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Pharmaco-épidémiologie

UE6 – Pharmacologie générale

Ndeye Coumba NDIAYE Faculté de Pharmacie

UMR INSERM U 1122 IGE-PCV

1. Contexte

2. Définition

3. Retombées

4. Méthodes

5. Les plans de gestion des risque

6. L’exemple du Gardasil®

Pharmaco-épidémiologie

CONTEXTE

RECHERCHE DÉVELOPPEMENT MISE SUR LE

MARCHÉ

ESSAIS CLINIQUES DE PHASE I, II ET III

AMM

PRINCIPALES PHASES DE CONCEPTION D’UN MÉDICAMENT

CONTEXTE

RECHERCHE MISE SUR LE

MARCHÉ

AMM


DÉVELOPPEMENT


Nombre restreint de patients traités par le médicament (1 500 en moyenne) → Ne permet pas de repérer les effets indésirables rares (incidence<1/1 000)

Patients traités pendant une durée limitée (quelques semaines / mois) Patients très sélectionnés (pas de comorbidité, pas d’autre médicament, pas

trop âgés, pas d’enfant, …) Seule la stricte indication future du médicament est étudiée (respect strict

des recommandations d’utilisation)

CONTEXTE

RECHERCHE MISE SUR LE

MARCHÉ

AMM


DÉVELOPPEMENT


→ ‘L’essai clinique est la mesure d’une efficacité théorique d’un médicament, par des praticiens très spécialisés, traitant des patients très sélectionnés, selon des protocoles très précis’

[Epstein, Ann Intern Med 1996]

CONTEXTE

RECHERCHE


DÉVELOPPEMENT


MISE SUR LE MARCHÉ

AMM

DÉCISION DE COMMERCIALISER LE NOUVEAU MÉDICAMENT

CONTEXTE

(Très) grand nombre de patients traités par le médicament (plusieurs millions)

Patients traités pendant une durée qui peut être longue (maladie chronique) Patients traités non sélectionnés, très hétérogènes (comorbidités, autres

médicaments, très âgés, enfants, …) Recommandations d’utilisation pas toujours respectées, prescription hors

AMM, …

RECHERCHE

AMM


DÉVELOPPEMENT


MISE SUR LE MARCHÉ

CONTEXTE

Contexte d’utilisation du nouveau médicament qui peut être très différent de celui des essais cliniques (phases I à III)

Dans ces conditions, le nouveau médicament : Est-il toujours aussi efficace ? Est-il toujours aussi sûr que dans le cadre des essais cliniques ?

→ Pharmaco-épidémiologie (essais cliniques de phase IV = essai post-AMM)

RECHERCHE

AMM


DÉVELOPPEMENT


MISE SUR LE MARCHÉ

PHASE IV

DÉFINITION LA PHARMACO-ÉPIDEMIOLOGIE EST

Une discipline mettant en application le raisonnement et les méthodes épidémiologiques pour évaluer, généralement sur de grandes populations :

L’efficacité / le bénéfice

Le risque / la toxicité (= effets indésirables)

Les conditions d’utilisation

d‘un nouveau médicament en situation réelle de soins

→ Évaluation ‘populationnelle’

RETOMBÉES

La pharmaco-épidémiologie permet d’accroître les connaissances sur le médicament et son rapport bénéfice / risque

Ceci peut aboutir à : …

RETOMBÉES

L’élaboration de recommandations de bon usage

Le bon usage des traitements anticoagulants par antivitamines K (AVK) Janvier 2004 – Mise à jour Juillet 2012

MESSAGES CLÉS Prescription que dans les indications validées

Évaluation individuelle des risques thrombotique et hémorragique, ainsi que des interactions possibles avec les pathologies et traitements associés

Prise en compte du contexte médicosocial, de l’âge et des fonctions cognitives du patient, en raison des contraintes liées au traitement

INR (International Normalized Ratio) qui permet de déterminer la dose efficace pour le patient et doit être réalisé au minimum une fois par mois

Réévaluation régulière du bénéfice/risque tout au long du traitement Coordination des soins Éducation thérapeutique Carnet d’information et de suivi remis au patient

RETOMBÉES

La modification du résumé des caractéristiques du produit (indication, contre-indication, posologie, effets indésirables, voie d’administration, …)

EPREX® : Contre-indication de la voie sous-cutanée chez les insuffisants rénaux chroniques

Décembre 2002

Notification de cas d’érythroblastopénie chez des patients traités par EPREX® → Réévaluation du profil de sécurité d’emploi par voie sous-cutanée dans l’indication de l’insuffisance rénale chronique → L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), après avis de la commission d’autorisation de mise sur le marché et en lien avec l’ensemble des Etats membres de l’Union européenne, a pris la décision de contre-indiquer l’administration d’EPREX® par voie sous-cutanée chez les insuffisants rénaux chroniques (en prédialyse, dialyse péritonéale et en hémodialyse).

