decarbamazépine avecsignes de surdosage

Risque de diminution desconcentrations plasmatiques detramadol

_

Effets à prendre en compteDextropropoxyphène Tramadol Codéine

Dépresseurs du SNC(barbituriques,benzodiazépines) ; opioïdesantitussifs ; autres opioïdes

Majoration du risque dedépression respiratoireet risque fatal sisurdosage

Majoration du risque de dépressionrespiratoire et risque fatal sisurdosage

Majoration du risque dedépression respiratoire etrisque fatal si surdosage

Autres dépresseurs du SNC(autres analgésiquesmorphiniques,antidépresseurs sédatifs,antihistaminiques H1,anxiolytiques et hypnotiquesautres que benzodiazépines,neuroleptiques,antihypertenseur centraux,thalidomide, baclofène)

Majoration de ladépression centraleL�altération de vigilancepeut rendre la conduiteautomobile dangereuse

Majoration de la dépression centraleL�altération de vigilance peut rendrela conduite automobile dangereuse

Majoration de la dépressioncentraleL�altération de vigilance peutrendre la conduite automobiledangereuse

Antidépresseurstricycliques _ _

Majoration de la dépressioncentraleL�altération de vigilance peutrendre la conduite automobiledangereuse

Antidépresseurs IRS _ Risque de syndromesérotoninergique _

Antivitamines K _ Risque de potentialisation del�action anticoagulante _

Médicamentshypoglicémiants

Augmentation du risqued�hypoglycémie _ _

IMAO _ _ _



2.6.4.2 Associations médicamenteuses et opioïdes forts

Tableau 17 : Associations médicamenteuses et opioïdes forts

Contre - indications absoluesMorphine, fentanyl, hydromorphone, méthadone, oxycodone

Opioïdesagoniste - antagoniste Effet antalgique diminué et risque de syndrome de sevrage

IMAO Risque de syndrome sérotoninergique (intervalle de 15 jours, après arrêt des IMAO)

NaltrexoneArrêt naltrexone 48 h avant anesthésie généraleRisque de dépression respiratoire en raison des fortes doses d�opioïdes nécessaires pourobtenir un effet antalgique

Associations déconseilléesMorphine Fentanyl Hydromorphone Méthadone

Alcool Majoration de l�effetsédatif de l�analgésique

Majoration de l�effetsédatif del�analgésique

Majoration de l�effetsédatif del�analgésique

Majoration de l�effet sédatifde l�analgésique

Rifampicine _ _ _Diminution de laconcentration plasmatiquede méthadone

Précautions d’emploiMorphine Fentanyl Hydromorphone Méthadone

Rifampicine

Diminution de laconcentrationplasmatique et del�efficacité de lamorphine

_ _ _

Trovalfloxacine

Diminution de labiodisponibilité de latrovalfloxacineadministréesimultanément

_ _ _

Anticholinestérasiques(Pyridostigmine,Néostigmine)

Potentialisation del�effet dépresseurrespiratoire



Potentialisation de l�effetdépresseur respiratoire

Ritonavir, Lopinavir _Augmentation del�effet dépresseurrespiratoire duFentanyl

_ _

Efavirenz, Névirapine ;Lopinavir, Nelfinavir,Ritonavir

_ _ _Diminution de laconcentration plasmatiquede méthadone et risque desyndrome de sevrage

Antidépresseurssérotoninergiquespurs (Citalopram,Fluoxétine,Fluvoxamine,Paroxétine, Sertraline)

_ _ _Augmentation de laconcentration plasmatiquede méthadone

Cimétidine > 800 mg _ _ _Augmentation de laconcentration plasmatiquede méthadone avecsyndrome de surdosage

Inducteursenzymatiques _ _ _

Diminution de laconcentration plasmatiquede méthadone et risque desyndrome de sevrageRisque de majoration dedépression respiratoire avecle phénobarbital



Tableau16 suite : Associations médicamenteuses et opioïdes forts

Effets à prendre en compteMorphine Fentanyl Hydromorphone Méthadone

Dépresseurs du SNC(barbituriques,benzodiazépines) ;opioïdes antitussifs ;autres opioïdes

Majoration durisque dedépressionrespiratoire etrisque fatal sisurdosage

Majoration du risque dedépression respiratoireet risque fatal sisurdosage

Majoration du risquede dépressionrespiratoire et risquefatal si surdosage

Majoration du risque dedépression respiratoire etrisque fatal si surdosage

Autres dépresseurs duSNC (autresanalgésiquesmorphiniques,antidépresseurssédatifs,antihistaminiques H1,anxiolytiques ethypnotiques autres quebenzodiazépines,neuroleptiques,antihypertenseurcentraux, thalidomide,baclofène)

Majoration de ladépression centraleL�altération devigilance peutrendre la conduiteautomobiledangereuse

Majoration de ladépression centraleL�altération de vigilancepeut rendre la conduiteautomobile dangereuse

Majoration de ladépression centraleL�altération devigilance peut rendrela conduiteautomobiledangereuse

Majoration de la dépressioncentraleL�altération de vigilance peutrendre la conduiteautomobile dangereuse



3 Réglementation de la prescription, dispensation etadministration des médicaments classés commestupéfiantsLes textes cités en référence sont accessibles sur http://www.legifrance.gouv.fr

La législation et la réglementation concernant les substances vénéneuses figurent dans le Code de la Santépublique (R. 5149 et R.5222) et ont fait l�objet de nombreux textes en 1999 et 2000. Un groupe de travailministériel dans le cadre du Plan Douleur 2002-2005 a fait des propositions pour de nouveauxaménagements qui devraient être applicables courant 2003-2004 (renseignements possibles surwww.douleur-setd.org).

Le décret n°88-1232 du 29 décembre 1988 modifié par les décrets 90-275 du 27 mars 1990, 92-963 du 07septembre 1992 et 99-249 du 31 mars 1999 définit le cadre réglementaire des médicaments stupéfiantsG enpratique de ville [ANON1988] [ANON1990A] [ANON1999B].

Au niveau des établissements de santé, les modalités de prescription, de dispensation et d�administrationdes médicaments stupéfiantsG sont définies dans l�arrêté du 31 mars 1999 portant abrogation de l�arrêté du9 août 1991 [ANON1999]. Les décrets et arrêtés publiés en 1999 encore modifiés très récemment enoctobre 2000 entraînent un réaménagement important de cette législation.

3.1 Les règles de prescription, dispensation et administration desmédicaments à l’hôpital [ANON1999]

3.1.1 Prescripteurs autorisés

3.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II etstupéfiants (Article 2)

La liste des personnes habilitées à prescrire est faite par le représentant légal de l�établissement, qui enassure la mise à jour et :

! Est transmise au pharmacien.! Comprend nom, qualité, qualification titre, signature, mode d�identification du prescripteur.! Est conforme à la législation en vigueur (restriction de prescription pour certains prescripteurs ou certains

médicaments).

3.1.1.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants

Pas de particularité pour les médicaments classés comme stupéfiantsG.

3.1.1.3 Commentaires sur les textes

L�AMMG ou l�ATUG peuvent réserver la prescription et/ou le renouvellement de la prescription de certainsmédicaments à certaines catégories de prescripteurs en fonction de leur statut de praticien hospitalier ounon hospitalier et/ou de leurs spécialités médicales. Il s�agit des médicaments dits « réservés à l�usagehospitalier » ou « à prescription restreinte » [ANON1998].

http://www.legifrance.gouv.fr/



Certains prescripteurs ont une limitation de prescription : sages-femmes, chirurgiens dentistes.

Les internes peuvent être autorisés à prescrire les stupéfiantsG, comme les autres médicaments, pardélégation et sous la responsabilité du praticien dont ils dépendent, à condition qu�ils soient inscrits sur laliste des personnes habilitées à prescrire au sein de l�établissement. Les textes sont imprécis concernantl�autorisation de prescription de sortie pour les malades retournant à domicile par les internes. La Directiongénérale de la Santé est interrogée sur ce sujet. Dans l�immédiat, cette possibilité est envisageable sousl�autorité du médecin hospitalier responsable, comme pour toutes les autres prescriptions.

3.1.2 Prescription

3.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II etstupéfiants (Article 3)

Après examen du malade, toute prescription se fait sur une ordonnance mentionnant [ANON1999D]:

ORDONNANCE

- Identification (nom, qualité, qualification, adresse, date, signature) du prescripteur.- Dénomination du médicament, posologie, mode d’emploi, formule détaillée pour les préparations.- Durée de traitement.- Date de nouvel examen pour les médicaments à prescription initiale hospitalière qui le prévoient.- Examens effectués, surveillance particulière… si l’AMM ou l’ATU l’exigent.- « Non substituable » le cas échéant.- Nom prénom, sexe, age du malade, poids et taille si nécessaire.- Unité de soins.- Moyen de joindre le prescripteur (téléphone, fax, e.mail).

Toutefois, la prescription peut être rédigée, conservée et transmise de manière informatisée sous réservequ�elle soit identifiée et authentifiée par une signature électronique et que son impression soit possible.


