Évaluation de Rapport l’efficacité pratique et de l ... · documents, à l’évaluation de la...

Évaluation de l’efficacité pratique et de l’innocuité du riluzole dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique

Rapport technologique

numéro 37 août 2003

Citer le présent document comme suit : Garces K, Husereau D, Skidmore B, Turnbull J. Évaluation de l’efficacité pratique et de l’innocuité du riluzole dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2003. Rapport technologique no 37. La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCETS soit dûment mentionné. L’OCCETS est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. Dépôt légal – 2003 Bibliothèque nationale du Canada ISBN : 1-894978-24-2 (version imprimée) ISBN : 1-894978-25-0 (version électronique) POSTE-PUBLICATIONS CONVENTION NU. 40026386 PORT DE RETOUR GARANTIE À OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE L’ÉVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

Adresser toute demande de publications à :

OCCETS 600-865, avenue Carling

Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) 226-2553

Téléc. : (613) 226-5392 Courriel : [email protected]

ou télécharger les publications du site Web de

l’OCCETS à : http://www.ccohta.ca

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

Évaluation de l’efficacité pratique et de l’innocuité du riluzole

dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique

Kirsten Garces, B.Sc., B.pharm.1 Donald Husereau, B.pharm., M.Sc.1

Becky Skidmore, M.B.S.I.1

John Turnbull, M.D.2

août 2003

1 Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé, Ottawa (Ontario) Canada 2 Centre médical de l’Université McMaster, Hamilton (Ontario) Canada

i

Examinateurs Les personnes mentionnées ci-dessous ont eu l’amabilité d’offrir leurs observations sur le présent rapport.

Examinateurs externes Andrew Eisen, M.D., F.R.C.P.C. Professeur émérite Université de la Colombie-Britannique Vancouver (Colombie-Britannique)

Gerry Mugford, B.Sc., Ph.D. Chef, Programme d’épidémiologie clinique postdoctoral Faculté de médecine Université Memorial de Terre-Neuve et du Labrador Saint-Jean (Terre-Neuve)

Angela Genge, M.D., F.R.C.P.C. Neurologue Directrice du Programme clinique sur la SLA Institut neurologique de Montréal Université McGill Montréal (Québec)

Luc Sauriol, M.Sc. Chef de projet, Économie de la santé Aventis Pharma Canada Inc. Laval (Québec)

Examinateurs du Conseil consultatif scientifique de l’OCCETS Robert Coté, M.D. Neurologue Division de neurologie de l’Université McGill Hôpital général de Montréal Montréal (Québec)

Doug Coyle, C.M., M.Sc. Scientifique principal, Épidémiologie clinique, Institut de recherche en santé d’Ottawa Professeur adjoint, Départements de médecine et d’épidémiologie et de médecine communautaire Université d’Ottawa Ottawa (Ontario)

Le présent rapport est un examen d’articles, d’études, de documents et d’autres renseignements publiés (regroupés sous l’appellation « documentation d’origine ») auxquels l’OCCETS a pu avoir accès. L’OCCETS ne peut donner l’assurance, ni être tenu responsable, de l’exactitude du contenu de la documentation d’origine sur laquelle se fonde le rapport; l’OCCETS décline également toute responsabilité quant à la qualité, la propriété, l’inexactitude ou le bien-fondé des énoncés, renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation d’origine. L’OCCETS assume la pleine responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent rapport. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l’opinion de l’OCCETS, et non celle des membres de ses conseils ou des examinateurs.