RETOMBÉES

Le retrait d’AMM Cérivastatine : Retrait des spécialités STALTOR® et CHOLSTAT®

Août 2001

À la suite de l’analyse de données de pharmacovigilance américaines, le laboratoire Bayer a informé l’Afssaps de sa décision de retrait du marché mondial (à l’exception du Japon) le 8 août 2001, jour de la prise d’effet de la décision

L’Afssaps a immédiatement suspendu l’autorisation de mise sur le marché du STALTOR® et du CHOLSTAT®, pris toutes les mesures de rappel de ces produits et informé le public et les professionnels de santé (communiqués des 8 et 10 août 2001).

RETOMBÉES

Élaboration de recommandations de bon usage

Modification du résumé des caractéristiques du produit (indication, contre-indication, posologie, effets indésirables, voie d’administration, …)

Retrait d’AMM

→ Optimisation des bénéfices

→ Minimisation des risques

MÉTHODES

Études (enquêtes) d’épidémiologie étiologique : Évaluation de l’efficacité ou du risque en situation réelle Objectif : Mettre en évidence et estimer le lien entre

l’exposition à un médicament (M) et la survenue ultérieure d’une évolution favorable (Ef) ou d’un effet indésirable (R)

Études (enquêtes) d’épidémiologie descriptive /

évaluative : Évaluation de l’utilisation en situation réelle Objectif : Estimer la fréquence, décrire les pratiques

d’utilisation (indication, posologie, …) et comparer / pratiques optimales définies dans l’AMM

LES ENQUÊTES ÉTIOLOGIQUES COMPARATIVES 2 GROUPES

Les enquêtes exposés-non exposés (prospectives, de cohorte)

EXPOSÉS (M+)

NON EXPOSÉS (M-)

MALADES (Ef -)

GUÉRIS (Ef +)

MALADES (Ef -)

GUÉRIS (Ef +)

Mesure de l’exposition

Suivi Mesure de l‘efficacité

Objectif : Comparer la fréquence de guérison chez les exposés (M+) et les non exposés (M-)


Les enquêtes exposés-non exposés (prospectives, de cohorte)

EXPOSÉS (M+)

NON EXPOSÉS (M-)

E. Ind (R+)

Abs d’E. Ind (R-)

E. Ind (R+)

Abs d’E. Ind (R-)


Suivi Mesure du

risque

Objectif : Comparer la fréquence de l’effet indésirable chez les exposés (M+) et les non exposés (M-)


Les enquêtes cas-témoins (rétrospectives)

Objectif : Comparer la fréquence de l’exposition au médicament chez les malades et les non malades → Rares en pharmaco-épidémiologie

EXPOSÉS (M+)

NON EXPOSÉS (M-)

MALADES

NON MALADES

Recherche a posteriori de l’exposition

Détermination de la maladie

EXPOSÉS (M+)

NON EXPOSÉS (M-)

LES ENQUÊTES ÉTIOLOGIQUES NON COMPARATIVES 1 GROUPE

Les enquêtes Prospectives, de cohorte

EXPOSÉS (M+)

MALADES (Ef -)

GUÉRIS (Ef +)


Suivi Mesure de l‘efficacité

Pb si 1 seul groupe : On ne peut savoir si l’effet est lié au médicament ou à un autre facteur → La fréquence de guérison chez les exposés est comparée à la fréquence connue de guérison spontanée dans la population générale = comparaison indirecte

LES ENQUÊTES ÉTIOLOGIQUES NON COMPARATIVES 1 GROUPE

Les enquêtes Prospectives, de cohorte

EXPOSÉS (M+)

E. Ind (R+)

Abs E. Ind (R-)


Suivi Mesure du

risque

Pb si 1 seul groupe : On ne peut savoir si l’effet est lié au médicament ou à un autre facteur → La fréquence d’E. Ind chez les exposés est comparée à la fréquence connue d’E. Ind dans la population générale = comparaison indirecte

LES ENQUÊTES ÉTIOLOGIQUES

Différences / études cliniques phase III : Essais souvent non comparatifs Pas d’attribution de M par tirage au sort (E. prospective :

Constitution d’un groupe traité par M et éventuellement d’un groupe non traité)

Pas de double aveugle Patients non sélectionnés Pratiques réelles d’utilisation du médicament (utilisation par le

médecin et/ou le patient pas forcément conforme à l’AMM)

Ce sont des études observationnelles : Le méthodologiste observe les effets du médicament (Ef ou R) en pratique courante → Attention aux risque de biais


Les biais dans les enquêtes étiologiques :

Erreur systématique qui altère l’interprétation de la relation entre l’exposition (= prise de M) et la survenue d’une guérison (efficacité) ou d’un effet indésirable (risque)

Biais de sélection

Biais de mesure (ou classement)

Biais de confusion


Biais de sélection : Quand les 2 échantillons sélectionnés différent entre eux (ou que l’échantillon sélectionné diffère de la population dont il est issus) sur un autre critère que la prise de M ou la maladie / effet indésirable (ex: âge)

Biais de mesure (ou classement) : Erreur de mesure de l’exposition (prise de M) ou de la maladie / effet indésirable

