Académie d’Orléans –Tours Université François-Rabelais

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS Année 2013 - 2014 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat

Par

Olivier VILLEJOUBERT Né le 11 juillet 1983 à Saint Doulchard

Présentée et soutenue publiquement le 29 octobre 2014

CAUSES DE DÉCÈS ET FACTEURS PRÉDICTIFS

PARMI UNE POPULATION DE PATIENTS NON SÉLECTIONNÉS

AVEC FIBRILLATION ATRIALE

Jury Président de Jury : Monsieur le Professeur Pierre COSNAY Membres du jury : Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT Monsieur le Professeur Dominique BABUTY

Monsieur le Professeur Laurent FAUCHIER

CAUSES DE DÉCÈS ET FACTEURS PRÉDICTIFS PARMI UNE POPULATION DE PATIENTS NON SÉLECTIONNÉS AVEC FIBRILLATION ATRIALE

-

Introduction - La fibrillation atriale (FA) est associée à un surrisque de mortalité. Cependant,

les causes de décès des patients atteints ainsi que leurs facteurs prédictifs sont à ce jour très

mal connus.

Méthode - Nous avons observé l’évolution clinique de 8962 patients avec FA ou flutter atrial

pris en charge au sein de notre institution entre 2000 et 2010 et en avons recensé les causes de

décès.

Résultats – Parmi les 8962 patients de notre cohorte, nous avons recensé 1253 décès avec

leur cause au cours d’un suivi de 929 ± 1082 jours. Les décès cardiovasculaires représentaient

54% et les non cardiovasculaires 43%. Les trois principales causes de décès étaient

l’insuffisance cardiaque terminale (29%), l’infection (18%) et le cancer (12%). Les accidents

vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques ou les hémorragies fataux représentaient chacun

7%. En analyse multivariée, la prescription d’anti-vitamine K (AVK) était indépendamment

associée à une réduction du risque de mortalité totale (HR : 0.62 ; IC 95% : 0.54-0.71 ; p <

0.0001). De même, la FA permanente, un antécédent d’insuffisance cardiaque ou

d’hémorragie majeure et l’insuffisance rénale étaient indépendamment liés à un surrisque de

mortalité totale (respectivement 35%, 78%, 42% et 79%), de mortalité cardiovasculaire

(respectivement 43%, 129%, 46% et 93%) et de mortalité non cardiovasculaire

(respectivement 21%, 45%, 40% et 50%).

Conclusion - Quoique la prévention du risque thromboembolique artériel ait fait de

considérables progrès ces dix dernières années, l’optimisation de la prise en charge de la

cardiopathie sous-jacente et des comorbidités auxquelles elle est associée pourrait être une

cible thérapeutique pertinente pour réduire la mortalité toutes causes au sein de cette

population.

Mots clés : accident vasculaire cérébral ischémique, anti-vitamine K, fibrillation atriale,

insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, mortalité

CAUSES OF DEATH AND INFLUENCING FACTORS IN UNSELECTED

PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION. A COHORT STUDY FROM « LOIRE

VALLEY ATRIAL FIBRILLATION PROJECT »

-

Introduction - Atrial fibrillation (AF) is associated with a higher mortality, however, their

causes of death of patients and their predictors have not been describe.

Methods - We examined the clinical course of 8962 consecutive patients with AF and/or

atrial flutter seen between 2000-2010 and we identified their causes of death.

Results - During a follow-up of 929 ± 1082 days, 1253 causes of death were recorded.

Cardiovascular deaths accounted for 54% and 43% for non-cardiovascular. The three main

causes of death were heart failure (29%), infection (18%) and cancer (12%). Fatal stroke or

fatal bleeding each accounted for 7% for all deaths. In multivariate analysis, the prescription

of vitamin K antagonist (VKA) was independently associated with a lower risk of all-cause

mortality (HR: 0.62, 95% CI: 0.54-0.71, p <0.0001). Similarly, permanent AF, previous heart

failure or major bleeding and renal failure were independently associated with an increase in

the risk of all cause mortality (35%, 78%, 42% and 79%), of cardiovascular mortality (43%,

129%, 46% and 93%) and non-cardiovascular mortality (21%, 45%, 40% and 50%).

Conclusion - While the prevention of thromboembolic risk significantly improved over the

past decade, the optimization of the management of the underlying heart disease and

associated comorbidities could be a relevant therapeutic target to reduce total mortality in this

population.

Key words : atrial fibrillation, heart failure, kidney disease, mortality, stroke, vitamine K

antagonist

1er octobre 2014

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FFAACCUULLTTEE DDEE MMEEDDEECCIINNEE DDEE TTOOUURRSS

DOYEN Professeur Patrice DIOT

VICE-DOYEN Professeur Henri MARRET

ASSESSEURS Professeur Denis ANGOULVANT, Pédagogie

Professeur Mathias BUCHLER, Relations internationalesProfesseur Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’UniversitéProfesseur Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale

Professeur François MAILLOT, Formation Médicale ContinueProfesseur Philippe ROINGEARD, Recherche

SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER

********

DOYENS HONORAIRES Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962

Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994

Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004 Professeur Dominique PERROTIN – 2004-2014

PROFESSEURS EMERITES

Professeur Alain AUTRET Professeur Catherine BARTHELEMY Professeur Jean-Claude BESNARD

Professeur Patrick CHOUTET Professeur Etienne DANQUECHIN-DORVAL

Professeur Guy GINIES Professeur Olivier LE FLOCH Professeur Etienne LEMARIE

Professeur Chantal MAURAGE Professeur Léandre POURCELOT

Professeur Michel ROBERT Professeur Jean-Claude ROLLAND

PROFESSEURS HONORAIRES

MM. Ph. ANTHONIOZ - A. AUDURIER – Ph. BAGROS - G. BALLON – P.BARDOS - J. BARSOTTI A. BENATRE - Ch. BERGER –J. BRIZON - Mme M. BROCHIER - Ph. BURDIN - L. CASTELLANI

J.P. FAUCHIER - B. GRENIER – A. GOUAZE – M. JAN – J.-P. LAMAGNERE - F. LAMISSE – J. LANSAC – J. LAUGIER - G. LELORD - G. LEROY - Y. LHUINTRE - M. MAILLET - Mlle C. MERCIER – J. MOLINE - Cl.

MORAINE - J.P. MUH - J. MURAT - Ph. RAYNAUD – JC. ROLLAND – Ch. ROSSAZZA - Ph. ROULEAU - A. SAINDELLE - J.J. SANTINI - D. SAUVAGE – J. THOUVENOT - B. TOUMIEUX - J. WEILL.