ii

Paternité de l’ouvrage

Tous les auteurs ont participé à la planification du projet, à la révision des versions préliminaires du rapport et à la prise en compte des observations des examinateurs. À titre d’auteure principale, Kirsten Garces est intervenue à toutes les phases du projet. Elle a ainsi participé à la conception de la stratégie de recherche documentaire, à la sélection des documents, à l’évaluation de la qualité des comptes rendus, à l’extraction des données, à l’analyse des résultats et à la rédaction des versions préliminaire et finale du rapport. Donald Husereau a participé à la conception de la stratégie de recherche documentaire, à la sélection des articles, à l’évaluation de la qualité des comptes rendus, à l’extraction des données et à l’analyse des résultats. Il a rédigé le résumé et la conclusion du rapport. Becky Skidmore a conçu la stratégie de recherche documentaire et exécuté la recherche, elle a rédigé la section sur la méthode ainsi que l’annexe sur la recherche documentaire, et elle a vérifié et structuré la bibliographie. En tant que clinicien expert en la matière, John Turnbull a participé à l’élaboration du protocole de recherche, offert son expertise clinique dans l’interprétation des données et collaboré à la rédaction des versions préliminaire et finale du rapport. Remerciements Les auteurs expriment leur gratitude à David Moher, directeur du Chalmers Research Group de l’Institut de recherche de l’Hôpital des enfants de l’est de l’Ontario, et professeur aux Départements de pédiatrie et d’épidémiologie et de médecine communautaire de la faculté de médecine de l’Université d’Ottawa, qui a examiné de façon critique une étude antérieure sur le sujet pour préciser les aspects à approfondir. Les auteurs remercient également Marie Sirdevan et Yuki Otsubo qui ont déterminé l’admissibilité d’études japonaises et extrait les données des études japonaises choisies. Conflits d’intérêts Kirsten Garces, Donald Husereau et Becky Skidmore n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer. John Turnbull a participé au programme de diffusion hâtive du riluzole au Canada et à l’étude canadienne en cours sur le riluzole dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Sa participation n’a pas été rétribuée.

LE RAPPORT EN BREF août 2003 Évaluation de l’efficacité pratique et de l’innocuité du riluzole dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique

Appellation de la technologie Riluzole (RilutekMC)

Maladie/trouble La sclérose latérale amyotrophique (SLA), qui porte également le nom de maladie de Lou Gehrig, est un trouble neuromusculaire d’évolution rapide dont l’issue est fatale dans les trois à cinq ans suivant l’apparition des symptômes dans la majorité des cas. Aucun traitement n’assure la guérison de la SLA. Les complications respiratoires de la maladie sont inévitables. À longue échéance, la ventilation endotrachéale (par la trachéotomie) peut faciliter la respiration.

Description de la technologie Le riluzole est le seul médicament dont l’usage dans le traitement de la SLA est autorisé au Canada. Le médicament est prescrit pour prolonger la survie ou repousser le moment de la trachéotomie. Le mécanisme d’action du riluzole tiendrait à l’inhibition de la libération présynaptique du glutamate, lequel occasionnerait la dégénérescence des motoneurones dans la SLA.

Le sujet Plusieurs études cliniques sur le riluzole dans le traitement de la SLA existent, mais elles ne renferment pas suffisamment d’information sur l’innocuité du médicament.

Objectifs de l’évaluation L’objectif global consiste à évaluer les bienfaits et les effets nocifs potentiels du riluzole dans le traitement de la SLA. Le projet a également pour

objectifs particuliers d’évaluer l’effet du riluzole sur la mortalité, la morbidité et la qualité de vie des personnes souffrant de SLA.

Méthode L’OCCETS a procédé à une étude méthodique de la documentation sur l’efficacité du riluzole dans le traitement de la SLA. Les paramètres d’intérêt sont la mortalité toutes causes confondues et la survie en l’absence de trachéotomie, la morbidité toutes causes confondues, les abandons pour cause d’effets indésirables, le nombre de patients éprouvant des effets indésirables, la qualité de vie et le délai de trachéotomie. La recherche documentaire a porté sur la documentation publiée ou inédite. Deux examinateurs ont sélectionné de façon indépendante des essais cliniques contrôlés et randomisés, extrait les données et évalué la qualité de chaque essai. Le présent rapport examine quatre essais cliniques contrôlés et randomisés comparant le riluzole et le placebo.

Conclusions • Le riluzole pourrait réduire la morbidité

grave dans certains cas, mais il peut occasionner une intolérance dans d’autres (abandons pour cause d’effets indésirables).

• Rien ne vient préciser l’effet du riluzole sur la qualité de vie ou le délai de trachéotomie seul.

• Des renseignements plus précis sur les effets indésirables sont nécessaires avant de pouvoir brosser le tableau clinique complet du médicament dans cette indication.

