Thierry NAASHôpital Bicêtre, APHP

EA7361, Université Paris-SaclayCNR associé Résistance aux antibiotiquesFaculté de Médicine, Université Paris-Sud

Unité EERA, Institut Pasteur

FACULTÉ DE MÉDECINE

Traitements des infections à entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC), vers une stratégie d’inhibition

Les adjuvants des antibiotiques

Portage digestif d’entérobactéries productricesde ß-lactamase à spectre élargi (E-BLSE)

Woerther et al. Clin Microbiol Rev. 2013;26:744-58.

E-BLSE ne restent sensibles qu’aux

carbapénèmes (et à la colistine)

Prévalence des souches productrices de BLSE parmi 18,845 isolats de E. coli, K. pneumoniae and K. oxytoca

(Etude SMART, 2003-2007)

Entérobactéries productrices de BLSE

E. coli (bactériémie) 10,9 % en 2014

3

29,6%

0,9%

36,2%62,5%

2014

E. coli; France: 0.2%;Greece: 1.6%; Italy: 0.8%

Bactériémies avec des K. pneumoniae résistantes aux carbapénèmes en Europe 2013 (ECDC)

Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes ne restent sensibles qu’à la colistine, mais fréquentes résistances décrites en Italie et en Grèce pan-résistance, impasse thérapeutique taux de mortalité élevé (30-70%)

Multi-résistances et impasses thérapeutiques

Evolution de la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae isolée de bactériémies 2005-2012

Episodes d’EPC, France, 2004 –2015, par mois de signalement Bilan au 4 septembre 2015 (InVS; N= 2026 épisodes)

E. coli d’antan

E. coli de demain

CarbapenemasesKPC, OXA-48, NDM, VIM, et IMPBLSE (CTX-M-15)

E. coli des temps modernes

Un exemple: Escherichia coli, notre meilleur ami et notre pire ennemi

Carbapenemases n

OXA-48 like 983

KPC 31

NDM 185

VIM 50

IMP 3

IMI 6

OXA-48-like + NDM 14

OXA-48-like + VIM 0

NDM + VIM 0

total 1272

OXA-48 like77,3%

KPC2,3%

NDM14,5%

VIM3,9%

IMP0,2%

IMI0,5%

OXA-48-like + NDM1,1%

Distribution des CPEs par carbapénèmase en France (2015)

6

Enzyme à sérine active (KPC, OXA-48)

Metallo-enzyme (NDM, VIM, IMP)

Mode d’action des carbapénèmases (ß-lactamase)

Multi-résistances et impasses thérapeutiques

“Antimicrobial resistance within a wide range of infectious agents is a growing public health threat of broad concern to countries and multiple sectors. The problem is soserious that it threatens the achievements of modern medicine” (WHO global report, 2014). « post-antibiotic era »

Quelles stratégiesface aux MDR, XDR,

PDR ?

Nouvelles modalités d’administration

AMK 50mg/kg/j + hémodiafiltr.- Colistine, amikacin aérosols

- Daptomycine, tigecycline forte dose

- Témocillin IV, perfusion continue

Recyclage des vieux ATB

- Fosfomycin- Colistine

- Temocillin- Sulbactam

- Chloramphenicol

Solutions non ATB- Phagothérapie

- Immunothérapie- Vaccination

- Photothérapie- « ATB stewardship »

Nouvelles associations- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL, Fosfo BL

NOUVEAUX ATB- BGN :

- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …- CGP

- Ceftobiprole- Ceftaroline- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine- Oritavancine

- Dalbavancin- Oritavancin- Tedizolid- Ceftazidime/ avibactam- Ceftozolane/tazobactam

- Ceftaroline- Telavancin

Le pipeline se rempli de nouveau depuis 2014

DCI famille Spectre Voie,Posologie

localisation

DalbavancineXydalba®–DurataDalvance®-Allergan

lipoglycopeptide Cocci G+*SAMS, SARM,Strepto, (EVS)

i.v. 1000 mg J1,puis 500 mg J8

FDA 05/2014AMM EMA 12/14ABSSSI Ad

OritavancineOrbactiv®The Medicines Co

lipoglycopeptide Cocci G+*metiR, vancoREVS,EVR horsAMM

i.v. 1200mg1 dose

FDA 08/2014AMM EMA 03/15HAS SMR important ASMR V ABSSSI

TélavancineVibativ®Theravance (USA)Novex pharma

lipoglycopeptide Cocci G+*metiR, vancoR

10 mg/kg/dosei.v. q24hpour 7 à 21j

FDA ABSSSI (09/2009) etHABP en alternative (06/2013)AMM EMA 09/11 HABP dont PAVM SARM (3ème

intention)HAS 06/15 SMR insuffisant et néphrotoxicité (dossier retiré)