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

MM. ALISON Daniel ..................................... Radiologie et Imagerie médicale ANDRES Christian ............................... Biochimie et Biologie moléculaire ANGOULVANT Denis .......................... Cardiologie ARBEILLE Philippe .............................. Biophysique et Médecine nucléaire AUPART Michel ................................... Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique ............................ Cardiologie BALLON Nicolas .................................. Psychiatrie ; Addictologie Mme BARILLOT Isabelle .............................. Cancérologie ; Radiothérapie MM. BERNARD Louis ................................. Maladies infectieuses ; maladies tropicales BEUTTER Patrice ................................ Oto-Rhino-Laryngologie BINET Christian ................................... Hématologie ; Transfusion BODY Gilles ......................................... Gynécologie et Obstétrique BONNARD Christian ............................ Chirurgie infantile BONNET Pierre ................................... Physiologie Mme BONNET-BRILHAULT Frédérique ...... Physiologie MM. BOUGNOUX Philippe .......................... Cancérologie ; Radiothérapie BRILHAULT Jean ................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique BRUNEREAU Laurent ......................... Radiologie et Imagerie médicale BRUYERE Franck ................................ Urologie BUCHLER Matthias ............................. Néphrologie CALAIS Gilles ...................................... Cancérologie ; Radiothérapie CAMUS Vincent ................................... Psychiatrie d’adultes CHANDENIER Jacques ....................... Parasitologie et Mycologie CHANTEPIE Alain ............................... Pédiatrie COLOMBAT Philippe ........................... Hématologie ; Transfusion CONSTANS Thierry ............................. Médecine interne ; Gériatrie et Biologie du vieillissement CORCIA Philippe ................................. Neurologie COSNAY Pierre ................................... Cardiologie COTTIER Jean-Philippe ...................... Radiologie et Imagerie médicale COUET Charles ................................... Nutrition DANQUECHIN DORVAL Etienne ........ Gastroentérologie ; Hépatologie DE LA LANDE DE CALAN Loïc ........... Chirurgie digestive DE TOFFOL Bertrand .......................... Neurologie DEQUIN Pierre-François ..................... Thérapeutique ; médecine d’urgence DESTRIEUX Christophe ...................... Anatomie DIOT Patrice ........................................ Pneumologie DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague . Anatomie & Cytologie pathologiques DUMONT Pascal ................................. Chirurgie thoracique et cardiovasculaire EL HAGE Wissam ............................... Psychiatrie adultes FAUCHIER Laurent ............................. Cardiologie FAVARD Luc ........................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique FOUQUET Bernard ............................. Médecine physique et de Réadaptation FRANCOIS Patrick .............................. Neurochirurgie FROMONT-HANKARD Gaëlle ............ Anatomie & Cytologie pathologiques FUSCIARDI Jacques ........................... Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence GAILLARD Philippe ............................. Psychiatrie d'Adultes GYAN Emmanuel................................. Hématologie ; thérapie cellulaire GOGA Dominique ................................ Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie GOUDEAU Alain .................................. Bactériologie -Virologie ; Hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe ............................. Rhumatologie GRUEL Yves ........................................ Hématologie ; Transfusion GUERIF Fabrice .................................. Biologie et Médecine du développement et de la reproduction GUILMOT Jean-Louis .......................... Chirurgie vasculaire ; Médecine vasculaire GUYETANT Serge ............................... Anatomie et Cytologie pathologiques HAILLOT Olivier ................................... Urologie HALIMI Jean-Michel ............................. Thérapeutique ; médecine d’urgence (Néphrologie et Immunologie clinique) HANKARD Régis ................................. Pédiatrie HERAULT Olivier ................................. Hématologie ; transfusion HERBRETEAU Denis .......................... Radiologie et Imagerie médicale Mme HOMMET Caroline ............................... Médecine interne, Gériatrie et Biologie du vieillissement MM. HUTEN Noël ........................................ Chirurgie générale LABARTHE François ........................... Pédiatrie LAFFON Marc ...................................... 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LESCANNE Emmanuel ....................... Oto-Rhino-Laryngologie LINASSIER Claude .............................. Cancérologie ; Radiothérapie LORETTE Gérard ................................ Dermato-Vénéréologie MACHET Laurent ................................. Dermato-Vénéréologie MAILLOT François ............................... Médecine Interne MARCHAND-ADAM Sylvain ................ Pneumologie MARRET Henri .................................... Gynécologie et Obstétrique MARUANI Annabel .............................. Dermatologie MEREGHETTI Laurent ........................ Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain ............................ O.R.L. MULLEMAN Denis ............................... Rhumatologie PAGES Jean-Christophe ..................... Biochimie et biologie moléculaire PAINTAUD Gilles ................................. Pharmacologie fondamentale, Pharmacologie clinique PATAT Frédéric ................................... Biophysique et Médecine nucléaire PERROTIN Dominique ........................ Réanimation médicale ; médecine d’urgence PERROTIN Franck .............................. Gynécologie et Obstétrique PISELLA Pierre-Jean ........................... Ophtalmologie QUENTIN Roland ................................ Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière REMERAND Francis ............................ Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ROBIER Alain ...................................... Oto-Rhino-Laryngologie ROINGEARD Philippe ......................... Biologie cellulaire ROSSET Philippe ................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique ROYERE Dominique ............................ Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction RUSCH Emmanuel .............................. Epidémiologie, Economie de la Santé et Prévention SALAME Ephrem ................................. Chirurgie digestive SALIBA Elie.......................................... Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction Mme SANTIAGO-RIBEIRO Maria ................ Biophysique et Médecine Nucléaire MM. SIRINELLI Dominique .......................... Radiologie et Imagerie médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre ............ Pédiatrie Mme TOUTAIN Annick ................................. Génétique MM. VAILLANT Loïc .................................... Dermato-Vénéréologie VELUT Stéphane ................................. Anatomie WATIER Hervé .................................... Immunologie.

PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE

Mme LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie ......... Médecine Générale

PROFESSEURS ASSOCIES

MM. LEBEAU Jean-Pierre ........................... Médecine Générale MALLET Donatien ................................ Soins palliatifs POTIER Alain ....................................... Médecine Générale ROBERT Jean ..................................... Médecine Générale

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme ANGOULVANT Théodora .................... Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique : addictologie M. BAKHOS David .................................... Physiologie Mme BERNARD-BRUNET Anne .................. Cardiologie A M. BERTRAND Philippe ........................... Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication Mme BLANCHARD Emmanuelle ................. Biologie cellulaire BLASCO Hélène .................................. Biochimie et biologie moléculaire M. BOISSINOT Éric .................................. Physiologie Mme CAILLE Agnès ..................................... Centre d’investigation clinique M. DESOUBEAUX Guillaume ................... Parasitologie et mycologie Mme DUFOUR Diane ................................... Biophysique et Médecine nucléaire M. EHRMANN Stephan ............................ Réanimation médicale Mme FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie .. Anatomie et Cytologie pathologiques M. GATAULT Philippe ............................... Néphrologie Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine ............... Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie ............................ Immunologie GUILLON-GRAMMATICO Leslie ......... SIMEES MM. HOARAU Cyrille ................................... Immunologie HOURIOUX Christophe ....................... Biologie cellulaire Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique .............. Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière LE GUELLEC Chantal ......................... Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine .................... Anatomie et Cytologie pathologiques

MM. PIVER Eric ........................................... Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme................................... Biophysique et médecine nucléaire in vitro

Mme SAINT-MARTIN Pauline ...................... Médecine légale et Droit de la santé MM. SAMIMI Mahtab ................................... Dermatologie TERNANT David .................................. Pharmacologie – toxicologie Mme VALENTIN-DOMELIER Anne-Sophie .. Bactériologie – virologie ; hygiène hospitalière M. VOURC’H Patrick................................. Biochimie et Biologie moléculaire

MAITRES DE CONFERENCES

Mme ESNARD Annick ................................. Biologie cellulaire M. LEMOINE Maël .................................... Philosophie Mme MONJAUZE Cécile .............................. Sciences du langage - Orthophonie M. PATIENT Romuald .............................. Biologie cellulaire

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE

Mmes HUAS Caroline ..................................... Médecine Générale RENOUX-JACQUET Cécile ................ Médecine Générale M. ROBERT Jean ..................................... Médecine Générale

CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA

M. BOUAKAZ Ayache ............................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole ................................ Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie .................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. CHARBONNEAU Michel ...................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 COURTY Yves ..................................... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 GAUDRAY Patrick ............................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GILOT Philippe .................................... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ........................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 Mmes GOMOT Marie ..................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GRANDIN Nathalie .............................. Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 HEUZE-VOURCH Nathalie .................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. KORKMAZ Brice .................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ....................... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain ..................................... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle ............................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric ............................ Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966

RAOUL William .................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale ......................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha ............................ Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100

CHARGES D’ENSEIGNEMENT

Pour la Faculté de Médecine Mme BIRMELE Béatrice ............................... Praticien Hospitalier (éthique médicale)M. BOULAIN Thierry ................................. Praticien Hospitalier (CSCT)Mme CRINIERE Lise .................................... Praticien Hospitalier (endocrinologie)M. GAROT Denis ...................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) Mmes MAGNAN Julie ..................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) MERCIER Emmanuelle ....................... Praticien Hospitalier (CSCT)

Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire ................................... Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie .............................. Praticien Hospitalier MONDON Karl ..................................... Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle ................................ Orthophoniste

Pour l’Ecole d’Orthoptie Mme LALA Emmanuelle ............................... Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel............................... Praticien Hospitalier

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté,

de mes chers condisciples et selon la tradition d’Hippocrate,

je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,

je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime

si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères si j’y manque.