Outre les mentions légales énoncées ci-dessus :! Le nombre d�unités thérapeutiques par prise, le nombre de prises et le dosage, les doses, concentrations,

volumes et nombre d�unités pour les préparations doivent être inscrits en toutes lettres pour lesmédicaments relevant de la législation des stupéfiantsG [ANON1999E]. Le nombre total d�unités pour ladurée de prescription n�est pas obligatoire.

! Le nombre de médicaments différents.




Pour les prescriptions internes à l�hôpital, le support des prescriptions est laissé au choix de l�établissement,il n�y a pas d�obligation d�un carnet à souche. Certains médicaments, bien que n�étant pas classés commestupéfiantsG peuvent leur être assimilés dans une partie ou la totalité de leur gestion.

Exemples :! Buprénorphine classée comme psychotrope bien qu�il s�agisse d�un authentique opioïdeG : modalités de

prescription identique aux stupéfiantsG. Un reclassement comme stupéfiantG pourrait simplifier laréglementation sans pénaliser la prescription.

! Médicaments à base de protoxyde d�azote [ANON2002A], et kétamine classés sur la Liste I : tout vol oudétournement est à signaler conformément à la législation propre aux médicaments classés commestupéfiantsG.

3.1.3 Transmission et conservation des prescriptions

3.1.3.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II etstupéfiants

La prescription des médicaments doit être (Article 3) :! Conservée dans le dossier médical (original sur papier).! Transmise à la pharmacie (double de la prescription est conservé trois ans par la pharmacie).

Toutes les précautions doivent être prises pour éviter les pertes, vols, falsification des documents deprescription. Les documents et les tampons doivent être rangés sous clé. Toute perte ou vol doit faire l�objetd�une déclaration aux autorités de police (Article 5).


Pas de particularité pour les médicaments classés comme stupéfiantsG.

3.1.4 Dispensation


La dispensation des médicaments s�effectue selon l�article R.5015-48 du code de la Santé Publique (CSPG)(Article 6).Le pharmacien doit assurer dans son intégralité l�acte de dispensation associant :! Analyse pharmaceutique de l�ordonnance (y compris vérification de la qualité du prescripteur, en

particulier pour les médicaments réservés à certaines catégories de prescripteurs).! Préparation éventuelle de doses à administrer (doses unitaires).! Délivrance.! Mise à disposition d�informations et de conseils nécessaires au bon usage du médicament.

Sauf accord écrit du prescripteur, il n�est laissé au malade aucun médicament en dehors de ceux qui sontprescrits et dispensés à l�hôpital ; ses médicaments lui sont retirés pendant son séjour (Article 17).



La circulaire du 30 janvier 1986 relative à la mise en application des pratiques de bonne dispensation desmédicaments indique que la séquence devrait être prescription - dispensation - administration. Cependant,l�ordre peut être prescription - administration - dispensation en cas d�urgence.

Dans le cas d�une délivrance globale, le renouvellement de la dotation se fait au vu du double desprescriptions et d�un état récapitulatif de consommation (réserve normale, quantité consommée du � au�, quantité demandée, signature du médecin responsable de l�unité de soins) (Article 13).

La délivrance globale ou individuelle est faite par les pharmaciens ou, sous leur responsabilité, par desinternes ou des étudiants en 5e année, ou par des préparateurs en pharmacie sous leur contrôle effectif, auvu des prescriptions médicales (Article 7).


Par rapport aux autres médicaments, d�autres spécificités des médicaments stupéfiantsG existent, en plusdes dispositions citées ci-dessus (Article 19) :! L�état récapitulatif et un imprimé de couleur différente.! Le pharmacien peut exiger que lui soient remis les conditionnements primaires.! Le renouvellement de la dotation ne peut se faire qu�au vu de l�état récapitulatif et des ordonnances

(données communes) et des relevés d�administration spécifiques des médicaments classés commestupéfiantsG (cf. ci-dessous).


Le retour des conditionnements vides n�est pas une obligation, s�il existe d�autres moyens de garantir lasécurité du circuit (contrôle du stock, dispensation nominative journalière�).

3.1.5 Administration


Avant toute administration, le personnel infirmier vérifie l�identité du malade et des médicaments, auregard des prescriptions médicales.

Pour chaque médicament, la dose administrée et l�heure d�administration sont enregistrées sur un documentconservé dans le dossier médical, communiqué au pharmacien à sa demande.

Lorsqu�un médicament n�a pas été administré, le prescripteur et le pharmacien en sont informés (Article 8).


Pour les médicaments classés comme stupéfiantsG, l�administration fait l�objet d�un enregistrement, surl�ordonnance ou sur un document spécifique mentionnant (Article 18) :! Nom de l�établissement et de l�unité.! Date et heure de l�administration.! Nom, prénom du malade.! Nom, forme pharmaceutique, dose administrée du médicament.! Identité du prescripteur.! Identité et signature de la personne ayant administré le médicament.



Ces relevés d�administration sont datés et signés par le responsable du service et conservés trois ans par lapharmacie.


Selon le décret 2002-194 du 11 février 2002 relatif aux actes professionnels et à l�exercice de la professiond�infirmier (article 7), « l�infirmier est habilité à entreprendre et à adapter les traitements antalgiques, dansle cadre de protocolesG préétablis, écrits, datés et signés par un médecin. Le protocoleG est intégré dans ledossier de soins infirmiers » [ANON2002].Pour le groupe d�experts, cet article dont la rédaction est ambiguë, a été rédigé par le législateur dans le butessentiel de faciliter la prise en charge rapide de douleurs dans certaines situations. Ces situations sont,notamment, les douleurs intenses pour lesquelles un examen médical et une prescription antalgique nepeuvent être faits dans des délais raisonnables par indisponibilité momentanée du médecin. Cet article 7 nedoit en aucun cas être prétexte à différer de façon excessive l�examen médical systématique et dans lesmeilleurs délais de tout malade présentant des douleurs et ceci même si le diagnostic apparaît évident.Pour le groupe d�experts, un protocoleG « établi, écrit, daté et signé par un médecin » selon les termes del�article 7 est l�énoncé des règles qui déterminent la conduite à tenir dans une ou des situations donnéespour un malade ou un type de malades donné. Ces protocolesG doivent être explicites, consensuels au seinde l�équipe et doivent prévoir les modalités d�évaluation et de suivi. Ils sont aussi souvent que possiblevalidés par le Comité de lutte contre la douleur (CLUD). Plusieurs exemples de protocolesG sont donnés ci-dessous :! ProtocoleG autorisant, dans un service donné, l�administration de paracétamol à raison de 1 g par voie

orale (ou par voie injectable s�il faut agir rapidement sur la douleur) à des malades algiques, sanstraitement antalgique préalable, sans insuffisance métabolique décelée à l�interrogatoire par du personnelinfirmier formé, ne pouvant être examiné dans un délai maximum de 4 heures par un médecin. Ce délaisera toujours le plus court possible. Il ne devra jamais dépasser la durée d�action habituelle del�antalgique utilisé.

! ProtocoleG autorisant, pour un personnel infirmier formé dans un service donné, le passage d�unprotocoleG A à un protocoleG B en cas d�échec du protocoleG A, pour un ou des types de maladesalgiques, régulièrement adressés et suivis dans ce service, ne pouvant être vu par un médecin.

! ProtocolesG autorisant, dans un service donné, les interdoses d�un antalgique fréquemment prescrit etconnu du personnel infirmier formé. Ces protocolesG doivent préciser :- Le type de malade concerné.- Le niveau de douleur déclenchant les administrations.- Les conditions de sécurité : état de conscience, existence de troubles métaboliques, vérification de la

fréquence respiratoire ...- La posologieG des interdoses en fonction du traitement de fond.- Le moment d�évaluation de l�efficacité et des effets indésirablesG.- La "période réfractaire" avant laquelle il ne peut y avoir de nouvelle administration d�interdose.

3.1.6 Détention, stockage


Les médicaments sont détenus dans des locaux, armoires ou autres, fermant à clé, ou disposant d�un modede fermeture sécurisé ; ces dispositifs ne doivent contenir que des médicaments (Article 9).

Le pharmacien et le médecin responsable de l�unité, décident des modalités de gestion, de rangement... desmédicaments (Article 10).

Le pharmacien et le cadre infirmier, ou un infirmier désigné, décident des modalités de gestion de l�unitépour éviter tout emprunt, vol, gestion des clés de ces dispositifs. Ces dispositions font l�objet d�uneprocédure écrite (Article 11).



Le pharmacien, le médecin responsable de l�unité ou un médecin désigné, et le cadre infirmier ou uninfirmier désigné, (Article 12) :! Déterminent la dotation pour besoins urgents (ou stocks si délivrance globale).! La révisent au minimum une fois par an.! Fixent la liste quantitative et la liste qualitative des médicaments.! Désignent un médecin responsable de l�utilisation de la dotation.

Le transport entre la pharmacie et le service de soins se fait dans des conteneurs ou chariots clos, depréférence fermés à clé, ou disposant d�un dispositif de fermeture assurant la même sécurité (Article 14).