Biais de confusion : Dû à des variables liées à l’exposition et à la maladie / effet (ex : prise de médicaments correcteurs)

LES ENQUÊTES DESCRIPTIVES ENQUÊTES TRANSVERSALES PAR SONDAGE

Enquêtes transversales : Porte sur une population définie dans laquelle on recueille les informations une seule fois (à un temps t donné) pour chaque individu

Population : Ensemble des personnes traitées par M dans une zone géographique donnée

Sondage élémentaire : Tirage au sort d’un échantillon représentatif d’individus traités (non faisable) – Sondage en grappe : TAS de médecins, d’hôpitaux… et TAS des individus traités pour chaque médecin, hôpital, …

LES ENQUÊTES DESCRIPTIVES ENQUÊTES TRANSVERSALES PAR SONDAGE

Les données recueillies permettent de connaître : La prévalence de prescription de M en population

générale ou en population atteinte d’une pathologie donnée

Les indications dans lesquelles M est prescrit Les caractéristiques des patients traités par M (sexe,

âge, caractéristiques de la pathologie pour laquelle M est prescrit, comorbidités, traitements concomitants…)

Les posologies utilisées, les associations thérapeutiques

LES ENQUÊTES ÉVALUATIVES

Les données recueillies dans les enquêtes descriptives sont comparées aux conditions de prescription définies par l’AMM (ou les données de la science) Permet de connaître :

% de prescription hors indication AMM % de prescription à des posologie hors AMM (sous ou

surdosage) % de non respect des contre-indications, des associations

thérapeutiques déconseillées, des précautions d’emploi, …

L’objectif étant de mettre en évidence et de quantifier le mésusage (ou bon usage) du médicament M

LES PLANS DE GESTION DES RISQUES

Surveillance pro-active et orientée des risques liés à certains médicaments dès leur mise sur le marché

Font partie du dossier d’AMM

Mis en place en 2005 dans le cadre d’une réglementation européenne et concernent les médicament contenant une nouvelle substance active ou appartenant à une nouvelle classe de médicaments

Objectifs :

Caractériser et quantifier les risques et l’efficacité du médicament Identifier les populations à risque Évaluer le bon usage (et le risque de mésusage) dans les conditions

réelles de presciption

LES PLANS DE GESTION DES RISQUES

Les PGR comportent :

Des études pharmaco-épidémiologiques, observationnelles, post-AMM

Des activités renforcées de notification des effets indésirables (pharmacovigilance)

Des activités de minimisation du risque (programmes d’éducation, information, restriction d’accès, …)

EXEMPLE DE PGR : Gardasil® Vaccin Papillomavirus Humain

AMM européenne : Septembre 2006 AMM française : Novembre 2006

Indication : Prévention des maladies provoquées par des

Papillomavirus humains dont lésions précancéreuses de l’appareil génital féminin et cancers du col de l’utérus Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans Chez les enfants et adolescentes de 9 à 15 ans

Primovaccination : 3 doses IM à 0, 2 et 6 mois Sur prescription, non remboursée Évaluée sur environ 11 000 sujets de 16 à 26 ans Effets indésirables : Réactions locales, fièvre transitoire


Le PGR comporte :

2 étude pharmaco-épidémiologique

À court terme (6 mois)

À long terme (10 ans)

1 surveillance renforcée des effets indésirables Risques de maladies auto-immunes, bronchospasmes

et difficultés respiratoires, réactions cutanées

1 surveillance renforcée des grossesses chez les femmes vaccinées


Étude pharmaco-épidémiologique à court terme :

Observationnelle → Identification des patientes dans 2 bases de données US N = 44 000 (dont 25 000 filles de 11-12 ans) avec suivi

de 60 jours après chacune des 3 injections, pour description des effets indésirables à court terme

Pour les patientes précédentes volontaires : Suivi jusqu’à 6 mois après chacune des 3 injections, pour identifier la survenue éventuelle de diverses pathologies auto-immunes, affections rhumatologiques, thyroïdites, …


Étude pharmaco-épidémiologique à long terme :

Suède, Norvège, Danemark, Islande 2 800 patients vaccinés, suivis pendant 10 ans après

vaccination (frottis, biopsies) pour identifier : Les risques lors de la survenue de grossesses

Les effets indésirables à long terme

L’émergence éventuelle de nouvelles souches oncogènes du Papillomavirus

L’efficacité réelle (indice des lésions précancéreuses et cancéreuses)


Bilan en France au 31 Mai 2009 : 2,7 M de doses délivrée (1,1 M de personnes vaccinées dont 60%

ayant reçu 3 doses, majoritairement chez les 15-23 ans) 1 300 effets indésirables (EI) analysées :

EI connus, bénins et transitoires dans 85% des cas : réactions au site d’injection, fièvre, urticaire, syncope vagale

Quelques cas d’EI graves ayant entraîné une hospitalisation (syndrome fébrile, arthromyalgie, syncope) d’évolution favorable

Quelques cas des maladies auto-immunes (thrombopénie, arthrite) mais fréquence < population générale

70 injections au cours ou 1 mois avant grossesse : RAS

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