Le présent résumé est tiré d’un rapport exhaustif d’évaluation d’une technologie de la santé disponible sur le site Web de l’OCCETS (www.ccohta.ca) : Garces K, Husereau D, Skidmore B, Turnbull J. Évaluation de l’efficacité pratique et de l’innocuité du riluzole dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) 600-865, avenue Carling, Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) 226-2553 Téléc. : (613) 226-5392; www.ccohta.ca

L’OCCETS est un organisme de recherche en santé, indépendant et sans but lucratif, financé par les gouvernements fédéral,

provinciaux et territoriaux.

OCCETS

iv

RÉSUMÉ Le sujet La sclérose latérale amyotrophique (SLA), appelée également maladie de Lou Gehrig, est un trouble neuromusculaire progressif incurable. Dans la majorité des cas, l’issue est fatale dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic. Le riluzole, seul médicament approuvé dans le traitement de cette maladie, est prescrit pour prolonger la survie ou reporter l’éventualité de la trachéotomie. Les objectifs L’objectif global du projet consiste à évaluer les bienfaits et les effets nocifs potentiels du riluzole dans le traitement de la SLA en effectuant une étude méthodique des données probantes disponibles. Étant donné l’étendue et la rigueur méthodologique de deux études méthodiques antérieures publiées, nous avons jugé qu’une autre analyse n’offrirait pas de conclusions sur l’efficacité plus solides, ni plus valides que celles découlant de ces études. Par contre, aucune de ces études ne renferme suffisamment d’information sur la mortalité toutes causes confondues, la morbidité (notamment la morbidité associée au médicament), ou sur la qualité de vie des patients soumis au traitement. C’est pourquoi la présente étude est centrée sur ces paramètres. Méthodes La documentation publiée a été recensée en consultant certaines bases de données à intervalles réguliers tout au long du projet. La documentation inédite (grise) a été répertoriée en dépouillant manuellement la bibliographie de certains documents et en communiquant avec des experts dans le domaine et le fabricant du médicament. Seuls des essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR) ont été sélectionnés. Deux examinateurs ont relevé chacun de leur côté les articles mentionnant des ECR pertinents, auxquels ils ont appliqué les critères d’admissibilité établis au préalable. Deux examinateurs ont évalué la qualité de chacun des ECR sélectionnés et ont extrait les données chacun de leur côté. Résultats La recherche documentaire a permis de relever 164 mentions distinctes. Parce qu’ils respectent les critères de sélection, quatre ECR ont été retenus. Tous sont à double insu, contrôlés par placebo, à répartition aléatoire, et comparent le riluzole et le placebo. L’un d’eux est une étude de détermination de la dose comparant le riluzole 50 mg, 100 mg et 200 mg au placebo, tandis que les trois autres comparent le riluzole 100 mg au placebo. Trois essais comptent des patients âgés de 18 à 75 ans dont le diagnostic de SLA ne remonte pas à plus de cinq ans. L’autre essai englobe des patients qui auraient été jugés inadmissibles dans les autres essais : soit des patients de plus de 75 ans ou des patients dont le diagnostic de SLA remonte à plus de cinq ans. Le principal paramètre d’intérêt dans les essais cliniques retenus est la survie en l’absence de trachéotomie (les personnes ayant survécu sans avoir recours à la trachéotomie).