Le pharmacien ou toute personne habilitée doit vérifier périodiquement la conformité de la dotation, desmodalités de détention, d�étiquetage, et de conservation. Un procès verbal doit être établi et cosigné par lapharmacie et le responsable de l�unité (Article 15).

Les médicaments doivent être détenus de préférence dans leur conditionnement d�origine ou dans desrécipients avec étiquette blanche et large liseré rouge pour les stupéfiantsG et liste I, vert pour les listes II(Article 16).

Mentions de l�étiquette : nom, dosage, forme, voie, respecter les doses prescrites.

Chaque conditionnement comprend le numéro de lot et la date de péremption.

L�unité de soin doit disposer de la notice ou de la documentation nécessaire.


Les stupéfiantsG ne doivent être remis qu�à un cadre infirmier ou un infirmier(re) conjointement désignépar le pharmacien et le responsable de l�unité, ou au prescripteur (Article 20).Dans les locaux, armoires ou autres dispositifs contenant des médicaments, les stupéfiantsG doivent êtredétenus séparément dans une armoire ou un compartiment banalisé fermé à clé ou disposant d�un mode defermeture assurant la même sécurité (Article 21).


La petite taille des coffres contenus dans les armoires à pharmacie commercialisées, ne doit pas limiter lapossibilité pour les unités de soins de disposer de médicaments stupéfiantsG. Ils peuvent être dans la sallede soin, dans n�importe quel placard ou tiroir à condition qu�ils ne contiennent rien d�autre, qu�ils soient enpermanence fermés à clé, qu�ils soient banalisés.



3.2 Les règles de prescription, dispensation et administration desmédicaments pour les malades non hospitalisés [ANON1999]

3.2.1 Prescription

3.2.1.1 Prescription en ville

3.2.1.1.1 Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II et stupéfiants

Rédaction des ordonnances [ANON1999D].Après examen du malade, toute prescription se fait sur une ordonnance mentionnant :

ORDONNANCE

- Identification (nom, qualité, qualification, adresse, signature) du prescripteur.- Dénomination du médicament, posologie, mode d’emploi, formule détaillée pour les préparations.- Durée de traitement ou nombre d’unité de conditionnement, nombre de renouvellements si

autorisés.- Date de nouvel examen pour les médicaments à prescription initiale hospitalière qui le prévoient.- Examens effectués, surveillance particulière… si l’AMM ou l’ATU l’exigent.- Non substituable le cas échéant.- Nom prénom, sexe, age du malade, poids et taille si nécessaire.- Signature, de telle façon qu’il ne puisse pas être possible de rajouter des inscriptions en dessous de

la dernière ligne de prescription.

3.2.1.1.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants

Outre les mentions légales énoncées ci-dessus :! Le nombre d�unités thérapeutiques par prise, le nombre de prises et le dosage, les doses, concentrations,

volumes et nombre d�unités pour les préparations doivent être inscrits en toutes lettres pour lesmédicaments relevant de la législation des stupéfiantsG.

! Le nombre de médicaments différents.

Les renouvellements d�ordonnances ne sont pas autorisés.

Les prescriptions de médicaments classés comme stupéfiantsG doivent être faites sur des ordonnancessécurisées, à ce jour non obligatoires pour les autres catégories de médicaments. La généralisation de cesordonnances pour toutes les prescriptions est en attente.



3.2.1.1.2.1 Malade sortant d’un établissement hospitalier

L�ordonnance doit indiquer en plus des éléments cités ci-dessus lisiblement (Article 3) :

ORDONNANCE

- Nom et adresse de l’établissement de soins, unité de soins, numéro de téléphone, télécopie, e. mailauxquels le prescripteur peut être joint.- Nom et qualité du chef de service ou du chef de département lorsque le prescripteur agit sous saresponsabilité conformément à son statut.

3.2.1.1.2.2 Demandes pour usage professionnel

Données communes à tous les médicaments classés comme liste I, liste II :Toute commande à usage professionnel de médicaments doit être rédigée sur une ordonnance et indiquerlisiblement :

ORDONNANCE

- Nom, numéro d’ordre, adresse, date, signature.- Dénomination et quantité du produit.- Mention « usage professionnel ».

Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiantsG :La reconstitution de la provision de stupéfiantsG, fixée à 10 unités de prises, est faite auprès du pharmaciende la commune du praticien ou à défaut de la commune la plus proche (pharmacien désigné au Conseil del�ordre des médecins) au vu des prescriptions d�urgence mentionnant : nom, quantité et date des soins[ANON1990].

3.2.2 Durée de prescription et de dispensation

3.2.2.1 Données spécifiques aux médicaments classés comme liste I et liste II[ANON1999F]

Une première délivrance ne peut se faire que sur présentation d�une ordonnance datant de moins de 3 mois.

Certains médicaments ont des durées de prescription limitées (ex : psychotropes).

Le renouvellement d�un médicament de liste I ne peut se faire que sur indication écrite du prescripteurprécisant la durée de prescription ou le nombre de renouvellements.

Le renouvellement d�un médicament de liste II peut se faire au vu de la première ordonnance, sauf si lemédecin l�a expressément interdit.

Pour tout médicament, il ne peut être délivré en une seule fois une quantité supérieure à une durée detraitement supérieure à 4 semaines ou 30 jours selon le conditionnement.



3.2.2.2 Données spécifiques aux médicaments classés comme stupéfiants[ANON1999G]

Il est interdit de prescrire des médicaments classés comme stupéfiantsG pour une durée supérieure à 28jours. Pour certains médicaments, cette durée peut être limitée à 7 ou 14 jours par l�AFSSAPS (AgenceFrançaise de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) (cf. tableau 17).

Tableau 18 : Durée de prescription des médicaments classés comme stupéfiants (mars 2002)

7 jours 14 jours 28 jours

- Alfentanil (Rapifen®)- Fentanyl amp (Fentanyl®)- Morphine et ses sels, préparationsinjectables autres que celles qui sontadministrées par des systèmes actifs deperfusion- Oxycodone suppo. (Eubine®)- Pentazocine amp. (Fortal®)- Péthidine amp. (Pethidine Renaudin®)- Phénopéridine amp. (R 1406®)- Rémifentanil amp. (Ultiva®)- Sufentanil amp. (Sufenta®)

Il n�est plus commercialisé de spécialitéantalgique opioïde relevant de la règledes 14 jours.

- Fentanyl transdermique (Durogesic®)avec fractionnement de 14 jours saufmention contraire du médecin- Fentanyl transmuqueux (Actiq®) avecfractionnement de 7 jours sauf mentioncontraire du médecin- Hydromorphone et ses sels par voieorale (Sophidone LP®)- Morphine ou ses sels à libérationprolongée administrés par voie orale(Moscontin®, Skenan LP®, Kapanol LP®)- Morphine ou ses sels administrés àl�aide de systèmes actifs pour perfusion(pousse seringue et pompeprogrammable)- Morphine et ses sels, préparationsorales autres que les formes à libérationprolongée (solution, ampoule buvableMeram®, Actiskenan®, Sevredol®)- Oxycodone orale (Oxycontin LP®)

L�AFSSAPS peut prévoir que la délivrance soit fractionnée « produit par produit », mais le prescripteurpeut, pour des raisons particulières tenant au malade, exclure le fractionnement avec la mention« délivrance en une seule fois ».L�ordonnance ne peut être exécutée pour la totalité de la durée ou fraction que si elle est présentée dans les24 heures. Au-delà, elle ne peut être exécutée que pour la durée restante, idem pour les fractions suivantes.

Une nouvelle ordonnance ne peut être établie pendant la période couverte par une ordonnance précédentesauf mention expresse portée sur l�ordonnance [ANON1999G]. Aucune durée n�est imposée pour cettenouvelle ordonnance de chevauchement qui peut donc être refaite pour 28 jours si cela peut être utile aumalade (consultations répétées inutiles, stock d�avance nécessaire en vue d�un déplacement éloigné dudomicile ou d�une recrudescence attendue des douleurs�).



Glossaire

Définitions générales et abréviationsAccès douloureux Exacerbation transitoire et de courte durée de la douleur, d�intensité modérée à sévère, chez des

malades présentant des douleurs persistantes habituellement maîtrisées par un traitement antalgiquede fond. Ce terme est choisi par les experts comme la traduction de « breakthrough pain » définie initialementcomme « une variation importante, en terme d�intensité, d�une douleur de fond, chronique, biencontrôlée par un traitement Opiacé » [PORTENOY1990A].On peut différencier des accès prévisibles (mouvement, miction � «incident pain » ) et des accèsnon prévisibles (exacerbations de douleurs somatiques ou viscérales).

Allodynie Réponse douloureuse induite par une stimulation normalement non douloureuse [IASP1994].L�allodynie peut être mécanique, induite par le toucher ou la pression légère, ou thermique. Ondistingue deux types d�allodynie mécanique : L�allodynie mécanique statique par contact sansdéplacement de la stimulation et l�allodynie mécanique dynamique par frottement avec déplacementde la stimulation. L�allodynie thermique peut-être induite par des stimulations froides ou chaudesmodérées.