TedizolideSivextro® Merck

oxazolidinone Cocci G+ :SAMS, SARM,SERMEVR

200 mg p.o./i.v.q24 h pour 6j

FDA 06/2014AMM EMA 03/15HAS 11/15 SMR importantASMR V ABSSSIMoins d’effets secondaires / LNZ

ABSSSI = IBAPTM infections bactériennes aigues peau et tissus mousHABP/VABP = hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia

Nouveaux ANTI GRAM +, anciennes cibles

Nouveaux ANTI GRAM +, nouvelles cibles

Spectre large = monothérapie• Distribution tissulaire importante• Actif sur bactéries G+(pneumocoque; SARM, C.difficile), G-(entérobactéries -E. coli- EBLSE; H. influenzae)• Administration 1 fois/j; 1/2 vie 17hpour oma et 35h pour eraElimination rénale 15% pour eraForme IV et orale disponibles

• Spectre large = sélection résistance• Inactif P.aeruginosa• Bactériostatique• CI grossesse, enfant• Données de tolérance à confirmerOmadacycline = nouvelle tétracycline

Nouvelles cyclines anti BGN BGN Eravacycline et Omadacycline

minocycline

tigecycline

omadacycline

eravacycline

Plazomicine (Achaogen Inc.): aminoglycoside

• Actif contre souches gentamicine ettobra R; Active contre toutes lesenzymes hydrolysant les AMG saufAAC2’, Ia, Ib et Ic (++ Providencia)et RNA méthylase• • Actif contre AmpC, BLSE, KPC (saufProteus). Inactif contre NDM• Actif contre S. aureus and S. coagulase• Activité limitée contre Acinetobacter,S. pneumoniae, Enterococcus sp.• • Demi-vie de 4 heures• • Elimination rénale 87%• • Phase II dans cUTI• • Moins ou pas de néphrotoxicité,

cochléotoxicité

Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011

E. coli Toto-résistant

Inhibiteur de ß-lactamase quiassocié à une ß-lactaminepermettra de restaurer lasensibilité de la bactérie àcette dernière.

Carbapenemases NDM, KPC, OXA-48

E. coli Sensibilité restaurée

14

Inhibiteurs de ß-lactamases

Inhibiteurs de ß-lactamases

Nouvelle génération: Inhibiteurs non ß-lactamines

Ancienne génération: dérivés de ß-lactamines- Acide clavulanique (Amx; augmentin)- Sulbactam (Amp; Unasyn)- Tazobactam (Pip; tazocilline)

Avibactam

Relebactam

RG6080

Carbavance (RPX7009)

Toussaint and Gallagher β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations: From Then to Now..Annals of Pharmacotherapy 2014. 1 –13

Inhibiteurs de ß-lactamases/ß-lactamines

Nouvelle céphalosporine : CEFTOLOZANE et ancien inhibiteur TAZOBACTAM

• Combinaison fixe avec le tazobactam• Stable en face des principaux

mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa– OprD, déficience ou mutation – Pompes d’efflux– AmpC hyperproduit

• Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries

• Inactive contre KPC et MBLs• Activité limitée en face des

staphylocoques• 1000/500 ou 2000/1000 mg/8h• Elimination urinaire 92%• Excellente pénétration pulmonaire

Approved FDA 19 dec 2014

AMM EMA 7/15- Infections intra abdominales compliquées; Infections urinaires compliquées.Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR IV

Ceftozolane-tazobactam (Zerbaxa®)

Nouvel inhibiteur AVIBACTAM et ancienne ß-lactamine

• En association avec le ceftazidime (Avycaz), la ceftaroline ou l’aztreonam (phase II)

• Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h• Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h• Active sur BLSE, AmpC et KPC, OXA-48, porines• Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM)• Elimination rénale• Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI• Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN

ceftaR (clinicaltrials.gov)

Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013

Approved FDA 25 Feb 2015

EMA 28/4/16 avis favorable pour octroi AMM- Infections intra abdominales compliquées ;- Infections urinaires compliquées;- Pneumopathies nosocomiales