v

Les quatre ECR relevés ici sont inclus dans les deux études méthodiques antérieures. Dans chacune d’elles, une méta-analyse de trois ECR conclut que le riluzole prolonge la survie en l’absence de trachéotomie de deux ou trois mois comparativement au placebo, effet dans les limites de la signification statistique. Le fait d’inclure un quatrième essai n’a rien changé à cette constatation. À noter que cette estimation agrégative est marquée par une hétérogénéité statistique notable. Deux des quatre ECR choisis examinent la mortalité toutes causes confondues. D’après ces données, l’effet du riluzole sur la mortalité toutes causes confondues est de même ampleur et direction que l’effet sur les paramètres combinés de la mortalité ou de la trachéotomie. Le nombre de trachéotomies dans l’ensemble est peu élevé, et aucun écart statistiquement significatif n’a été décelé entre l’estimation de la mortalité toutes causes confondues et l’estimation de la survie en l’absence de trachéotomie. Il est donc improbable qu’un biais d’exécution ou de détection ait influencé les résultats combinés. Il en ressort que des études fondées sur la survie sans trachéotomie seraient appropriées. Les renseignements sur les effets indésirables graves, le nombre de patients ayant abandonné l’essai pour motif d’effets indésirables, et sur la nature et la fréquence des effets indésirables sont incomplets et ne sont rapportés que par certains des essais. Il y a pourtant suffisamment de données probantes pour indiquer que le nombre de personnes éprouvant et signalant un effet indésirable n’est pas moindre dans le groupe du traitement par le riluzole. Des données probantes révèlent également que 5 % des patients (IC de 95 % : 1 % à 9 %) pourraient devoir interrompre le traitement en raison d’un effet indésirable. Les patients de plus de 75 ans ou souffrant de la maladie depuis longtemps signalent, toutefois, moins d’effets indésirables graves que les autres. Cette observation donne à penser que le médicament pourrait réduire la morbidité grave. Il faudra disposer de plus de renseignements sur les effets indésirables pour brosser le tableau clinique complet du médicament dans cette indication. Les répercussions du riluzole sur la qualité de vie sont inconnues. Aucun renseignement sur ce paramètre ou sur l’incidence du riluzole sur le délai de trachéotomie seul n’a pu être repéré. L’ampleur de l’effet du riluzole sur la survie varie selon la population à l’étude. Il est donc difficile de généraliser les résultats. Conclusions

Le riluzole pourrait réduire la morbidité grave dans certain cas, mais occasionner une intolérance médicamenteuse (interruption du traitement pour cause d’effets indésirables). Aucun renseignement ne vient préciser l’effet du médicament sur la qualité de vie ou sur le délai de trachéotomie seul.

vi

TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ ...................................................................................................................................... iv ABRÉVIATIONS....................................................................................................................... viii 1 INTRODUCTION................................................................................................................... 1

1.1 Sclérose latérale amyotrophique ..................................................................................... 1 1.2 Pratique actuelle.............................................................................................................. 2 1.3 Riluzole ........................................................................................................................... 2 1.4 Incidence économique du traitement de la SLA par le riluzole..................................... 3 1.5 Études actuelles sur le riluzole........................................................................................ 3

2 OBJECTIFS ............................................................................................................................ 5 3 MÉTHODE.............................................................................................................................. 6

3.1 Recherche documentaire................................................................................................. 6 3.2 Critères de sélection........................................................................................................ 6 3.3 Sélection des études ........................................................................................................ 6

3.3.1 Sélection des comptes rendus............................................................................ 6 3.3.2 Sélection des comptes rendus pertinents ........................................................... 7 3.3.3 Évaluation de la qualité ..................................................................................... 7 3.3.4 Extraction des données ...................................................................................... 7 3.3.5 Analyse statistique............................................................................................. 7

4 RÉSULTATS........................................................................................................................... 9

4.1 Quantité et qualité des essais cliniques disponibles........................................................ 9 4.2 Évaluation de l’efficacité clinique ................................................................................ 15

4.2.1 Mortalité toutes causes confondues ................................................................ 15 4.2.2 Survie en l’absence de trachéotomie............................................................... 16 4.2.3 Morbidité toutes causes confondues ............................................................... 17 4.2.4 Abandons pour cause d’effets indésirables..................................................... 17 4.2.5 Nombre de patients ayant éprouvé un effet indésirable.................................. 20 4.2.6 Qualité de vie .................................................................................................. 21 4.2.7 Délai de trachéotomie ..................................................................................... 21

5 DISCUSSION ........................................................................................................................ 22

5.1 Efficacité et innocuité ................................................................................................... 22 5.2 Limites .......................................................................................................................... 24 5.3 Possibilité de généraliser les résultats........................................................................... 24 5.4 Constatations issues d’études autres que des ECR ....................................................... 25