À mes Maîtres et Juges

Monsieur le Professeur Pierre COSNAY

Professeur des Universités

Praticien Hospitalier

Vous me faites l’honneur d’accepter de présider cette thèse et de juger ce travail. Votre

érudition, votre connaissance fascinante de la Médecine et votre humanité ont été un moteur

de mon apprentissage. Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect.

Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT

Professeur des Universités

Praticien Hospitalier

Vous me faites l’honneur de juger ce travail. Votre passion pour la recherche et votre volonté

de la partager m’ont permis de découvrir, au travers de l’année de Master 2, le monde si

stimulant des équipes de recherche. Merci d’avoir été à l’origine de cette expérience si

enrichissante. Veuillez trouver ici la marque de ma profonde reconnaissance.

Monsieur le Professeur Dominique BABUTY

Professeur des Universités

Praticien Hospitalier

Vous me faites l’honneur d’accepter de juger ce travail. Votre dynamisme, votre vivacité

d’esprit et votre franc parlé ont été une source d’admiration au cours de mon cursus. Merci

pour votre grande disponibilité et votre enseignement. Veuillez trouver ici la marque de mon

plus grand respect.

À mon Maître et Directeur de Thèse

Monsieur le Professeur Laurent FAUCHIER

Professeur des Universités

Praticien Hospitalier

Tu m’as fait l’honneur d’accepter de diriger ce travail. Ta connaissance pointue de la

littérature scientifique, ton sens clinique, la clarté de ton enseignement et ton exigence m’ont

permis de progresser tout au long de mon internat. Merci pour tes conseils, ton indulgence et

ta grande disponibilité. Veuille trouver ici le témoignage de ma de ma profonde

reconnaissance.

À Papa et Maman, pour votre amour, votre bienveillance, votre éducation et pour

l’admiration que vous suscitez chez moi. Je mesure la chance que j’ai de vous avoir pour

parents.

À Hugues, Pierre, Charles et Maxence, mes merveilleux frangins.

À mon Toune, bien que tu les aies plus de quatre fois, ton regard et ton esprit ont toujours 20

ans !

À ma chère Tante pour sa relecture et ses conseils de syntaxe plus que nécessaires…

À Edouard & Joyce, Jacquot & Anne-Laure, Erwan, Greg & Gigi, Mimi & Vigo, Baloo &

Capuchon, Etienne & Aurélie pour votre amitié si précieuse et à laquelle je tiens tant. Puissent

nos diners interminables, nos dégustations interminables, nos parties de tarot et de

backgammon interminables et nos litanies de blagues interminables ne jamais se terminer.

À Edouard pour ce merveilleux Mallet-Finger et pour ces années si pénibles passées à tes

côtés ; à Agnès pour tellement de choses que ça deviendrait gênant, à Nicolas pour ton

immense disponibilité et pour tout ce que tu m’as appris, à Lauriane pour ta patience

angélique, à Sophie pour toutes ces gardes si formatrices, à l’affreux Docteur Perault pour ses

avis référent vasculaire, au bon Docteur Bailleul pour ce semestre de collocation au beau

milieu de la jungle Orléanaise et cette découverte du carnaval de Dunkerque, au Docteur

Charbonnette pour son excentricité capillaire ; à Yann, Guillaume, Cécile, Nazih, Blandine &

Prosper, Clémence, Clémentine, Thibault, Walid et Coralie.

À l’immarcescible Viviane, pour votre bienveillance quasi maternelle et votre façon

incroyable de raccrocher votre téléphone.

Aux secrétaires, infirmières, aides-soignantes et ASH d’USCI, de cardio B et ma chère

Florence, pour tout ce que j’ai appris à vos côtés. Merci de m’avoir supporté !

À Annie, parceque tu es là et que ça, c’est vraiment sympa !

Au Docteur Romain Cador et à toute l’équipe médicale et paramédicale du service de

cardiologie de l’hopital Saint Joseph ; je suis ravi d’intégrer votre équipe !

Au Docteur Serge Cazeau, je suis impatient et très fier d’apprendre la stimulation à vos côtés.

Au Docteur Rodolphe FISCHMEISTER, au Professeur Ana-Maria GOMEZ et à toute

l’équipe de l’unité Inserm U-769 pour cette année si formatrice et enrichissante à tant de point

de vue passée au sein de votre laboratoire.

13

Abréviations et acronymes :

AVC : accident vasculaire cérébral

AVK : anti-vitamine K

AAP : antiagrégant plaquettaire

BARC : Bleeding Academic Research Consortium

CHA2DS2-VASc: Rapportent 2 points un antécédent d’évènement thrombo-embolique artériel

ou un âge supérieur à 75 ans. Rapportent 1 point : un antécédent d’insuffisance cardiaque

congestive, d’hypertension artérielle, de diabète, maladie vasculaire (antécédent d’infarctus

myocardique, plaque aortique complexe, et maladie artérielle périphérique), un âge compris

entre 65 et 75 ans et le sexe féminin

FA : fibrillation atriale

FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche

HASBLED : 1 point pour chaque item parmi un antécédent d’hypertension artérielle avec

PA>160 mm Hg, d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, d’infarctus cérébral,

d’hémorragie, d’INR labiles, un âge supérieur à 65 ans, la coprescription de molécules

pouvant interagir avec les AVK ou l’éthylisme

INR, Elderly (age > 65 years), Drugs and/or alcohol

HR : hasard ratio

IC : intervalle de confiance

INR : international normalized ratio

PAS : pression artérielle systolique

SAMe TT2R2 score : Rapportent 1 point : le sexe féminin, l’âge inférieur à 60 ans,

l’association de deux comorbidités associées (parmi : l’hypertension artérielle, le diabète,

l’existence d’une coronaropathie ou d’une artériopathie périphérique, un antécédent

d’insuffisance cardiaque congestive, un antécédent d’infarctus cérébral ou d’accident

ischémique transitoire, une pathologie pulmonaire, une pathologie hépatique, une pathologie

rénale) et le choix de la stratégie de contrôle du rythme (en particulier la prescription

d’AMIODARONE). Rapportent 2 points les items de tabagisme actif et de sujet non

caucasien.

14

INTRODUCTION

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie soutenue la plus fréquente dans les pays occidentaux

(prévalence 1,5-2%)[1]. Le nombre de sujets atteints étant en perpétuelle augmentation, sa

prise en charge est un défi cardiovasculaire majeur aussi bien d’un point de vue médical pur

que d’un point de vue socio-économique[2–4].

Outre le retentissement réel qu’elle a sur la qualité de vie des patients, la FA les expose à un

surrisque de morbi-mortalité important. Les stratégies de réduction de la mortalité au sein de

cette population passent aujourd’hui essentiellement par la prévention du risque

thromboembolique artériel associé. De réels progrès sur la réduction de ce risque ont été faits

ces dix dernières années, par l’avènement de scores prédictifs simples (CHADS2 puis

CHA2DS2-VASc)[5–8] visant à simplifier l’indication à la mise sous traitement anti-

thrombotique au long cours, puis plus récemment, par le développement des anticoagulants

oraux directs (APIXABAN, DABIGATRAN et RIVAROXABAN), plus simples à utiliser et

au moins aussi efficaces que les antivitamines K[9–11]. Ces progrès ont ainsi permis la

l’amélioration de la prise en charge au sein de cette population.

Néanmoins, les patients avec FA ont également fréquemment plusieurs facteurs de risque

cardiovasculaire, une cardiopathie sous-jacente ou des comorbidités associées qui augmentent

leur mortalité[3,4,12–14]. Ainsi, outre le risque d’hémorragie fatale auquel elle expose par le

traitement anti-thrombotique, les causes de décès des patients avec FA sont mal connues à ce

jour[15]. L’identification de ces causes et de leurs facteurs prédictifs est fondamentale afin de

définir de nouvelle cible thérapeutique et ainsi réduire la mortalité totale au sein de cette

population.