Site actif KPC

Site actif OXA-48

Avibactam: inhibiteur à spectre large

Nouvel inhibiteur RELEBACTAM associé à l’imipémème

Association imipenem/relebactamActivité sur P. aeruginosa et bactéries productrices de BLSE, et de KPCPas d’activité sur OXA-48 et MBLsActivité limité sur A. baumannii

Bactéries productrices de carbapenemase- Peuvent exprimer jusqu’à 8 ß-lactamasesdifférentes , appartenant à différentes classes moléculaires- Peuvent exprimer jusqu’à 3 carbapénèmasesdifférentes (e.g. NDM, VIM et OXA-48)

Aucun inhibiteur des enzymes de classe B (métallo-enzymes)

=> « Unmet clinical need »

Nouvelle stratégie d’inhibition en ciblant les 4 classes moléculaires de ß-lactamases.

Stratégie d’inhibition plus complexe avec EPC

E. coli de nos vieux jours

Sérine-active: Classe A (KPC), Classe C, Classe D (OXA-48)Métallo-enzymes (2 ions zinc):Classe B (NDM, VIM, VIM) 21

Segmentation du portefeuille de molécules par phase de développement sur le marché des antibiothérapies et ciblant les

Gram - en 2015

Segmentation du portefeuille de molécules en développement par classe d’antibiothérapies en 2015

Forte prédominance de la classe des inhibiteurs de ß-lactamase, suivie denouvelles classes thérapeutiques dans le pipeline d’antibiothérapie endéveloppement ciblant les résistances au Gram –

16

Inhibiteurs de ß-lactamase:

22

L’avenir de stratégie d’inhibition

Phase III IV

Infection urinaire et abdominale compliquée avec

imipenem/cilastatin en résistance au

imipenem/cilastatin

Phase III IV Infection à pneumocoque résistante

The Medicines (origine :

Rempex)US

Carbavance (biapenem/

RPX7009)Combinaison

carbapenem/ Acide

BoroniqueA Phase III (Fin 2016) IV

Infection urinaire compliquée contre

Piperacillin/Tazobactam

Résistance au Carbapenem

Achaogen US Plazomicin (ACHN-490) Oui Aminoglycosides - Phase III IV

Infection urinaire compliquée contre Levofloxacin

Enterobacteriaceae résistante aux carbapenems

(Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae)

Phase III IV Infection abdominale compliquée contre Ertapenem

Entrée en Phase III Oral Infection urinaire compliquée

MerLion Pharmaceuticals Singapour Finafloxacin Fluoroquinolone Fluoroquinolone - Phase II finalisée IV Infection urinaire compliquée à Helicobacter pylori

Actavis / AstraZeneca UKCeftaroline fosamil/

avibactam

céphalosporines de 5e

génération +

Inhibiteur de

A, C et D Phase II Infection urinaire compliquée

Sequella US SQ 109 Oui (First in class)Analogues de

capuramycin- Phase II Oral Infection gastrointestinale à Helicobacter pylori

Polyphor / Roche Suisse POL7080 Oui (First in class) LptD inhibiteur - Phase II Inhalée Infection pulmonaire à Pseudomonas Aeruginosa

multirésistant (Mucoviscidose)

Bellus Health Canada ShigamAbs Oui (First in class)

Ac Monoclonale

ciblant anti‐shiga

toxine

- Phase I finalisée IVInfections alimentaires par Escherichia coli shiga

toxigénique

AstraZeneca UKATM AVI (Aztreonam-

Avibactam)Combinaison

monobactame + Beta

lactamaseB + A,C,D Phase I finalisée Oral Infection Gram - Metallo beta Lactamase

Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Japon OP0595 (RG 6080) Oui Inhibiteur de

β‑ lactamaseA,C Phase I finalisée IV Infection Gram - multirésistance

Allecra Therapeutics France Cefepime / AAI 101 Combinaison

céphalosporines de 3e

génération +

Inhibiteur de

A, D Phase I finalisée - Infection Gram - multirésistance dont carbapenemase

Shionogi/GSK UK S-649266 / GSK-2696266 CombinaisonCephalosporine à large

spectreB (NDM-1) + A,C,D Phase I IV

Infection urinaire compliquée contre

Imipenem/Cilastatin

AstraZeneca UK Ac anti-Psl/PcrV Oui (First in class) Psl/PcrV - Phase I IV Infection hospitalière à pseudomonas

Basilea Pharmaceutica Suisse BAL30072 Oui monobactame C, B (Stable) Phase I Inhalée Infection Gram - multirésistance