AMM Autorisation de Mise sur le Marché d�un médicament.

Analgésie Absence de douleur en réponse à une stimulation normalement douloureuse. Ce terme est souventutilisé à la place d�antalgie.

Anesthésie Absence de réponse à toute stimulation, douloureuse ou non.

Anesthésie douloureuse Douleur perçue dans une région cutanée anesthésiée.

Antalgie Diminution de la douleur en réponse à une stimulation douloureuse.

Hypoalgésie Réponse diminuée à une stimulation douloureuse (méthodes de recherche : piqûre, pression forte).

Hypoesthésie Réponse diminuée à toute stimulation, douloureuse ou non [IASP1994]. Le déficit peut-êtrethermique, tactile, vibratoire (méthodes de recherche : tubes secs d�eau froide ou chaude, aiguille,monofilament de von frey, pointe mousse coton, diapason).

ATU Autorisation temporaire d�utilisation d�un médicament. Elle peut être nominative (demanded�utilisation pour chaque nouveau malade) ou de cohorte (demande d�utilisation pour un groupe demalades présentant des caractéristiques particulières établies).

Breakthrough pain cf. accès douloureux

Coantalgiques Médicaments ou techniques utilisés pour accroître l�efficacité thérapeutique des antalgiques. Leursindications principales ne sont pas le traitement de la douleur (cf. § 1.2).

CSP Code de la Santé Publique.

DCI Dénomination Commune Internationale des médicaments.

Douleur nociceptive Douleur secondaire à une stimulation des nocicepteurs sans lésion du système nerveux [IASP1994].

Douleur neuropathique Douleur secondaire à une lésion du système nerveux périphérique ou central (dénomination plusancienne : douleur neurogène) [IASP1994].

Dysesthésie Sensations cutanées anormales et désagréables, spontanées ou provoquées [IASP1994]. C�est lecaractère désagréable qui permet la distinction avec les paresthésies.

Effet indésirable - Effet indésirable : réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalementutilisées ou résultant d�un mésusage du médicament ou produit (c'est-à-dire utilisation nonconforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit - RCP, à l�exclusion del�usage abusif).- Effet indésirable grave : effet indésirable létal ou susceptible de mettre la vie en danger ouentraînant une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation.- Effet indésirable inattendu : effet indésirable qui n�est pas mentionné dans le RCP.

Hyperalgésie Réponse anormalement intense à une stimulation douloureuse mécanique ou thermique [IASP1994].

Hyperesthésie Sensibilité accrue à toute stimulation douloureuse ou non [IASP1994]. L�hyperesthésie peut êtremécanique, thermique froide ou chaude (non spécifique à la douleur)



Hyperpathie Syndrome douloureux caractérisé par une sensation douloureuse anormale à une stimulationrépétée (phénomène de sommation) et présentant les caractères suivants : douleur souventexplosive et prolongée (post-effet), perçue au-delà du champ de stimulation et apparaissant avecune latence par rapport à l�application de la stimulation [IASP1994].

Ligand cf. affinité (cf. infra Définition de pharmacodynamie)

NMDA Abréviation de N-methyl-D-aspartate. Acide aminé excitateur impliqué dans la sensibilisationcentrale. Son rôle serait double : Excitateur sur les neurones centraux nociceptifs et toxique sur lesinterneurones inhibiteurs.

Nocicepteur Récepteur spécialisé dans la traduction des informations douloureuses. Ils correspondent auxterminaisons libres des fibres A∂ et C.

Opiacé Qui contient de l�opium. Par extension qualifie des produits extraits naturels de l�opium (morphine,codéine, noscapine�) voire abusivement des substances dérivées indirectement de l�opium(diacétylmorphine ou héroïne) [ACADÉMIENATIONA2001].

Opioïde Substance naturelle ou synthétique à propriété antalgique mimant celle de la morphine[ACADÉMIENATIONA2001]. Ce terme désigne donc les ligands endo ou exogènes des récepteursmu OP3, delta OP1, kappa OP2 (récepteurs opioïdes).

Opioïde (peptide) Neuropeptides endogènes comportant à leur extrémité N-terminale, la séquence de la mét- ou de laleu-enképhaline, conférant une structure en T (En anglais opiate, stricto sensu)[ACADÉMIENATIONA2001].

Paresthésie Sensations cutanées anormales, mais non désagréables, spontanées ou induites (picotements,engourdissement �) [IASP1994]. C�est le caractère non désagréable qui permet la distinction avecles dysesthésies.



Plasticité neuronale Modifications morphologiques secondaires d�une lésion du système nerveux central. À tous les âgesde la vie, tout neurone sollicité peut modifier sa structure biologique et son champ d�activité. Ainsi, unneurone sensoriel (visuel, tactile, auditif...), garde les stigmates de la stimulation et modifie sescaractéristiques biologiques. Par exemple, l�activation répétée d�un nocicepteur peut induire uneréorganisation structurale et fonctionnelle des voies de la douleur tant au niveau périphérique quecentral. Cette réorganisation s�accompagne de modifications de ses performancesneurophysiologiques : sensibilisation des nocicepteurs et extension de leur champ récepteur,« sprouting » (repousse axonale avec néo-connections synaptiques), sensibilisation centrale avecmodification de l�expression de certains gènes aboutissant à des modifications de synthèseprotéiques (protéines structurales, récepteurs, enzymes, neuropeptides, canaux ioniques �).Par exemple, une des hypothèses physiopathologiques de l�allodynie repose sur ce phénomène dela plasticité : après lésion d�un nerf périphérique, certaines afférences de gros diamètre (tactiles) seterminant dans les couches profondes de la corne postérieure, envoient des ramifications dans lescouches superficielles de la corne postérieure en créant des néo-connections synaptiques avec lesneurones nociceptifs. Ces derniers pourraient alors être activés par des stimulations tactiles ce quiexpliquerait certaines allodynies.

Posologie Mode d�emploi du médicament avec doses usuelles et maximales (notion de dose et d�intervalle deprise) [ACADÉMIENATIONA2001].

Pro-médicament Terme à préférer à celui de « pro-drogue » issu du terme anglais. Produit inactif par lui-même, quinécessite une métabolisation pour être actif.

Protocole Enoncé des règles qui déterminent la conduite à tenir dans une ou des situations données pour unou des groupes de malade donnés (Pour le groupe d�experts).

RCP Résumé des Caractéristiques du Produit. Informations générales sur un médicament qui sont à labase des monographies de la banque de données VIDAL®.

Surdosage Présence d'un médicament dans l'organisme en quantité supérieure à la quantité nécessaire à uneffet thérapeutique et de nature à provoquer des effets toxiques. Le surdosage peut être secondaireà une administration excessive d'un produit au-delà des doses thérapeutiques ou à une accumulationd'un produit pourtant administré à doses thérapeutiques.

Stupéfiant Terme administratif désignant les substances naturelles, hémi-synthétiques ou synthétiques dont laliste a été établie initialement le 30 mars 1961 par la Convention internationale unique sur lesstupéfiants ratifiée à New-York par 158 états de l�Organisation des Nations Unies. Un protocoleportant amendement de cette convention a été conclu à Genève le 25 mars 1972. Ce protocoleadditionnel prévoit entre autres que l�Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS) veille àassurer l�équilibre entre l�offre et la demande des stupéfiants nécessaires à des fins médicales etscientifiques. L�OICS qui siège à Vienne (ou International Narcotics Control Board � INCB), organejudiciaire, a été institué en vertu de la convention unique de 1961. Initialement une commission desstupéfiants a été constituée en 1946 par 53 états membres de l�ONU. Cette commission se réunitannuellement à Vienne notamment pour faire le bilan des substances (stupéfiants et psychotropes) àsoumettre à un contrôle international sur recommandations de l�OMS.

Titration Méthode d�ajustement des posologies d�un médicament. Cette titration s�applique soit à l�initiation dutraitement (titration initiale) soit à un traitement en cours (titration ultérieure ou réajustementposologique). Ce mot, consacré peu à peu par l�usage, vient du monde de la chimie où il estsynonyme de dosage (dosage acide-base ; dosage redox). Il correspond au « procédé d�analyse decomposition impliquant la mesure du volume d�une solution nécessaire pour neutraliser une autresolution ». L�ajustement des posologies par l�utilisation de doses successives (interdoses ou entre-doses ou doses de secours) peut effectivement être comparé à cette manipulation de laboratoire au« goutte à goutte ».



Définitions de pharmacodynamieActivité intrinsèque (Notiond’efficacité antalgique)

Aptitude d�un produit à activer le récepteur sur lequel il se fixe. Elle varie en fonction des produitsde 0 à 1. L�activation du récepteur conduit à une cascade d�évènements membranaireset/ouintracellulaires . L�efficacité clinique dépend du degré d�activation.