6 CONCLUSION ..................................................................................................................... 27 7 RÉFÉRENCES...................................................................................................................... 28

vii

Annexe 1 : Stratégie de recherche documentaire...................................................................... 30 Annexe 2 : Critères diagnostiques de la SLA de la Fédération mondiale de neurologie.......... 34 Annexe 3 : Fiche de sélection des essais .................................................................................. 35 Annexe 4 : Fiche d’évaluation de la qualité.............................................................................. 36 Annexe 5 : Fiche d’extraction des données .............................................................................. 37 Annexe 6 : Études rejetées........................................................................................................ 40

viii

ABRÉVIATIONS ALT alanine aminotransférase AST aspartate aminotransférase bid deux fois par jour CP contrôlé par placebo CSP Comité des spécialités pharmaceutiques CVF capacité vitale forcée DI double insu ECR essai clinique contrôlé et randomisé ER écart de risque ET erreur type ÉT écart type FDA Food and Drug Administration FMN Fédération mondiale de neurologie IC intervalle de confiance MM maladie du motoneurone MMI motoneurone des membres inférieurs MMS motoneurone des membres supérieurs N/D non disponible NICE National Institute for Clinical Excellence NI non indiqué OCCETS Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé PAH Programme d’accès hâtif pc après les repas PVT principe de vouloir traiter RDR ratio de risque RR risque relatif R.-U. Royaume-Uni SLA sclérose latérale amyotrophique

1

1 INTRODUCTION

1.1 Sclérose latérale amyotrophique La maladie du motoneurone (MM) renvoie à une gamme de syndromes découlant de la dégénérescence des motoneurones des membres supérieurs (MMS), des motoneurones des membres inférieurs (MMI) ou des deux1. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) représente la forme la plus courante de la MM1. L’incidence de la SLA, appelée également maladie de Lou Gehrig, est d’environ un à trois cas par 100 000 personnes chaque année, alors que la prévalence est de quatre à six personnes sur 100 000 aux États-Unis2. On ne connaît ni l’incidence ni la prévalence de la maladie au Canada. La maladie frappe un plus grand nombre d’hommes que de femmes1,3,4. L’âge moyen à l’apparition des symptômes varie de 55 à 60 ans, mais la maladie peut également se manifester à un plus jeune âge3,4. Dans près de 95 % des cas, la SLA est sporadique, tandis qu’elle est héréditaire dans la proportion restante4. Parmi les cas familiaux, 10 % à 20 % sont attribuables à une mutation du gène codant la superoxide dismutase du cuivre et du zinc. Bien des hypothèses ont été proposées quant à l’étiologie de la SLA sporadique, dont une infection virale, la théorie du glutamate excitotoxique, une dégénérescence d’origine auto-immune, une anomalie cytosquelettique, une atteinte oxydative, un déficit neurotrophique, une toxine exogène et l’apoptose. L’étiologie n’est toujours pas élucidée, et les causes pourraient être multiples5. En raison de l’absence de marqueurs biologiques de la maladie, le diagnostic repose sur la présentation clinique et l’élimination d’autres affections plausibles au regard des déficits constatés. Le diagnostic est fondé sur la présence d’une dégénérescence des MMI confirmée par l’examen clinique, électrophysiologique ou neuropathologique; l’existence d’une dégénérescence des MMS établie par l’examen clinique; des signes de progression de la maladie dans la région concernée ou d’autres parties du système nerveux, comme le démontre l’anamnèse ou l’examen5. Les symptômes de dégénérescence des MMS sont la faiblesse, l’hyperréflectivité, les réflexes pathologiques, la spasticité, la diminution de la dextérité et le ralentissement des mouvements. Au nombre des symptômes de la dégénérescence des MMI, mentionnons la faiblesse, l’hyporéflexie, l’atrophie musculaire, les fasciculations, les crampes musculaires et l’hypotonicité ou flaccidité. La démence, la douleur et les symptômes sensoriels sont plutôt inhabituels5. Les critères diagnostiques de la SLA de l’Escorial ont été précisés en 1994. Depuis lors, ils ont été modifiés afin d’accroître leur sensibilité. Ces critères, révisés à Airlie House (Virginie), sont utilisés pour préciser le degré de certitude du diagnostic de SLA en fonction de la présence et de l’étendue des symptômes relatifs aux MMS ou aux MMI. Le diagnostic définitif de SLA suppose la certitude clinique des signes de dégénérescence des MMS ainsi que la présence de signes de dégénérescence des MMI dans au moins trois de quatre régions anatomiques (bulbaire, cervicale, thoracique et lombosacrée). Le diagnostic de SLA probable repose sur la présence de manifestations cliniques de dégénérescence des MMS et de signes de dégénérescence des MMI dans au moins deux régions, et sur le fait que certains des signes de dégénérescence des MMS sont de localisation antérieure par rapport aux signes de dégénérescence des MMI5.