Ce travail a pour objectifs de recenser les causes de décès au sein d’une large population non

sélectionnée de patients avec FA puis d’en identifier leurs facteurs prédictifs respectifs.

15

METHODES

Population étudiée

Le CHRU de Tours dessert environ 400.000 habitants et est la seule institution publique dans

une zone de 4.000 km². Il regroupe quatre hôpitaux représentant toutes les spécialités.

La population étudiée est issue de la cohorte de tous les patients pris en charge au sein de

notre structure et pour lesquels il a été diagnostiqué une FA ou un flutter atrial[16]. Nous

avons retenu tous les patients inclus entre Janvier 2000 et Décembre 2010.

Les caractéristiques des patients sont collectées à partir des comptes rendus informatisés

réalisés à l’issue de chaque hospitalisation ou consultation. Les informations sur la date

d’admission, de sortie, la présentation clinique du patient, les différents diagnostics médicaux,

les traitements de sortie ont été ainsi recueillies et complétés par la consultation manuelle de

chaque dossier.

Pour chaque patient, le risque thrombo-embolique a été estimé par le calcul du score

CHA2DS2-VASc et le risque hémorragique par le score HASBLED. Le score SAMe TT2R2 a

été également calculé afin d’estimer la probabilité que l’INR soit dans la fourchette

thérapeutique dans plus de 70% des cas, comme le suggère un consensus Européen de

2013[1,17–22].

Le score CHA2DS2-VASc a été calculé pour chaque patient. Rapportent 2 points un

antécédent d’évènement thrombo-embolique artériel ou un âge supérieur à 75 ans. Rapportent

1 point : un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertension artérielle, de

diabète, maladie vasculaire (antécédent d’infarctus myocardique, plaque aortique complexe,

et maladie artérielle périphérique), un âge compris entre 65 et 75 ans et le sexe féminin[7,8].

16

Le score HASBLED a également été calculé pour chaque patient comme suit : 1 point pour

chaque item parmi un antécédent d’hypertension artérielle avec PAS>160 mm Hg,

d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique, d’infarctus cérébral, d’hémorragie, d’INR

labiles, un âge supérieur à 65 ans, la coprescription de molécules pouvant interagir avec les

AVK ou l’éthylisme. Un score HASBLED ≥ 3 indique un haut risque de survenue

d’hémorragie sous AVK[16,23].

Le score SAMe TT2R2 est calculé en additionnant les points rapportés par les items qui le

composent. Rapportent 1 point : le sexe féminin, l’âge inférieur à 60 ans, l’association de

deux comorbidités associées (parmi : l’hypertension artérielle, le diabète, l’existence d’une

coronaropathie ou d’une artériopathie périphérique, un antécédent d’insuffisance cardiaque

congestive, un antécédent d’infarctus cérébral ou d’accident ischémique transitoire, une

pathologie pulmonaire, une pathologie hépatique, une pathologie rénale) et le choix de la

stratégie de contrôle du rythme (en particulier la prescription d’AMIODARONE). Rapportent

2 points les items tabagisme actif et sujet non Caucasien. Le fait de mentionner dans les bases

de données informatiques le type Caucasien ou non n’étant pas autorisé en France, nous

n’avons pas tenu compte de ce dernier item, la population étudiée étant en très grande

majorité Caucasienne, et l’influence de ce dernier paramètre sur l’analyse statistique

paraissant négligeable. Les patients ayant un score SAMe TT2R2 à 0 ou 1 ont une faible

probabilité d’avoir un mauvais contrôle des INR (soit un taux d’INR en dehors de la

fourchette thérapeutique < 70%). Pour un score à 2, cette probabilité est considérée comme

étant intermédiaire et au-delà de 2 comme étant élevée[24,25].

La classification du Bleeding Academic Research Consortium (BARC) a été utilisée pour

définir et standardiser les évènements hémorragiques. Nous n’avons retenu que les

saignements majeurs selon la classification BARC définis comme : une hémorragie

17

intracrânienne ou intraoculaire compromettant la vision, une baisse de l’hémoglobine de plus

de 5 g/dL, un hémopéricarde compressif, un saignement nécessitant, la mise sous inotropes, la

transfusion sanguine ou le recours à un geste d’hémostase chirurgical ou percutané (sont

exclues les hémorragies dentaires, nasales, cutanées ou sur hémorroïdes)[26].

Les causes de décès survenus au sein du CHRU de Tours ont été recueillies grâce aux

comptes rendus d’hospitalisation informatisés. Pour ceux survenus en dehors de notre

institution, elles ont été recueillies téléphoniquement auprès des médecins traitants, des

maisons de retraite ou des familles.

Ainsi, les proportions de chaque cause de décès au sein de notre cohorte et leurs facteurs

prédictifs ont pu être calculés.

Analyse statistique

Les caractéristiques des patients ont été exprimées en pourcentage pour les variables

nominales et en valeur moyenne ± écart-type pour les variables continues distribuées selon la

loi normale. La comparaison entre les groupes a été effectuée par le test du Χ² pour les

variables nominales et par le test t de Student non apparié pour les variables continues. Le test

de régression logistique de Cox a été utilisé pour les analyses multivariées afin de déterminer

les facteurs prédictifs indépendants d’évènement au cours du suivi. Les résultats sont

exprimés en risque relatif et intervalles de confiance à 95% (IC 95%). Une valeur p < 0.05 a

été considérée comme statistiquement significative. Les données ont été analysées à l'aide de

Statview version 5.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

18

RÉSULTATS

Entre Janvier 2000 et Décembre 2010, un total de 8962 patients atteints de FA et/ou flutter

atrial a été inclus. Au cours du suivi, dont la moyenne était de 929 ± 1082 jours, 14% des

patients sont décédés et 97% des causes de décès ont pu être identifiées.

Caractéristiques de la population

Il y avait proportionnellement autant de femmes dans les deux groupes de patients décédés ou

non. En revanche, les patients décédés au cours du suivi étaient plus âgés de 8 ans en

moyenne, étaient plus fréquemment atteints de FA permanente et avaient des scores

CHA2DS2-VASc, HASBLED et SAMe TT2R2 plus élevés. Ils étaient par ailleurs

proportionnellement plus souvent hypertendus, diabétiques, tabagiques actifs ou alcooliques.

De plus, on comptait parmi eux plus de patients aux antécédents de cardiomyopathie

ischémique, d’insuffisance cardiaque, de valvulopathie ou d’évènement thromboembolique

artériel. Leur FeVG moyenne était plus basse et la proportion de FeVG < 40% et de bloc de

branche gauche plus élevée. Enfin, les patients décédés au cours du suivi étaient en proportion

plus atteints d’insuffisance rénale et respiratoire chroniques ou de dysthyroïdie, et étaient plus

nombreux à avoir un antécédent de saignement majeur selon la classification BARC (tableau

1).

Sur le plan thérapeutique, la proportion de patients sous AVK était plus faible chez les

patients décédés au cours du suivi. Ceux sans prévention du risque thrombo-embolique étaient

plus nombreux chez les patients décédés. Au sein de ce groupe, on comptait également plus

de patients sous antiagrégant plaquettaire (AAP), inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)

ou antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARA II), diurétiques ou digoxine et de

porteurs de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs automatiques implantables. La

19

proportion de patients sous ß-bloqueur était plus importante chez les patient vivants à la fin du

suivi ainsi que dans le sous-groupe de patients atteints de cardiomyopathie ischémique et dans

le sous-groupe ayant une de FeVG < 40% (tableaux 1 et 2).

Causes de décès et impact des AVK

Parmi les causes des 1294 décès identifiés, 699 (54%) étaient cardiovasculaires et 552 (43%)

non cardiovasculaires. L’insuffisance cardiaque était la cause principale de décès

cardiovasculaire tandis que l’infection l’était pour les décès non cardiovasculaires (figure 1 ;

tableau 3).

Après ajustement sur l’âge, le sexe, les caractéristiques de la FA, les comorbidités et les

thérapeutiques, la prescription d’AVK était indépendamment associée à une réduction des

mortalités totale, cardiovasculaire et non cardiovasculaire (réduction du risque de

respectivement 38%, 40% et 40%) au sein de notre cohorte.