Affinité (Notion depuissance antalgique)

Aptitude d�un produit (Ligand) à se fixer sur une protéine réceptrice membranaire ouintracellulaire. Elle dépend de la complémentarité structurale et électrostatique des deux ligands.Plus l�affinité est élevée, plus les concentrations nécessaires à la fixation sont faibles (uneconcentration de 10-9 Molaire correspond à une forte affinité).Elle se traduit en clinique par la puissance du produit, inversement proportionnelle aux doses deproduits administrés. À caractéristiques pharmacocinétiques comparables, un produit, qui agit surle même récepteur, est plus puissant qu�un autre si les doses nécessaires pour obtenir le mêmeeffet sont inférieures. En matière d�antalgie, des doses antalgiques faibles traduisent unepuissance élevée et vice-versa. La comparaison des doses équiantalgiques reflète la puissancerelative, même si tous les produits n�ont pas les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques et lamême activité intrinsèque.

Agoniste Produit qui se fixe à un récepteur et qui l�active de façon plus ou moins complète.- Un agoniste partiel a une activité intrinsèque comprise entre 0 et < 1. Il n�active pas de façoncomplète les récepteurs. Il doit occuper de nombreux récepteurs pour provoquer un effet quirestera toujours limité. En termes d�antalgie, il aura un effet plafond face à des douleurs intenses.La buprénorphine en est l�exemple.- Un agoniste total possède une activité intrinsèque égale à 1. Il active fortement les récepteurssur lesquels il se lie. Il peut induire un effet important en n�occupant qu�un nombre limité derécepteurs. Il peut provoquer l�effet maximum possible sur une fonction physiologique donnée. Entermes d�antalgie, il possède une efficacité importante qui peut néanmoins être limitée par deseffets indésirables dus à l�activation des mêmes récepteurs. La morphine, le fentanyl en sont desexemples.- Il n�est pas légitime d�associer deux agonistes d�un même récepteur.- Un agoniste partiel ne doit pas être associé à un agoniste total du même récepteur. Il prendraittout ou partie de sa place sur le récepteur qu�il activerait moins, d�où une baisse d�efficacité. Cetteassociation est d�autant plus péjorative que l�agoniste partiel a une meilleure affinité pour lerécepteur que l�agoniste total (buprénorphine et morphine sont dans ce cas).

Antagoniste Produit qui se fixe à un récepteur sans l�activer (activité intrinsèque égale à 0). Un tel produit n�estactif et donc utilisable en clinique que pour réduire l�activité physiologique tonique(permanente) ouphasique (limitée dans le temps) d�un système endogène (Ex. atropiniques sur le systèmecholinergique) ; réduire une hyperactivité pathologique d�un système endogène (Ex. antagonisteNMDA et douleur chronique) ; s�opposer aux effets d�un agoniste exogène dans des conditions desurdosage ou d�intolérance (naloxone). Certains antagonistes sont dits compétitifs : leur aptitude à déplacer l�agoniste d�un récepteurdonné dépend de la concentration respective des 2 ligands (naloxone). D�autres inhibent lerécepteur sans qu�il y ait compétition concentration dépendante avec l�agoniste (kétamine)

Effet plafond Effet pharmacologique qui n�augmente plus avec la dose administrée. Cette limitation peut être dedifférentes origines : dûe à une interaction agoniste partielle avec un récepteur (buprénorphine), àune activation variable du récepteur en fonction de la dose pouvant aboutir à une relation effet-dose curvilinéaire , à un impact limité de la cible moléculaire du médicament sur la fonctionconsidérée (AINS), à l�atteinte du maximum d�effet imaginable pour une fonction physiologiquedonnée (produits vasodilatateurs).



Définitions de pharmacocinétiqueBiodisponibilité Paramètre associant la quantité de principe actif qui parvient dans la circulation générale après

administration du médicament par une voie autre que la voie intra-veineuse et la vitesse àlaquelle se produit ce phénomène. La biodisponibilité absolue permet d�évaluer une voied�administration par rapport à la voie intraveineuse ; elle traduit le rendement de l�absorption. Labiodisponibilité relative permet de comparer deux formes galéniques d�un même principe actifentre elles, quelle que soit la voie (voie IV exclue). Si elles ont les mêmes critères debiodisponibilité, elles sont dites bioéquivalentes. Un générique doit être bioéquivalent au produitde référence et soumis à une évaluation de cette bioéquivalence avant mise sur le marché.

Clairance Capacité d�un organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps. Elles�exprime en unité de volume par unité de temps (l/h, ml/min). La clairance totale de l�organismereprésente la capacité de l�organisme à épurer le sang par unité de temps. Elle impliquel�ensemble des organes épurateurs.

C. max Concentration plasmatique maximale obtenue après administration d�un médicament.

Coefficient de partage Concentration plasmatique maximale obtenue après administration d�un médicament.

Cytochrome (Notion de« Métaboliseurs lents ourapides »)

Hémoprotéine qui catalyse l�oxydation de composés endogènes et exogènes (toxiques,médicaments). Une trentaine de familles sont identifiées chez les mammifères. Le CYP3A4, leCYP2D6, le CYP2C et le CYP 2E1 sont très impliqués dans le métabolisme des médicaments.Ces protéines à activité enzymatique sont soumises à un polymorphisme génétique qui setraduit par des phénotypes différents (métaboliseurs lents ou rapides). La pharmacogénétique,qui étudie l�influence des facteurs génétiques sur la réponse à un médicament, s�intéresseparticulièrement aux variations de métabolisme par les cytochromes.

L.A.D.M.E. Abréviation désignant les étapes du devenir d�un médicament dans l�organisme : Libération,Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion.

T. max Délai nécessaire pour obtenir la concentration plasmatique maximale, après administration d�unmédicament.

T. 1/2 Temps de demi-vie d�élimination plasmatique. Délai au bout duquel la moitié du principe actifprésent à un temps T a quitté le courant circulatoire.



Fiche pratique infopioïde médecin. Utilisation des opioïdesen cancérologie adulteEn ville, seule l�ordonnance sécurisée est légale. La mention ALD (affection longue durée) est à noter sielle est justifiée. Le nombre de présentations prescrites est inscrit dans le carré en bas à droite del�ordonnance.Le pharmacien fait une photocopie pour son dossier ; le malade garde l�original pour le remboursement. Ilexiste des règles spécifiques de délivrance hospitalière.

Antalgiques opioïdes à libération immédiate

Liste des stupéfiants ; durée de prescription = 28 jours pour toutes les ordonnances ci-dessous[ANON2000]

Indication

Malades non calmés par des traitements antalgiques de palier II de l�OMS ou douleurs majeures.L�utilisation de la morphine à libération immédiate est recommandée pour les malades « fragiles » (grandâge, mauvais état général OMS ≥3, insuffisance rénale ou hépatique, hypoprotidémie...).

Sulfate de morphine : Sevredol® (Comprimé sécable à 10, 20 mg pouvant êtreécrasé) ; Actiskenan® (gelules à 5, 10, 20 et 30 mg)

Les gélules peuvent être ouvertes et mélangées à un aliment semi-solide, liquide ou passées dans une sonded�alimentation. Bien rincer la seringue et la sonde d�alimentation après administration, diamètre ≥ 16 FGet/ou diamètre interne ≥ 2,5 mm, extrémité distale ouverte ou pores latéraux.

Exemple d’ordonnance initiale pour malade « fragile » : 5 mg/4 heures, soit 30 mg/j (si malade non« fragile », débuter à 10 mg toutes les 4 heures soit 60 mg/j)


- Ordonnance pour sept jours à présenter à la pharmacie si possible le jour même. - Une unité de morphine LI* à cinq milligrammes toutes les quatre heures y compris la nuit si besoin(double dose au coucher possible).- En cas de douleurs, une unité de morphine LI* à cinq milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour) ). Trois boîtes‡.

*Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ‡L’indication du nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes à délivrer. Il correspond au nombre de prises maximalesd’interdoses pour 7 jours. Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.



Chlorhydrate de morphine (Morphine Cooper® ampoules buvables prêtes àl’emploi, 10 mg et 20 mg/10 mL ; préparation magistrale : solubilité maximale50 mg/mL)

Exemple d’ordonnance initiale pour 10 mg/4 h, soit 60 mg/j (malade « fragile », débuter à5 mg/4 heures soit 30 mg/j)


- Ordonnance pour vingt-huit jours à présenter à la pharmacie si possible le jour même.- Dix millilitres toutes les quatre heures de Chlorhydrate de morphine buvable selon la formule :

- Chlorhydrate de morphine dix milligrammes- Eau purifiée qsp dix millilitres.

- En cas de douleurs, dix millilitres de morphine toutes les heures selon les recommandations données(appeler le médecin au-delà de quatre prises successives à une heure d’intervalle et/ou six prisessupplémentaires par jour).- À prélever avec une seringue et non à la cuillère, à mélanger avec une boisson pour masquerl’amertume.

(PS :! La solubilité maximale des préparations magistrales est de 50 mg / mL.! Autre prescription possible avant le délai des 28 jours en mentionnant : « connaissant la prescription en

date du � je prescris en complément pour x jours� pour atteindre une dose journalière de �».! (Dose maximale de morphine supprimée, JO 24/09/97).