2

Selon le site de la dégénérescence neuronale, les symptômes seront soit bulbaires, soit aux membres supérieurs ou inférieurs. Dans la forme bulbaire, la maladie altère la parole, la déglutition et la mastication. Il s’agit là des symptômes initiaux chez 17 % à 25 % des patients. L’atteinte bulbaire s’étend avec le temps2. Les symptômes touchant les membres, comme la fatigue et la faiblesse, peuvent également se manifester les premiers. Le pronostic n’est pas le même chez tous les patients, et il peut varier selon le type de symptômes. La survie médiane après l’apparition des symptômes est de 3,5 ans3. L’âge et les antécédents familiaux de SLA sont les seuls facteurs de risque connus.

1.2 Pratique actuelle La SLA provoque inévitablement des complications respiratoires. Ces complications relèvent de la défaillance de la fonction respiratoire ou de l’incapacité à expectorer due à l’obstruction des voies respiratoires2. La respiration assistée à pression positive par la bouche ou le nez peut atténuer l’hypercapnie et l’hypoxie. À longue échéance, la ventilation endotrachéale peut s’avérer nécessaire. Dans la forme bulbaire, la maladie, qui altère la parole, empêche le patient de communiquer. En orthophonie, le patient peut apprendre à parler lentement et à accentuer sa prononciation. Parfois, des exercices de renforcement lingual sont proposés. La communication peut également être facilitée par un synthétiseur de parole2. Les problèmes de mastication et de déglutition peuvent entraver la capacité de s’alimenter et de s’hydrater. Dans certains cas, il peut s’avérer nécessaire d’opter pour une diète liquide. Si l’alimentation orale appropriée est impossible, le gavage par sonde gastrique permettra alors de maintenir l’apport calorique suffisant2. Le seul médicament disponible dans le traitement de la SLA est le riluzole, mais plusieurs autres médicaments ont été évalués dernièrement dans cette indication6. Il s’agit notamment d’autres antiglutamates, de divers antioxydants, de facteurs neurotrophiques, d’immunomodulateurs et d’antiviraux. Le traitement médicamenteux peut également être prescrit à des fins de soulagement symptomatique. À cet égard, les analgésiques et les antidépresseurs sont d’usage courant6.

1.3 Riluzole Le mécanisme d’action du riluzole, pas encore élucidé, tiendrait à l’inhibition de la libération de glutamate, à l’inactivation des canaux sodiques dépendants d’un potentiel d’action et à l’interruption des réactions intracellulaires subséquentes à la liaison du transmetteur aux récepteurs d’acide aminé excitateur7. Santé Canada a accordé au fabricant l’autorisation de commercialiser le riluzole (RilutekMC) à la condition qu’il effectue des études visant à confirmer les bienfaits cliniques du médicament. RilutekMC est indiqué dans le traitement de la SLA aux fins de prolongation de la survie ou du

3

délai de trachéotomie7. Le fabricant du médicament effectue des études de confirmation à la demande de Santé Canada [entretien personnel du 16 octobre 2002 avec Ellen Dempsey, Aventis, Laval (Québec)]. La dose recommandée par le fabricant est de 50 mg aux 12 heures, au moins une heure avant ou deux heures après un repas7.