Parmi les décès cardiovasculaires, l’utilisation des AVK n’était pas indépendamment liée

avec le risque de survenue d’un AVC ischémique fatal au sein de notre cohorte. Nous

constatons un risque plus bas de survenue d’hémorragie fatale de 42%, et de 64% du risque de

survenue d’hémorragie fatale non cérébrale dans le sous-groupe de patient traité par AVK, les

hémorragies fatales cérébrales n’étant pas indépendamment reliées avec la prise d’AVK.

Enfin, la prise d’AVK était associée à une réduction du risque relatif de survenue

d’évènement vasculaire sous forme d’embolie pulmonaire ou de dissection aortique fatales.

Parmi les décès non cardiovasculaires, la prescription d’AVK était liée à un surrisque de

survenue de traumatisme létal (245%). Ce surrisque n’était pas significatif pour les

traumatismes crâniens mais l’était pour les traumatismes non crâniens (tableau 4).

20

Facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès

Après ajustement sur l’âge, le sexe, les caractéristiques de la FA, les comorbidités et les

thérapeutiques, les facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès ont été

identifiés.

Outre l’âge et le sexe masculin, la FA permanente, l’antécédent d’insuffisance cardiaque et

d’hémorragie majeure et l’insuffisance rénale étaient indépendamment liés à un surrisque de

mortalité totale (respectivement 35%, 78%, 42% et 79%), de mortalité cardiovasculaire

(respectivement 43%, 129%, 46% et 93%) et de mortalité non cardiovasculaire

(respectivement 21%, 45%, 40% et 50%) (tableau 5).

Le décès par insuffisance cardiaque était indépendamment lié à la FA permanente, la

cardiomyopathie ischémique, les antécédents d’insuffisance cardiaque ou de SCA,

l’insuffisance rénale ou le bloc de branche gauche. L’utilisation de ß-bloqueurs était liée à une

réduction du risque de décès par insuffisance cardiaque de 22% (tableau 6).

Le décès par mort subite d’origine cardiaque était indépendamment lié à l’antécédent

d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale (tableau 7).

Il y avait plus de FA permanente chez les patients décédés d’un AVC ischémique et leur

scores CHA2DS2-VASc étaient plus élevés. Parmi les hémorragies fatales, les scores

HASBLED étaient plus élevés ainsi que le pourcentage de patient insuffisants rénaux mais ce,

de manière non significative. Les patients sous AVK étaient moins sujets au décès par

hémorragie fatale (tableau 8).

21

DISCUSSION

Nous avons répertorié les causes de décès de chaque patient avec FA au sein de notre cohorte

et identifié les facteurs prédictifs indépendants des principales causes de décès. Au sein de

notre cohorte, les trois principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale,

les infections et le cancer. Les évènements thromboemboliques artériels et hémorragiques

fataux ne représentant chacun que 7% des causes de décès (figure 1).

Notre travail est le premier à détailler les causes de mortalité au sein d’une large population

de patients non sélectionnés avec FA. Une meilleure identification des causes de décès chez

ces patients est fondamentale pour définir des cibles thérapeutiques afin de réduire la

mortalité au sein de cette population.

En ce qui concerne la mortalité totale, notre travail est cohérent avec les données de la

littérature scientifique, l’utilisation des AVK étant indépendamment associée à un nombre

plus faible de décès au cours du suivi[27]. Il est intéressant de constater que, bien que 24%

des patients décédés au sein de notre cohorte ne bénéficiaient pas de prévention du risque

thromboembolique artériel, la répartition des causes de décès au sein de notre cohorte est

sensiblement identique à celle constatée au sein du registre de l’étude RE-LY où la totalité

des patients recevaient un traitement anticoagulant[9,28]. Les essais comparant la

WARFARINE aux anticoagulants oraux directs ont montré avec un très grand nombre de

patients une diminution limitée (10% environ) de la mortalité totale avec les nouveaux

traitements[9,10]. L’essai ROCKET-AF comparant la WARFARINE au RIVAROXABAN

chez les patients avec FA non valvulaire ne mettait pas en évidence de différence significative

sur la mortalité totale (-8% ; p=0.15) alors qu’il montrait une réduction significative du risque

relatif de survenue d’un évènement thromboembolique artériel de 21% chez les patients sous

RIVAROXABAN[11]. La réduction du risque thromboembolique artériel a été un enjeu

22

important durant ces dix dernières années et a été l’objet de considérables progrès par le

développement de scores de risque simples ou de nouvelles molécules plus performantes.

Notre travail suggère que la qualité de l’anticoagulation, variable en fonction des spécialités

ou des zones géographiques [29], n’est peut-être pas le seul levier à actionner dans les

stratégies de réduction de la mortalité chez les patients avec FA, et devraient également cibler

les comorbidités auxquelles la FA est associée.

Dans notre travail, un antécédent d’insuffisance cardiaque exposait à un surrisque de mortalité

totale (78%), cardiovasculaire (129%) et non cardiovasculaire (45%) ainsi que de mortalité

par insuffisance cardiaque terminale (178%) ou par mort subite cardiaque (222%), ces chiffres

étant assez cohérents avec ceux de Marijon et al[28]. Fauchier et al. ont retrouvé que la

prescription de ß-bloqueurs serait associée à une réduction de la mortalité totale d’environ

40% chez les patients avec FA et insuffisants cardiaques[30,31]. De même que dans le

registre européen Euro Survey, seulement 47% des patients de notre cohorte avec un

antécédent d’insuffisance cardiaque (systolique ou avec FeVG préservée) étaient traités par ß-

bloqueur[32]. De plus, ceux décédés au cours du suivi avaient un taux significativement plus

faible de prescription de ß-bloqueur. Enfin, leur prescription était indépendamment associée à

une diminution de 22% du risque de mortalité par insuffisance cardiaque terminale. Bien que

le sujet soit actuellement débattu[33], augmenter le taux de patients avec FA et insuffisants

cardiaques traités selon les recommandations des sociétés savantes pourrait donc être un

objectif primordial, en particulier pour ceux avec une insuffisance cardiaque systolique, dans

le but de diminuer la mortalité dans cette population.

De nombreuses publications suggèrent que l’insuffisance rénale augmente la morbi-mortalité

totale et cardiovasculaire au sein des populations qu’elle atteint[34–37]. Bien que les décès

par insuffisance rénale terminale ne représentent que 1.55% des causes totales de décès,

l’insuffisance rénale apparaît elle aussi être une comorbidité fortement liée avec la mortalité

23

des patients avec FA. En effet, après ajustement sur les paramètres de confusion potentiels,

elle est indépendamment liée à un surrisque de mortalité totale (21%, résultat cohérent avec

celui d’un registre Danois portant sur 132 372 patients avec FA[38]), cardiovasculaire (93%),

non cardiovasculaire (50%), de mort par insuffisance cardiaque terminale (124%) ou de mort

subite d’origine cardiaque (145%). En revanche, l’insuffisance rénale n’était pas un facteur

prédictif indépendant de survenue d’événement thromboembolique artériel fatal ou

d’hémorragie fatale en analyse multivariée. Olesen et al. ont mis en évidence à partir de

l’étude du registre Danois, un surrisque de survenue d’évènements thromboemboliques

artériels ou hémorragiques non fatals chez les patients insuffisants rénaux avec FA[38].

Certains auteurs ont proposé la prise en compte de l’insuffisance rénale dans l’évaluation du

risque thromboembolique artériel[39,40] mais Banerjee et al. ont montré en 2013 qu’elle

n’améliorait pas significativement la capacité prédictive du score CHA2DS2-VASc[41].