Fedora Pharmaceutical USFPI-1465

(diazabicyclooctane)Oui

Inhibiteur de

β‑ lactamaseA, B, C, D Phase I IV Infection Gram - multirésistance

Therabor Pharmaceuticals Italie Acide boronique Oui Inhibiteur de

β‑ lactamase A,C Préclinique - Infection Gram - multirésistance

Mirati Therapeutics (Origine

: MethylGene)US MG96077 Oui

Inhibiteur de

β‑ lactamase A,C Préclinique - Infection Gram - multirésistance

Antabio France MBLi Oui Inhibiteur de

β‑ lactamase B Préclinique - Infection Gram - multirésistance

FOB Synthesis / AstraZeneca US FSI-1671 Combinaison

carbapenem /

Inhibiteur de

β‑ lactamase

? Préclinique - Infection Gram - multirésistance

Achaogen US ACHN-975 Oui (First in class) Inhibiteur LPxC - Préclinique -Résistance des Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter

baumannii

Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Japon ME1071 Oui Inhibiteur de

β‑ lactamaseB Préclinique - Infection Gram - multirésistance

Lek Pharmaceuticals Slovenie LK-157 OuiCarbapenem

tricycliqueA,C Préclinique - Recherche licencieur ?

Amura Holdings Ltd. UKOxapenems (AM-

112–115)Oui Carbapenem A,C, D Préclinique -

Recherche licencieur pour développement de

combinaison

The Medicines Company

(origine : Rempex)US Serie chimique Combinaison

Inhibiteur de

β‑ lactamaseA, B, C, D Préclinique - Infection Gram - multirésistance

MicuRx Pharmaceuticals US /Chine MRX-V Oui ? - Préclinique - Infection Gram - multirésistance

Melinta (Rib-X

Pharmaceuticals)US RX-P873 Pyrrolocytoosine Oui ? Préclinique Infection Gram - multirésistance

VenatoRx Pharmaceuticals US - Oui Inhibiteur de

β‑ lactamase- Préclinique Infection Gram - multirésistance

Tetraphase Pharmaceuticals US Eravacycline Oui Tetracycline -

Stade de

développementFormulation Indication

Merck USrelebactam (MK-7655) /

imipenem/cilastatinCombinaison

Beta lactamase

inhibiteur avec

carbapenem/ DHP-I

inhibitor

A, C

Sociétés Pays Produit NCE ClasseClasse de Beta

lactamase

16 inhibiteurs dans le pipeline

4 à très large spectreIncluant les MBLs

R DODDChimie médicinale

J-C CINTRATChimie médicinale Criblage haut débit

L SALMONChimie médicinale

S ONGERIChimie médicinale

Importance de la recherche académique: développement de pan-Inhibiteurs de carbapénèmases

A PRUVOSTPharmacologieMétabolisme du médicament

B IORGAModélisation moléculaire Drug design, Cristallographie

T NAASMicrobiologie, BiochimieCNR résistance aux antibiotiques

E GUITTETRMN

- Stratégie de «structure-based drug design»- Activité sur les 4 classes d’enzymes- 4 séries chimiques différentes d’inhibiteurs- 2 en phase de maturation - Souchothèque unique de BMR à Gram –- CNR et laboratoire hospitalier =>

antibiorésistance au quotidien en clinique- Consortium et excellence des équipes

Un composé fongique naturel, l’aspergillomarasmine A a montré sa capacite àrestaurer la sensibilite des entérobactéries résistantes aux carbapenemes

King AM et al. Nature 2014

aspergillomarasminesWO 2014/179885 MCMASTER UNIVERSITY (CA)CI50: NDM-1: 4 μM; VIM-2: 9.6 μM

Inhibiteur de NDM: l’aspergillomarasmine A

Mais bien d’autres: au moins 50 brevets d’ inhibiteurs de MBLs (4 années)

Conclusions

10 nouvelles molécules d’ici 2020

201620172020

de nombreux Anti Gram +Cycline: spectre très largePlazomicine: résistance lié à méthylase

Avibactam = résistance déjà décriteBesoin d’inhibiteurs de MBLs (NDM)

De nouveaux antibiotiques sont annoncésCyclines, aminosides, céphalosporines, des carbapénèmes, des quinolones, …

De nouveaux inhibiteurs au spectre largeCapable d’inhiber plusieurs classes de ß-lactamase (avibactam, relebactam)

Mais