1.4 Incidence économique du traitement de la SLA par le riluzole

Outre le coût du riluzole, le coût du traitement de la SLA comprend également celui des consultations médicales ainsi que de la surveillance et du traitement des effets indésirables. Comme la prise en charge de la SLA relève en général d’un spécialiste qui voit le patient à intervalles réguliers, l’usage de médicaments ne nécessite pas de consultations supplémentaires. L’instauration du traitement par le riluzole peut s’accompagner de la prescription d’épreuves de laboratoire nécessaires à la surveillance thérapeutique. La survenue d’effets indésirables provoqués par le médicament peut nécessiter un traitement. Par contre, d’autres coûts, tels ceux d’appareils médicaux (fauteuil roulant, par exemple), ceux de la consultation d’autres professionnels de la santé (p. ex., orthophonistes, physiothérapeutes) ou ceux de soins palliatifs, seront les mêmes sans égard à l’emploi du riluzole. Dans le cadre de ce projet, nous n’avons pas effectué d’analyse économique; il convient de noter que des études économiques sur ce sujet sont disponibles8-13.

1.5 Études actuelles sur le riluzole Des études méthodiques et descriptives qui se penchent sur l’usage du riluzole dans le traitement de la SLA ont déjà été publiées. Au nombre des études méthodiques, citons celle du Cochrane Collaboration Neuromuscular Disease Group14 et celle du National Institute for Clinical Excellence (NICE)12 au Royaume-Uni (R.-U.). L’étude méthodique Cochrane conclut que le riluzole à la dose de 100 mg par jour est raisonnablement sécuritaire et prolonge probablement la survie d’environ deux mois. L’étude souligne également la nécessité d’effectuer d’autres essais pour préciser l’effet du riluzole chez les patients âgés (de plus de 75 ans) et chez les personnes dont la maladie est à un stade avancé. L’étude méthodique de NICE met également en relief l’existence d’un effet bénéfique, appuyé par des données probantes limitées, sur la survie en l’absence de trachéotomie − paramètre combinant le délai de trachéotomie et le décès. Au mieux, le riluzole retarde la mort de quelques mois sans pour autant éliminer la nécessité de soins de soutien et d’aide pratique. Les deux études méthodiques portent sur quatre ECR jugés conformes aux critères d’admissibilité. Au bout du compte, toutefois, l’étude Cochrane a rejeté l’un des essais, considérant qu’il ne contenait pas suffisamment de renseignements pour l’inclure dans la méta-analyse. À l’opposé, les chercheurs de NICE ont analysé les résultats de cet essai sur la survie en l’absence de trachéotomie, qu’ils ont obtenus du fabricant. La conclusion globale quant à la survie sans trachéotomie est néanmoins la même dans les deux études.

4

L’étude NICE recommande au Service de santé national au Royaume-Uni que le riluzole soit disponible dans le traitement de la MM conformément à l’indication autorisée. D’autres études ont été effectuées afin de guider les décideurs quant à la pertinence d’approuver le riluzole dans le traitement de la SLA. Ainsi, l’Union européenne, se fondant sur une étude menée par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP), a accordé l’autorisation de commercialisation du riluzole. L’étude démontre que le riluzole est suffisamment efficace pour obtenir l’indication en question et que les avantages du médicament l’emportent sur les risques15. Dans la même veine, la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis a approuvé l’usage du riluzole en raison, notamment, de son efficacité et de son comportement sécuritaire16. D’autres comptes rendus ne sont pas aussi favorables à l’égard du riluzole. L’étude de Booth-Clibborn et ses collègues, effectuée en 1997 pour le compte de l’Institut Wessex au R.-U., constate que le riluzole n’amène pas une amélioration fonctionnelle remarquable comparativement au placebo, et que le corpus de données probantes permettant de déterminer les bienfaits du traitement est insuffisant17. Remontant à 1997 également, l’étude de Chilcott et ses collaborateurs, pour le compte de l’Institut Trent de recherche sur les services de santé au R.-U., affirme qu’en raison de l’incertitude quant à l’interprétation et à l’analyse des données probantes sur la survie, de l’absence de renseignements sur la qualité de vie, du caractère restreint des avantages prétendus et du ratio coût-efficacité élevé, le Comité Trent de mise au point et d’évaluation ne pouvait pas préconiser l’emploi du riluzole18. Au moment de déterminer s’il était faisable et utile d’effectuer une étude sur le riluzole dans le traitement de la SLA, l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) a examiné de près l’étude NICE. Au vu de la rigueur méthodologique et de l’exhaustivité de cette étude, l’OCCETS a jugé qu’une autre analyse ne saurait être plus concluante quant à l’efficacité du médicament ni plus valide que celle-là. L’Office était par contre d’avis que le fait d’obtenir plus de renseignements quant à la morbidité liée au médicament et liée à la maladie, absents dans le compte rendu de NICE, étofferait la vue d’ensemble clinique sur le médicament dans cette indication (entretien personnel du 5 octobre 2001 avec le professeur David Moher, Chalmers Research Group, Hôpital des enfants de l’est de l’Ontario, Ottawa). La présente étude de l’OCCETS vise donc à examiner la place du riluzole dans le traitement de la SLA par l’analyse de sa propension à réduire l’incidence de la mortalité et de la morbidité et à améliorer la qualité de vie des personnes souffrant de SLA.