Conformément à ce qui est décrit dans la littérature, le caractère permanent de la FA était

aussi indépendamment associé à un surrisque de mortalité totale [42–45], cardiovasculaire,

non cardiovasculaire, de mort par insuffisance cardiaque terminale ou par AVC ischémique

fatal[46]. Influer directement sur le caractère permanent de la FA directement est difficile car

la cardioversion électrique y est par définition inefficace à court terme [42] et elle ne fait pas

partie des bonnes indications d’ablation par cathéter[1]. Un travail publié par Thacker et al.

incluant 1385 patients montrait en revanche que parmi les patients atteints de FA

paroxystique, ceux ayant un indice de masse corporelle > 25kg/m² avaient un surrisque

d’évolution vers la FA permanente après ajustement sur les facteurs potentiels de confusion

alors que l’hypertension artérielle et le diabète n’étaient pas des facteurs prédictifs

indépendants[47]. L’impact sur la mortalité d’objectifs de perte de poids chez les patients

avec FA paroxystique pourrait être intéressant à évaluer[48].

24

En terme de réduction de la mortalité toute cause, la stratégie de contrôle de la cadence

ventriculaire chez les patients avec FA ne s’est pas montrée inférieure à celle du contrôle du

rythme[49] et l’impact des techniques d’ablation de FA par cathéter sur la mortalité est

actuellement inconnu. L’éradication de la FA à proprement parler en maintenant à tout prix le

rythme sinusal n’est peut-être pas une cible thérapeutique idéale. En revanche, optimiser le

traitement de la cardiopathie sous-jacente se compliquant secondairement de FA ou du

remodelage induit par la FA sur la structure cardiaque pourrait être un objectif thérapeutique

intéressant au vu des résultats de notre étude[50].

Limites de l’étude

Notre travail était une étude observationnelle et non un essai randomisé, mais ceci lui donne

l’avantage d’être un reflet moins biaisé des évènements dans une population non sélectionnée

de patients avec FA. Les données ont été obtenues de façon rétrospective à partir de

recherches dans les dossiers d’hospitalisation avec des limitations de codage des diagnostics.

Il s’agit également d’une étude monocentrique dont les résultats doivent être interprétés avec

prudence pour la population générale. Nous n’avons pas différencié les insuffisances

cardiaques d’évolution progressive des insuffisances cardiaques d’emblée létales (infarctus de

myocarde compliqué de choc cardiogénique fatal par exemple). Enfin, nous ne disposons pas

de groupe contrôle (patient sans FA) qui nous permettrait de comparer la répartition et les

facteurs prédictifs de chacune des causes de mortalité propres aux patients avec FA.

25

CONCLUSION

Au sein de notre large cohorte de patients non sélectionnés avec FA, la majorité des décès

n’était pas en rapport avec un AVC ischémique fatal ou à une hémorragie fatale. Les trois

principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale, les infections et le

cancer. Quoique la prévention du risque thromboembolique artériel ait fait de considérables

progrès ces dix dernières années, il semble que l’optimisation de la prise en charge de la

cardiopathie sous-jacente et des comorbidités auxquelles elle est associée pourrait être un

objectif thérapeutique pertinent pour réduire la mortalité totale au sein de cette population.

26

Tableau 1 : Caractéristiques des patients en vie ou décédés à la fin du suivi

Variable Patients en vie à la fin

du suivi 7668 (86%)

Patients décédés à la fin du suivi 1294 (14%)

p

Démographiques Age (années), moyenne ± DS 70 ± 15 78 ± 10 <0.0001 Sexe féminin, n (%) 2975 (39) 492 (38) 0.60 Type de FA et scores de risque FA permanente, n (%) 2866 (37) 629 (49) <0.0001 Score CHA2DS2-VASc, moyenne 2.9 ± 1.7 3.9 ± 1.6 <0.0001 Score HASBLED, moyenne 1.5 ± 1.1 2.0 ± 1.1 <0.0001 Score SAMe TT2R2, moyenne 1.46 ± 1.07 1.55 ± 1.16 0.007 Facteurs de risque cardiovasculaire Hypertension, n (%) 3156 (41) 587 (45) 0.005 Diabète, n (%) 1,134 (15) 252 (19) <0.0001 Hyperlipidémie, n (%) 1,513 (20) 251 (19) 0.08 Tabagisme actif, n (%) 930 (12) 223 (17) <0.0001 Ethylisme, n (%) 255 (3) 63 (5) 0.006 Antécédents cardiovasculaires Insuffisance cardiaque, n (%) 3958 (52) 954 (74) <0.0001 Cardiomyopathie ischémique, n (%) 2189 (29) 529 (41) <0.0001 Antécédent d’infarctus du myocarde, n (%) 991 (13) 307 (24) <0.0001 Valvulopathie cardiaque, n (%) 1659 (22) 380 (29) <0.0001 NYHA III/IV (n=3977), n (%) 902 (27) 252 (39) <0.0001 FeVG (n=1934), moyenne ± DS 48 ± 15 45 ± 17 0.01 FeVG <40% (n=1934), n (%) 464 (31) 163 (38) <0.0001 Bloc de branche gauche, n (%) 402 (5) 119 (9) <0.0001 Antécédent thromboembolique artériel, n (%) 588 (8) 150 (12) <0.0001 Comorbidités Insuffisance rénale, n (%) 552 (7) 256 (20) <0.0001 Créatinine (n=7569), µmol/L, moyenne ± DS 64 ± 24 56 ± 22 <0.0001 Pathologie pulmonaire, n (%) 742 (10) 209 (16) <0.0001 Dysthyroïdie, n (%) 569 (7) 128 (10) 0.003 Antécédent d’hémorragie majeure, n (%) 360 (5) 124 (10) <0.0001 Cancer, n (%) 130 (2) 33 (2) 0.04 Traitement à la fin ou au cours du suivi Anti-vitamine K (n=8120), n (%) 4062 (58) 575 (51) <0.0001 AAP (ASPIRINE ou CLOPIDOGREL) (n=7969), n

2261 (33) 419 (38) 0.002

Double AAP (ASPIRINE et CLOPIDOGREL

467 (7) 76 (7) 0.97 Pas de prévention du risque thomboembolique

1264 (19) 262 (24) 0.0002

IEC ou ARA II (n=8671), n (%) 2510 (34) 539 (44) <0.0001 ß-bloqueur (n=8767), n (%) 3427 (46) 479 (38) <0.0001 Antiarrhythmique classe III (n=8362), n (%) 3174 (42) 519 (41) 0.69 Digoxine (n=8871), n (%) 1751 (23) 408 (32) <0.0001 Diurétique (n=8224), n (%) 2664 (38) 694 (57) <0.0001 Pacemaker ou DAI, n (%) 1266 (17) 266 (21) 0.0003 DS : déviation standard ; FA : fibrillation atriale ; NYHA : New York Heart Association ; FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; AAP : anti-agrégant plaquettaire ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ; DAI : défibrillateur automatique implantable.

27

Tableau 2 : Proportion des patients ayant une cardiomyopathie ischémique ou une FeVG ≤ 40% bénéficiant d’un traitement optimal

Variable Patients en vie à la fin

du suivi 7668 (86%)

Patients décédés à la fin du suivi 1294 (14%)

p

Cardiomyopathie ischémique (n=2718) Thérapie anti-thrombotique (AAP et/ou AVK) (n=2416) 1766 (90) 372 (81) <0.0001 IEC ou ARA II (n=2611) 999 (47) 253 (50) 0.33 ß-bloqueur (n=2640) 1261 (59) 252 (49) <0.0001 FeVG ≤ 40% (n=627) IEC ou ARA II (n=624) 330 (71) 109 (67) 0.32 ß-bloqueur (n=623) 295 (64) 84 (52) 0.007 Diurétique (n=608) 343 (77) 117 (72) 0.23 DAI (n=627) 95 (20) 32 (20) 0.82 AAP : anti-agrégant plaquettaire ; AVK : anti-vitamine K ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ; FeVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; DAI : défibrillateur automatique implantable