Adaptation des doses en début de traitement

! Évaluer l�efficacité du traitement dans les 24 heures.! La tendance actuelle est d�avoir recours aux interdoses de morphine ou doses de secours en attendant de

trouver la posologie adéquate.! Les interdoses de morphine peuvent être prises toutes les heures entre les doses prévues à horaires fixes. -

Chaque interdose correspond à 10 % de la dose prévue pour 24 heures.! Les recommandations initiales de l�OMS qui étaient de majorer d�environ 50 % la dose quotidienne de

morphine en cas d�antalgie insuffisante après 24 heures d�un traitement bien conduit restent valables.

Équilibration du traitement

Quand l�antalgie est obtenue, il est possible de remplacer la prise nocturne par une double dose au coucher.Ne pas réveiller le malade systématiquement. Lorsque la douleur est contrôlée le relais peut être pris parune forme LP.

Si l�antalgie est insuffisante, l�augmentation progressive jusqu�à plusieurs grammes par jour est possible.

Les effets indésirables sont les seuls facteurs limitant, notamment :! la constipation qui est à prévenir systématiquement,! la somnolence (différencier une dette de sommeil d�un surdosage),! la dysphorie.

Si l�antalgie n�est pas obtenue après 3 à 4 augmentations, s�interroger :! Identifier une composante neuropathique de la douleur et discuter l�indication d�un traitement

antidépresseur, antiépileptique, ou d�une stimulation transcutanée.! Morphinorésistance « métabolique » possible. Discuter :



- Un changement d�opioïde, Hydromorphone (Sophidone LP®) ;- Fentanyl transdermique (Durogésic®).- Une autre voie d�administration, IV ou sous-cutanée par pompes portables.- Dans certaines indications, un cathétérisme périmédullaire (intrathécal plutôt qu�épidural), un bloc

neurologique, une alcoolisation, une cordotomie�.- Revoir les traitements coantalgiques (corticoïdes, biphosphonates, etc.) et réévaluer la détresse morale.

Antalgiques opioïdes à libération prolongée

Sulfate de morphine

! MOSCONTIN®, Comprimé à 10, 30, 60, 100, 200mg. 2 prises / 24 heures! SKENAN LP® : Gélule à 10, 30, 60, 100, 200 mg. 2 prises/ 24 heures.! KAPANOL LP® : Gélule à 20, 50, 100 mg. 1 prise/ 24 heures ! Liste des stupéfiants ; durée de prescription = 28 jours. (JO 13/09/95). ! Ne jamais écraser les comprimés de Moscontin®, ne pas les faire fondre ou les croquer.! Les gélules de Skénan LP® et de Kapanol LP® peuvent s�ouvrir (cf. Actiskénan®).

Indication

! Initiation d�un traitement sauf chez les malades « fragiles ».! Relais d�un traitement morphinique à libération immédiate (dose pour dose).

Adaptation des doses en début de traitement

Posologie habituelle de départ de 30 mg toutes les 12 heures.

L�augmentation des doses peut se faire :! En ayant recours aux interdoses de morphine à libération immédiate, 10 % de la dose des 24 heures.

Réévaluer au-delà de quatre interdoses successives à une heure d�intervalle et/ou six interdoses par jour.Ceci permet une équilibration plus rapide du traitement en cas de douleurs instables et un contrôle desaccès douloureux. Si les interdoses sont systématiquement nécessaires, elles sont intégrées dans la dosequotidienne.

! En augmentant la dose quotidienne de morphine par paliers de 50 %.- Par exemple : malade non calmé pour une dose de 60 mg de morphine LP toutes les 12 heures, passer à

90 mg toutes les 12 heures.

La dose maximale est déterminée en fonction de l�antalgie et des effets indésirables.

Si le malade est « fragile », n�utiliser la morphine à libération prolongée qu�après obtention d�une antalgiestable sous morphine immédiate, dose/j de morphine immédiate = dose/j de morphine à libérationprolongée.

Exemple d’ordonnance


- Ordonnance pour vingt-huit jours† à présenter à la pharmacie si possible le jour même :- Une unité de morphine LP * soixante milligrammes et une unité à trente milligrammes toutes lesdouze heures.



- En cas de douleurs, une unité de morphine LI** à vingt milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour). Douze boîtes‡.

†Selon les cas, la prescription peut-être inférieure à 28j en gardant si possible un multiple de 7 pou éviter le déconditionnement.*Gél de Skénan LP® ou cp de Moscontin® (Gél de Kapanol® avec 1 seule prise/j).**Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ou ampoule de morphine buvable.‡Le nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes à délivrer. Il correspond au nombre de prises maximales d’interdosespour 28 jours. Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.

Hydromorphone, Sophidone LP®

! Gélule à 4, 8, 16, 24 mg. Deux prises par 24 heures. Liste des stupéfiants ; durée de prescription = 28jours. (JO 20/10/2000)

! Même mode d�action que la morphine, 7,5 mg de morphine ≈ 1mg d�hydromorphone (30 mg ≈ 4 mg).! Indication : traitements des douleurs chroniques d�origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux autres

antalgiques. ! Rotation des opioïdes en cas d�antalgie insuffisante ou d�effets indésirables avec d�autres opioïdes.

Fentanyl transdermique, Durogesic®

Patchs à 25, 50, 75, 100 µg/h, une application tous les 3 jours.Liste des stupéfiants ; durée de prescription = 28 jours ; délivrable en 2 fois sauf mention contraire dumédecin (JO 20/10/00).

Indication

Traitements des douleurs chroniques d�origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux autres antalgiques, encas de douleurs stables.

Exemple d’ordonnance

! Malade bien calmé par 160 mg/j de morphine mais très constipé malgré les laxatifs.! Passage au DUROGESIC®. Equivalence de dose selon abaques indicatives du laboratoire (cf. "Standard,

Options, Recommandations ".! Dose maximale selon antalgie, effets indésirables et si plus de quatre patchs à coller.

ORDONNANCE

- Un patch à cinquante µg/h de DUROGESIC tous les trois jours pendant vingt-huit jours*.- En cas de douleurs, une unité de morphine LI** à vingt milligrammes toutes les heures, selon lesrecommandations données (appeler le médecin au-delà de quatre interdoses successives à une heured’intervalle et/ou six interdoses par jour). Douze boîtes‡.

*Délivrance en une fois possible si mentionnée par le médecin‡Le nombre de boîtes est facultatif, mais il précise au pharmacien le nombre de boîtes àdélivrer. Il correspond au nombre de prises maximales d’interdoses pour 28 jours.Attention à ne pas favoriser un stockage excessif lors des prescriptions suivantes.**Gél d’Actiskénan® ou cp de Sévrédol® ou ampoule de morphine buvable.



Les autres antalgiques opioïdes

Penser aux équivalences de doses pour passer de l�un à l�autre des produits. Privilégier la sécurité à larapidité d�action.

NE JAMAIS ASSOCIER NUBAIN®, TEMGESIC® entre eux ou avec : présentations contenant de lacodeïne, du dextropropoxyphene, du tramadol, de la morphine, ACTIQ®, DUROGESIC®, EUBINE®,OXYCONTIN LP®, PETHIDINE RENAUDIN®, SOPHIDONE LP®, car antagonisme avec baissed�activité antalgique.

Temgesic®

! Liste I, mais prescription sur ordonnance sécurisée ; durée de prescription = 30 jours (2 comprimés ≈10mg morphine PO). Forme injectable réservée aux hôpitaux.

! A utiliser éventuellement avant le recours à la morphine.! Antinauséeux systématiques pendant 3 à 4 jours.! Dose usuelle = 1 à 2 comprimés sublinguaux / prise toutes les 8 heures = 6 comprimés/j.! Passage TEMGESIC-MORPHINE sans danger mais antalgie médiocre possible pendant 24 heures

environ.

Pethidine Renaudin®

! Liste des stupéfiants ; prescription = 7 jours. Pas de forme orale.! 1 ampoule ≈ 10 mg morphine PO.! Dose maximale autorisée = 6 ampoules/jour.! Voie IM et non sous-cutanée (risque de nécrose).! Constipation réputée moins intense : l�utilisation pourrait être avantageuse en cas de syndrome sub-

occlusif, de carcinomatose péritonéale.

Nubain®

! Uniquement injectable. Non remboursé.! Pas d�intérêt dans le traitement de la douleur chronique.



Morphine injectable

Liste des stupéfiants ; prescription : 7 jours ou 28 jours si ampoules destinées à être utilisées dans dessystèmes de perfusion actifs (pompes portables avec système d�autoantalgie, arrêté du 05/04/95).

Indication

! En première intention, si douleur sévère nécessitant un traitement rapide ou si la voie orale est impossible.! En seconde intention, si douleur ou effets indésirables non contrôlés avec un traitement PO.! Posologie : SC ou IV = posologie PO divisée par 2 (ou 3 si malade « fragile »)! Évaluation et adaptation des doses toutes les 24 heures minimum. Augmentation en ayant recours aux

interdoses.