Tableau 3 : Causes de mortalité Causes de mortalité n %

Mortalité Totale 1294 100.00 Mortalité cardiovasculaire 699 54.11 Cardiaque 419 32.44 Mort subite cardiaque 42 3.25 Insuffisance cardiaque 377 29.19 Vasculaire 196 15.17 Accident thromboembolique artériel fatal 87 6.73 Hémorragie fatale 87 6.73 Hémorragie fatale du système nerveux central 53 4.10 Hémorragie fatale autre 34 2.63 Embolie pulmonaire 12 0.93 Dissection aortique 10 0.77 Autres causes cardiovasculaire 82 6.35 Mortalité non cardiovasculaire 553 42.72 Cancer 153 11.84 Infection 227 17.57 Insuffisance rénale 20 1.55 Insuffisance respiratoire 41 3.17 Traumatisme 35 2.71 Traumatisme cérébral 18 1.39 Traumatisme autre 18 1.39 Autres causes non cardiovasculaire 78 6.04 Causes indéterminées 42 3.17

28

Tableau 4 : Effet des anti-vitamine K sur l'incidence des différentes causes de décès en analyse univariée et multivariée (modèle de régression de Cox)

Causes de mortalité Pas d’AVK

n=3483 (100%)

AVK n=4637 (100%)

HR (IC 95%) Non ajusté

HR (IC 95%) Ajusté

Mortalité Totale 561 (16.11) 575 (12.40) 0.64 (0.57-0.72) ‡ 0.62 (0.54-0.71) ‡ Mortalité CV 304 (8.73) 307 (6.60) 0.63 (0.54-0.74) ‡ 0.60 (0.49-0.72) ‡

Cardiaque 180 (5.17) 188 (4.05) 0.65 (0.53-0.78) ‡ 0.56 (0.44-0.71) ‡

Mort subite cardiaque 19 (0.55) 19 (0.41) 0.62 (0.33-1.17) 0.61 (0.29-1.31)

Insuffisance cardiaque 161 (4.62) 169 (3.64) 0.66 (0.53-0.82) † 0.69 (0.55-0.87) †

Vasculaire 87 (2.49) 90 (1.94) 0.61 (0.46-0.82) † 0.70 (0.49-0.99)*

Accident TE artériel fatal

36 (1.03) 40 (0.86) 0.70 (0.44-1.09) 0.93 (0.54-1.59)

Hémorragie fatale 41 (1.17) 40 (0.86) 0.61 (0.39-0.94)* 0.58 (0.36-0.95)*

Hémorragie fatale du SNC 22 (0.63) 29 (0.62) 0.80 (0.46-1.40) 0.77 (0.41-1.45)

Hémorragie fatale autre 19 (0.54) 11 (0.24) 0.37 (0.18-0.78) † 0.36 (0.16-0.81)†

Embolie pulmonaire 3 (0.09) 6 (0.13) 0.84 (0.80-0.88) ‡ 0.84 (0.80-0.89) ‡

Dissection aortique 4 (0.11) 4 (0.09) 0.84 (0.80-0.88) ‡ 0.84 (0.80-0.89) ‡

Autres causes CV 37 (1.06) 29 (0.62) 0.84 (0.81-0.88) ‡

0.85 (0.81-0.90) ‡

Mortalité non CV 234 (6.72) 253 (5.46) 0.67 (0.56-0.8) ‡ 0.60 (0.49-0.74) ‡

Cancer 70 (2.01) 71 (1.53) 0.62 (0.45-0.87) † 0.48 (0.33-0.70) ‡

Infection 100 (2.87) 94 (2.03) 0.59 (0.44-0.78) † 0.55 (0.39-0.76) †

Insuffisance rénale 6 (0.17) 9 (0.19) 0.93 (0.33-2.61) 0.56 (0.17-1.81)

Insuffisance respiratoire 20 (0.57) 17 (0.37) 0.52 (0.27-1.00)* 0.30 (0.15-0.60) †

Traumatisme 9 (0.26) 24 (0.52) 1.63 (0.75-3.50) 3.45 (1.39-8.33) †

Traumatisme cérébral 7 (0.20) 11 (0.24) 0.97 (0.38-2.50) 1.25 (0.42-3.68)

Traumatisme autre 2 (0.06) 13 (0.28) 2.60 (0.74-9.17) 12.35 (2.51-62.5)

Autres causes non CV 31 (0.89) 38 (0.82) 0.76 (0.47-1.22)

0.84 (0.80-0.88) ‡

Causes indéterminées 330 (9.47) 346 (7.46) 0.63 (0.55-0.74) ‡

0.72 (0.6-0.87) †

AVK : anti-vitamine K ; HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; CV : cardiovasculaire ; TE : thromboembolique ; * p < 0.05 ; † p< 0.01 ; ‡ p < 0.0001

29

Tableau 5 : Facteurs prédictifs significatifs de mortalité totale, cardiovasculaire et non cardiovasculaire (modèle de régression de Cox)

HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; FA : fibrillation atriale ; IC : insuffisance cardiaque ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AVC : accident vasculaire cérébral ; AVK : anti-vitamine K ; AAP : antiagrégant plaquettaire

HR (IC 95%)

Non ajusté p HR (IC 95%)

Ajusté p

Mortalité toutes causes

Âge 1.06 (1.05-1.07) <0.0001 1.06 (1.05-1.06) <0.0001 Sexe féminin 1.01 (0.91-1.07) 0.80 0.78 (0.68-0.89) 0.0003 FA permanente 1.58 (1.36-1.83) <0.0001 1.35 (1.19-1.52) <0.0001 Antécédent d’IC 2.16 (1.90-2.44) <0.0001 1.78 (1.53-2.06) <0.0001 Antécédent de SCA 1.69 (1.49-1.92) <0.0001 1.43 (1.18-1.74) 0.0002 Antécédent d’AVC ischémique 1.49 (1.19-1.87) 0.0005 1.21 (1.00-1.47) 0.05 Insuffisance rénale 2.48 (2.16-2.84) <0.0001 1.79 (1.53-2.08) <0.0001 Insuffisance respiratoire 1.45 (1.25-1.68) <0.0001 1.18 (1.01-1.40) 0.04 Antécédent hémorragique 1.88 (1.56-2.26) <0.0001 1.42 (1.15-1.75) 0.001 AVK 0.64 (0.57-0.72) <0.0001 0.62 (0.54-0.71) <0.0001 AAP 1.28 (1.13-1.44) <0.0001 0.78 (0.67-0.91) 0.001 ß-bloqueur 0.75 (0.66-0.84) <0.0001 0.78 (0.68-0.88) 0.0001

Mortalité cardio-vasculaire

Âge 1.06 (1.06-1.07) <0.0001 1.06 (1.05-1.07) <0.0001 Sexe féminin 1.03 (0.89-1.20) 0.60 0.79 (0.66-0.96) 0.01 FA permanente 1.58 (1.36-1.83) <0.0001 1.43 (1.21-1.70) <0.0001 Antécédent d’IC 2.75 (2.30-3.30) <0.0001 2.29 (1.86-2.82) <0.0001 Antécédent de SCA 2.34 (1.99-2.75) <0.0001 1.80 (1.40-2.31) <0.0001 Antécédent d’AVC ischémique 1.49 (1.19-1.87) 0.0005 1.33 (1.03-1.71) 0.03 Insuffisance rénale 2.95 (2.47-3.52) <0.0001 1.93 (1.58-2.35) <0.0001 Antécédent hémorragique 1.96 (1.53-2.51) <0.0001 1.46 (1.11-1.93) 0.01 AVK 0.63 (0.54-0.74) <0.0001 0.60 (0.49-0.72) <0.0001 AAP 1.31 (1.11-1.54) 0.001 0.73 (0.60-0.89) 0.002

Mortalité non cardio-vasculaire

Âge 1.05 (1.04-1.06) <0.0001 1.05 (1.04-1.06) <0.0001 Sexe féminin 0.90 (0.75-1.07) 0.20 0.71 (0.58-0.87) 0.0009 FA permanente 1.39 (1.17-1.64) <0.0001 1.21 (1.00-1.45) 0.05 Éthylisme 1.53 (1.09-2.16) 0.01 1.66 (1.14-2.40) 0.01 Antécédent d’IC 1.72 (1.44-2.06) <0.0001 1.45 (1.18-1.78) 0.0004 Insuffisance rénale 2.00 (1.59-2.50) <0.0001 1.50 (1.17-1.91) 0.001 Insuffisance respiratoire 1.90 (1.55-2.34) <0.0001 1.68 (1.34-2.11) <0.0001 Antécédent hémorragique 1.74 (1.30-2.34) 0.0002 1.40 (1.02-1.94) 0.04 AVK 0.67 (0.56-0.80) <0.0001 0.60 (0.49-0.74) <0.0001 AAP 1.23 (1.02-1.49) 0.02 0.80 (0.65-0.99) 0.04