Prévention des effets indésirables

! Antinauséeux :- Conseillés pendant les 2 à 8 premiers jours de traitement opioïde puis arrêt.- Le choix dépend du mécanisme principal supposé à l�origine des symptômes.- Traitement d�action centrale, neuroleptiques : halopéridol (HALDOL®), chlorpromazine

(LARGACTIL®).- Traitement d�action gastrokinétique : métoclopramide (PRIMPERAN®, PROKINYL LP®),

domperidone (MOTILIUM®, PERIDYS®).- Si échec d�une monothérapie, possibilité d�associer deux médicaments d�action différente.

! Laxatifs en continu :- La connaissance des modes d�action des différents laxatifs et la surveillance clinique (consistance des

selles) doivent permettre d�adapter le traitement à chaque situation. Le recours aux laxatifs par voierectale traduit habituellement la mauvaise efficacité des laxatifs oraux. Le toucher rectal oriente laprescription :! Selles dures : indication de laxatifs à action ramollissante (paraffine, fibres, mucilage, lactulose,

polyéthylène glycol, etc.),! Selles molles : indication de laxatifs augmentant la pression intrarectale (anthracènes, néostigmine,

etc.),! Ampoule rectale vide : discuter une radiographie d�abdomen sans préparation, renforcer le traitement

laxatif oral (type préparation à la coloscopie), reconsidérer le traitement morphinique per os ; pas delaxatif par voie rectale.

Arrêt d’un traitement opioïde par voie orale

Une diminution progressive par paliers de 30 à 50 % en quelques jours en se basant sur la clinique(réapparition de la douleur, apparition d�un syndrome de sevrage) est proposée pour arrêter la morphine.

Surdosage

NARCAN®, NALOXONE®, NALONE® (Amp. inj.0,4 mg/1 mL) disponibles en ville, non remboursés.Antidote spécifique et immédiat de tous les opioïdes agonistes.! Action moindre sur les agonistes partiels-antagonistes (Temgésic®�) Aucune action antalgique. A

réserver aux surdosages accidentels sérieux avec bradypnée inférieure à 8/min selon le protocole suivant :- Préparation d�une ampoule à 1mL soit 0,4 mg ramené à 10 mL de NaCl à 0,9 % ou glucosé 5 %.- Injection IV de 1 mL toutes les 2 min jusqu�à récupération d�une fréquence respiratoire à 10/min. Si la

voie IV n'est pas possible, le chlorhydrate de naloxone peut être utilisé par voie IM ou SC.



- Cette titration vise la disparition de la dépression respiratoire mais pas de l�antalgie.- Perfusion de deux ampoules dans 250 mL sur 3 à 4 heures à renouveler selon la fréquence respiratoire et

en tenant compte de la durée d�élimination de la molécule ayant entraîné le surdosage (stabilité de ladilution pendant 24 heures).



Fiche pratique infopioïde malade. Information sur lesopioïdes en cancérologie adulte

Ce que vous devez savoir sur votre traitement par opioïdes

Vous présentez, actuellement, des douleurs qui nécessitent un traitement à base de morphine ou à base desubstances ayant un mécanisme d�action similaire à la morphine.

Il est scientifiquement prouvé que ce traitement est sans danger pour vous. Si besoin, il pourra êtrepoursuivi pendant plusieurs mois sans inconvénient majeur et sans risque pour votre santé. Il est toujourspossible d�interrompre de façon progressive ce genre de traitement.

Nous vous recommandons de prendre régulièrement votre traitement contre la douleur (antalgique) associéau traitement laxatif et d�appeler votre médecin si vous n�avez plus de médicament ou si vous avez mal.

Ce médicament vous est prescrit personnellement et ne doit pas être utilisé par quelqu�un d�autre pourquelque douleur que ce soit.

En raison de la possible baisse de vigilance induite par ce traitement, l�attention est attirée sur les risquesliés à la conduite d�un véhicule et à l�utilisation d�une machine.

Pour mieux comprendre

Comme tous les traitements actifs, ce traitement peut entraîner des désagréments. Pour les éviter oudiminuer leur importance, nous vous recommandons de suivre les conseils suivants :

Si vous présentez des nausées ou des vomissements

Ces symptômes ne sont pas systématiques, mais peuvent se produire en début de traitement et rapidementdisparaître en une semaine environ. Assurez-vous qu�un traitement contre nausées et vomissements(antiémétique) vous a été prescrit en prévention par votre médecin.

Si vous êtes somnolent

Si vos douleurs perturbaient votre sommeil, une somnolence en début de traitement est normale, vousrécupérez de votre fatigue. Si une somnolence générale persiste au-delà de 3 à 4 jours, signalez-la à votremédecin traitant. Il envisagera avec vous de modifier la prise de certains autres médicaments (somnifères,décontracturants�) pouvant accentuer cette somnolence. Il pourra également adapter votre traitementcontre la douleur.

Si vous êtes constipé

La constipation apparaît presque toujours avec ce type de traitement. Elle ne doit en aucun cas occasionnerl�arrêt du traitement antalgique. Elle doit être prévenue systématiquement par la prise d�un laxatif et parcertaines mesures alimentaires simples :! Maintenez une activité physique dans la mesure du possible.! Buvez très souvent de petites quantités de liquide d�autant plus qu�une sécheresse de bouche peut

survenir sous opioïdes : eau, jus de fruit, tisane, laitages, soupe, café, thé, lait�(au total 1,5 à 2 litres parjour).



! Consommez des légumes crus ou cuits, des fruits frais crus ou cuits, des fruits secs (pruneaux, cacahuètes,noisettes, noix�), et des fruits en conserves.

! Limitez les aliments ralentissant le transit (riz, chocolat) sans pour autant les supprimer.! Maintenez des conditions confortables pour aller à la selle (lieu privé, proximité d�une chaise percée).

Si le traitement laxatif est efficace (1 à 2 selles quotidiennes), ne l�arrêtez pas. En cas de diarrhée (+ de 3selles quotidiennes) interrompez momentanément le traitement, vous reprendrez le laxatif dèsnormalisation du transit. Consultez votre médecin si vous avez moins d�une selle par semaine.

Si vous le souhaitez, vous pouvez bénéficier d�une consultation auprès d�une diététicienne. Elle pourravous aider à établir des menus et adapter votre alimentation.

Si vous avez une sensation de bouche sèche

Il est possible de contrôler cette sensation en consommant très fréquemment et en petite quantité desboissons, de la glace, des fruits et des laitages.

! Humidifiez votre bouche avec un brumisateur d�eau minérale (vendu en supermarché ou en pharmacie)! Faites des bains de bouche 2 à 3 fois par jour avec par exemple : du bicarbonate de sodium ou de la

glyco-thymoline 55, traitement à faire prescrire par votre médecin.

Si votre bouche est douloureuse, consultez rapidement votre médecin traitant afin qu�il vous prescrive untraitement adapté.

Comment repérer un surdosage médicamenteux ?

Vous vous sentez « bizarre », vous constatez des troubles de l�attention, des troubles visuels, unesomnolence excessive, des cauchemars fréquents, vous présentez des nausées, des vomissements, desréveils en sursaut� Ces symptômes persistants peuvent indiquer un surdosage. Ce surdosage peut êtrefavorisé par des anomalies de fonctionnement de certains organes et /ou par l�association d�autresmédicaments. Il nécessite de consulter votre médecin afin qu�il vous examine et adapte le traitement.

Pourquoi une préscription particulière ?

Toute prescription de ce type de médicaments dit opioïdes est soumise à une réglementation particulière,c�est pourquoi vos médicaments seront prescrits sur des ordonnances « sécurisées » et pour des duréesdéterminées selon les produits. Habituellement, la prescription se fait pour 28 jours non renouvelable.

Rendez vous à la pharmacie le jour même de la prescription car le pharmacien délivre le nombre demédicaments en fonction de la date de présentation de l�ordonnance. Si le pharmacien souhaite desprécisions concernant le traitement qu�il va vous délivrer, demandez lui de contacter votre médecin.

Si votre douleur s�accroît ou réapparaît, votre médecin pourra rédiger une nouvelle ordonnance avant ledélai des 28 jours.Si vos douleurs persistent ou si vous avez des accès douloureux, vous pouvez adapter votre traitement sivotre médecin vous l�a proposé et vous a expliqué comment faire en prenant des médicaments prescritsentre les prises systématiques (interdoses).Ces médicaments pris en interdoses ont une action rapide ; ils peuvent aussi être utiles par exemple, avantune mobilisation que vous savez douloureuse (déplacement pour un examen, toilette, pansement �).



Annexe 1 : Grille de lecture Grille de lecture pour une étude évaluant l’intérêt d’un traitement (")

Sélection de l’étude

Titre, auteurs, vol, pages, nom revue de l’article : photocopie 1ère page jointe ou références

Critères de sélection des études, définis par les experts (par ex. : essairandomisé, douleur par excès de nociception, critère de jugement = EVA) Oui non non défini

Au moins 1 non arrêt de la lecture

Question Oui NonImpossible à

déterminer ounon applicable

L�objectif de l�étude est-il défini ?