30

Tableau 6 : Facteurs prédictifs de mortalité par insuffisance cardiaque (modèle de régression de Cox)

HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; FA : fibrillation atriale ; IC : insuffisance cardiaque ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AVK : anti-vitamine K ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II

Tableau 7 : Facteurs prédictifs de mortalité mort subite d’origine cardiaque (modèle de régression de Cox)

HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; IC : insuffisance cardiaque ; SCA : syndrome coronarien aigu ; AVK : anti-vitamine K ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II

HR (IC 95%)

Non ajusté p HR (IC 95%)

Ajusté p

Morts par insuffisance cardiaque

Âge 1.06 (1.05-1.07) <0.0001 1.05 (1.04-1.06) <0.0001 Sexe féminin 0.93 (0.75-0.15) 0.50 0.83 (0.64-1.07) 0.14 FA permanente 1.43 (1.17-1.75) 0.001 1.34 (1.06-1.68) 0.01 Diabète 1.55 (1.20-1.95) 0.0006 1.12 (0.85-1.47) 0.42 Tabagisme actif 1.40 (1.08-1.81) 0.009 1.05 (0.78-1.42) 0.73 Cardiomyopathie ischémique 3.07 (2.50-3.77) <0.0001 1.53 (1.12-2.08) 0.01 Antécédent d’IC 4.29 (3.24-5.68) <0.0001 2.78 (1.99-3.86) <0.0001 Antécédent de SCA 3.27 (2.65-4.03) <0.0001 1.88 (1.38-2.57) <0.0001 Bloc de branche gauche 2.08 (1.55-2.79) <0.0001 1.45 (1.05-2.00) 0.02 Insuffisance rénale 3.77 (3.01-4.74) <0.0001 2.24 (1.74-2.88) <0.0001 AVK 0.66 (0.53-0.82) 0.0002 0.69 (0.55-0.87) 0.0002 IEC ou ARA II 1.49 (1.21-1.83) <0.0001 0.98 (0.77-1.24) 0.85 ß-bloqueur 0.91 (0.74-1.12) 0.36 0.78 (0.62-0.98) 0.03 Diurétique 2.60 (2.10-3.23) <0.0001 1.41 (1.09-1.82) 0.01

HR (IC 95%)

Non ajusté p HR (IC 95%)

Ajusté p

Morts subites d’origine cardiaque

Âge 1.04 (1.01-1.07) 0.006 1.04 (1.01-1.08) 0.02 Sexe féminin 0.75 (0.39-1.44) 0.40 0.44 (0.19-1.00) 0.05 Antécédent d’IC 4.65 (1.96-10.99) 0.0005 3.22 (1.20-8.62) 0.02 Antécédent de SCA 2.43 (1.26-4.67) 0.008 1.64 (0.77-3.46) 0.20 Insuffisance rénale 3.23 (1.58-6.58) 0.001 2.45 (1.15-5.21) 0.02 AVK 0.62 (0.33-1.17) 0.13 0.61 (0.29-1.31) 0.21 AAP 2.16 (1.12-4.15) 0.02 1.24 (0.56-2.73) 0.60 IEC ou ARA II 1.34 (0.07-2.58) 0.005 1.87 (0.92-3.80) 0.08 ß-bloqueur 1.56 (0.84-2.89) 0.16 1.53 (0.75-3.11) 0.24

31

Tableau 8 : Facteurs prédictifs de mortalité par AVC ischémique ou pour par hémorragie fataux (modèle de régression de Cox)

HR : hazard ratio ; IC 95% : intervalle de confiance à 95% ; AVC : accident vasculaire cérébral ; FA : fibrillation atriale ; AVK : anti-vitamine K ; AAP : anti-agrégant plaquettaire

Figure 1 : Mortalié cumulée des patients avec FA au cours du suivi. 8962 patients, suivi de 929±1082 jours, 1294 évènements

FA : fibrillation atriale ; AVC : accident vasculaire cérébral

HR (IC 95%) Non ajusté

p HR (IC 95%) Ajusté

p

AVC ischémiques fataux

CHA2DS2VASc 1.59 (1.42-1.79) <0.0001 1.27 (1.08-1.49) 0.003 Âge 1.10 (1.08-1.13) <0.0001 1.08 (1.04-1.11) <0.0001 FA permanente 2.65 (1.68-3.98) <0.0001 2.42 (1.50-3.92) 0.0003 Insuffisance rénale 1.77 (0.98-3.18) 0.05 1.24 (0.65-2.36) 0.52 AVK 0.70 (0.44-1.09) 0.11 0.93 (0.54-1.59) 0.79 AAP 2.00 (1.26-3.14) 0.003 1.33 (0.78-2.27) 0.29

Hémorragies fatales

CHA2DS2VASc 1.25 (1.11-1.41) 0.0003 1.08 (0.88-1.32) 0.48 HASBLED 1.44 (1.20-1.72) <0.0001 1.22 (0.88-1.70) 0.23 Âge 1.05 (1.03-1.07) <0.0001 1.05 (1.03-1.08) <0.0001 Insuffisance rénale 2.43 (1.43-4.13) 0.001 1.71 (0.88-3.32) 0.11 AVK 0.61 (0.39-0.94) 0.02 0.58 (0.36-0.95) 0.03 AAP 1.19 (0.75-1.87) 0.46 0.66 (0.38-1.15) 0.14

Temps (jours)

Inci

denc

e cu

mul

ée (%

)

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Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais Faculté de Médecine de TOURS Olivier VILLEJOUBERT Thèse n° 35 pages – 8 tableaux – 1 figure Résumé : Introduction - La fibrillation atriale (FA) est associée à un surrisque de mortalité. Cependant, les causes de décès des patients atteints ainsi que leurs facteurs prédictifs sont à ce jour très mal connus. Méthode - Nous avons observé l’évolution clinique de 8962 patients avec FA ou flutter atrial pris en charge au sein de notre institution entre 2000 et 2010 et en avons recensé les causes de décès. Résultats – Parmi les 8962 patients de notre cohorte, nous avons recensé 1253 décès avec leur cause au cours d’un suivi de 929 ± 1082 j ours. Les décès cardiovasculaires représentaient 54% et les non cardiovasculaires 43%. Les trois principales causes de décès étaient l’insuffisance cardiaque terminale (29%), l’infection (18%) et le cancer (12%). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques ou les hémorragies fataux représentaient chacun 7%. En analyse multivariée, la prescription d’anti-vitamine K (AVK) était indépendamment associée à une réduction du risque de mortalité totale (HR : 0.62 ; IC 95% : 0.54-0.71 ; p < 0.0001). De même, la FA permanente, un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’hémorragie majeure et l’insuffisance rénale étaient indépendamment liés à un surrisque de mortalité totale (respectivement 35%, 78%, 42% et 79%), de mortalité cardiovasculaire (respectivement 43%, 129%, 46% et 93%) et de mortalité non cardiovasculaire (respectivement 21%, 45%, 40% et 50%). Conclusion - Quoique la prévention du risque thromboembolique artériel ait fait de considérables progrès ces dix dernières années, l’optimisation de la prise en charge de la cardiopathie sous-jacente et des comorbidités auxquelles elle est associée pourrait être une cible thérapeutique pertinente pour réduire la mortalité toutes causes au sein de cette population. Mots clés : accident vasculaire cérébral ischémique, anti-vitamine K, fibrillation atriale, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, mortalité Mots clés : - antivitamine K - fibrillation atriale - mortalité Jury : Président : Monsieur le Professeur Pierre COSNAY Membres du jury : Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT Monsieur le Professeur Dominique BABUTY

Monsieur le Professeur Laurent FAUCHIER

Date de la soutenance : 29 octobre 2014