S�il s�agit d�une étude randomisée, les méthodes prises pour effectuer larandomisation sont-elles valides ? ( Randomisation effectuée par une personneindépendante du recrutement. Centralisée ou réalisée par une pharmacie. Traitementsprovenant de flacons numérotés d�aspect identique, administrés de manière séquentielle,système de randomisation informatique décentralisé, sécurisé � enveloppes scellées,opaques, numérotées.)

L�allocation des traitements a t-elle été effectuée en double aveugle ?

Un critère de jugement principal a t-il été défini ?

Le critère de jugement principal utilisé a t-il été validé ? (notamment en cequi concerne les études de qualité de vie, de la douleur�)

Le nombre de sujets nécessaires a t-il été précisé ?

Le moment de l�évaluation du critère de jugement principal est-il pertinentpar rapport à la question étudiée ?

Les groupes de patients sont-ils comparables vis à vis des principauxfacteurs pronostiques identifiés ou connus ?

Les patients inclus ont-ils tous été analysés dans le groupe auquel ilsavaient été initialement alloués, qu’ils aient ou non suivicomplètement le traitement ? (Analyse en intention de traiter)

Les auteurs ont-ils répondu dans leur conclusion à la question poséeinitialement ?

L�étude vous semble-t-elle globalement de qualité satisfaisante ? Sinon expliquez pourquoi :

Le résultat de l�étude est-il à intégrer au texte et/ou aux tableaux du document SOR ? # OUI (Tournez la feuille)# NON, pourquoi ?Dans le cadre d�une mise à jour, les résultats de cette étude modifient-ils les standards, options ourecommandations ? # NON, # OUI en quoi ?



Grille de lecture pour une étude évaluant l’intérêt d’un traitement ($)

Extraction des données : tableau à remplir si l’article semble pertinent à retenir pour le documentSOR

Mettre NP si non précisé dans l�article

Caractéristiques importantes des patients de l�étude(stade cancéro, stade OMS, nature douleur, IASP)

Nature de l�étude : prospective $, rétrospective $?bras A bras B bras C bras D

Traitements (description si possible)

Nombre de patients inclus

Nombre de patients évalués

Critère de jugement principal

qualité de vie, amélioration de la douleur...(Précisez l'outil d'évaluation) :

Préciser le moment de l'évaluation du critère dejugement principal

Intervalle de confiance associé au critère dejugement principal

Valeur de p associée au critère de jugementprincipal

Préciser les toxicités et/ou les effets indésirables

Traitements concomitants

Commentaires



Annexe 2 : Fiche ICAR



Annexe 3 : Equations de rechercheÉquation de recherche : voie d�administration des opioïdesÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1995 à 03/1999Références retrouvées : 206Références sélectionnées : 128#1. exp drug administration routes/2. exp analgesics, opioid/3. exp neoplasms/4. exp dosage forms/5. 1 or 46. 2 and 3 and 57. limit 6 to human8. limit 7 to (english or french)

Équation de recherche : antiémétiquesÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1991 à 03/1999Références retrouvées :87Références sélectionnées : 12#1. exp antiemetics/2. ondansetron/3. granisetron/4. setron$1.tw.5. exp neoplasms/6. exp pain/7. exp palliative care/8. tropisetron.tw.9. dolasetron.tw.10. nausea/11. vomiting/12. itasetron.tw.13. 2 or 3 or 4 or 8 or 9 or 1214. 6 or 715. 10 or 1116. 1 and 1417. 13 and 1418. 16 not 1519. 5 and 1820. 17 not 1521. 19 or 2022. alosetron.tw.23. 14 and 2224 not 1525. 21 or 2426. exp serotonin antagonists/27. 1 and 14 and 2628. 27 not 1529. 25 or 28



Équation de recherche : analgésie auto contrôléeÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 50Références sélectionnées : 16#1. analgesia, patient-controlled/2. exp neoplasms/3. 1 and 24. limit 3 to nonmedline

Équation de recherche : buprenorphineÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 47Références sélectionnées : 8#1. exp neoplasms/2. buprenorphine/3. exp pain/4. palliative care/5. 1 or 3 or 46. 2 and 57. limit 6 to human8. limit 7 to (english or french)

Équation de recherche : Anti-inflammatoire non stéroïdien, cox1 cox2Équation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 97Références sélectionnées : 30#1. cox1.tw.2. cox2.tw.3. cox-1.tw.4. cox-2.tw.5. or/1-46. exp pain/7. palliative care/8. 6 or 79. exp *cyclo-oxygenase inhibitors/10. exp *anti-inflammatory agents, non-steroidal/11. neoplasms/12. 5 and 813. 5 and 1114. 5 and 9 and 1015. 12 or 13 or 1416. limit 15 to human17. limit 16 to (english or french)



Équation de recherche : Anti-inflammatoire non stéroïdien cox 2Équation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1998 à 12/1999Références retrouvées : 100Références sélectionnées : 26#1. cox2.tw.2. cox-2.tw.3. exp pain/4. palliative care/5. 3 or 46. exp *cyclooxygenase inhibitors/7. exp *anti-inflammatory agents, non-steroidal/8. 1 or 29. exp anti-inflammatory agents, non-steroidal/10. exp cyclooxygenase inhibitors/tu11. exp inflammation/12. 9 or 1113. 10 and 1214. case report/15. 6 and 716. 5 or 13 or 1517. (cyclooxygenase adj « 2 »).tw.18. (cox adj « 2 »).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading]19. 8 or 17 or 1820. 16 and 1921. limit 20 to (editorial or letter or news)22. 20 not (21 or 14)23. limit 22 to human24. limit 23 to (english or french)25. limit 24 to yr=1998-2000

Équation exécutée sur le logiciel Ovid : 1994 à 1999#1. exp *morphine/ae2. exp pain/3. exp palliative care/4. exp neoplasms/5. 2 or 3 or 46. 1 and 5

Équation de recherche : bioéquivalenceÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 32Références sélectionnées : 16#1. therapeutic equivalency/2. exp analgesics, opioid/3. 1 and 2



Équation de recherche : rythme d�administrationÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées :50Références sélectionnées : 29#1. dosing interval.tw.2. drug administration schedule/3. dosing intervals.tw.4. exp analgesics, opioid/5. exp neoplasms/6. dosing regimen.tw.7. interdose interval$1.tw.8. 1 or 2 or 3 or 6 or 79. 4 and 5 and 8

Équation de recherche : nutrition et troubles métaboliquesÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées :89Références sélectionnées : 24#1. exp « nutritional and metabolic diseases »/2. exp morphine/3. malabsorption.tw.4. exp digestive system surgical procedures/5. nutritional status/6. denutrition.tw.7. exp digestive system diseases/su8. exp kidney failure/9. 1 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 810. 2 and 911. limit 10 to human12. limit 11 to (english or french)

Équation de recherche : néfopamÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 10Références sélectionnées : 2#1. nefopam/2. nefopam.tw.3. 1 or 2



Équation de recherche : néostigmineÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 52Références sélectionnées : 12#1. neostigmine/2. exp neoplasms/3. 1 and 24. exp pain/5. palliative care/6. 4 or 57. 3 and 6

#1. neostigmine/2. exp pain/3. palliative care/4. 2 or 35. 1 and 46. neostigmine.tw.7. 4 and 68. 5 or 79. exp neoplasms/10. cancer$.tw.11. 9 or 1012. 1 or 613. 12 and 1114. 8 or 1315. neostigmine/ae16. 14 or 1517. limit 16 to human

Équation de recherche : OMSÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 12Références sélectionnées : 4#1. exp pain/2. exp world health organization/3. 1 and 2

Équation de recherche : rotation des opioïdes*Équation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 31Références sélectionnées : 13#1. exp analgesics, opioid/2. opioid$1.tw.3. 1 or 24. rotation$1.tw.5. 3 and 4



Équation de recherche : antiémétiquesÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1991 à 03/1999Références retrouvées :87Références sélectionnées : 12#1. exp antiemetics/2. ondansetron/3. granisetron/4. setron$1.tw.5. exp neoplasms/6. exp pain/7. exp palliative care/8. 5 or 6 or 79. tropisetron.tw.10. dolasetron.tw.11. 2 or 3 or 4 or 9 or 1012. 8 and 1113. limit 12 to human14. limit 13 to (english or french)15. comparative study/16. limit 14 to (controlled clinical trial or guideline or meta analysis or multicenter study or practiceguideline or randomized controlled trial)17. 13 and 1518. 16 or 1719. exp *antiemetics/20. 18 and 1921. limit 20 to nonmedline

Équation de recherche : morphiniques à libération prolongéeÉquation exécutée sur le logiciel Ovid : 01/1994 à 03/1999Références retrouvées : 52Références sélectionnées : 26#1. exp delayed-action preparations/2. exp morphine/3. 1 and 24. exp pain/5. exp palliative care/6. 4 or 57. exp neoplasms/8. 3 and 69. 3 and 710. 8 or 911. limit 10 to human12. limit 11 to (english or french)



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