5

2 OBJECTIFS L’objectif global du projet consiste à évaluer l’efficacité et l’innocuité du riluzole dans le traitement de la SLA. Plus précisément, l’étude vise à évaluer l’effet du médicament sur :

• la mortalité; • la morbidité, soit les effets indésirables, les effets indésirables graves et les retraits pour

cause d’effets indésirables; • la qualité de vie.

6

3 MÉTHODE

3.1 Recherche documentaire La documentation publiée a été recensée en consultant plusieurs bases de données (voir l’annexe 1). Dans la mesure du possible, la recherche a été limitée à la population humaine, mais sans être restreinte à une langue en particulier. BIOSIS Previews®, EMBASE®, MEDLINE®, PASCAL et ToxFile ont été consultés par l’entremise de DIALOG®, tout en établissant un système d’alertes/mises à jour à intervalles réguliers tout au long du projet. Une autre recherche a été entreprise dans DIALOG® pour répertorier des exposés de synthèse. La même recherche s’est étendue à PubMed et à la version sur cédérom de The Cochrane Library. La documentation inédite (grise) a été répertoriée par une recherche sur le site Web d’organisations d’évaluation des technologies de la santé et d’organisations connexes, et par la consultation de leurs bases de données. GoogleMC et d’autres moteurs de recherche ont été mis à contribution pour repérer des documents sur le Web. Le dépouillement manuel de la bibliographie de certains documents et la consultation du clinicien expert de l’équipe de projet ont permis de relever de l’information supplémentaire. Le fabricant du médicament a été invité à présenter des renseignements publiés ou inédits sur l’efficacité pratique du riluzole et de l’information économique à propos du médicament.

3.2 Critères de sélection Voici les critères de sélection de la documentation pertinente :

• type d’études : des essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR) comparant le riluzole au placebo ou à un autre traitement;

• type de participants : des personnes souffrant de SLA en vertu des critères de la Fédération mondiale de neurologie (FMN) (voir l’annexe 2);

• nature de l’intervention : emploi du riluzole, quelle que soit la dose ou la durée du traitement;

• paramètres d’intérêt : les principaux paramètres d’intérêt sont la mortalité toutes causes confondues, la morbidité toutes causes confondues, les abandons pour cause d’effets indésirables, le nombre de patients éprouvant un effet indésirable et la qualité de vie; le délai de trachéotomie représente le paramètre d’intérêt secondaire.

3.3 Sélection des études 3.3.1 Sélection des comptes rendus

Deux examinateurs (KG et DH) ont examiné chacun de leur côté les mentions relevées à la recherche documentaire. Le choix des mentions repose sur l’examen du titre et du résumé. En

7

cas d’incertitude, la version intégrale a été obtenue en vue d’une évaluation plus approfondie. À cette étape, les examinateurs ont choisi les mentions présumément pertinentes et ils ont réservé les autres articles au dépouillement manuel et à la collecte des renseignements généraux.

3.3.2 Sélection des comptes rendus pertinents

La version intégrale de tous les articles présumément pertinents a été obtenue. Deux examinateurs (KG et DH) ont procédé de façon indépendante à la sélection finale des articles pertinents, conformément aux critères de sélection mentionnés à la section 3.2. La fiche de sélection des articles paraît à l’annexe 3. Le désaccord quant au choix d’un article a été réglé par la discussion et le consensus. Il a été inutile de recourir à un tiers pour trancher une divergence persistante.

3.3.3 Évaluation de la qualité

La qualité des rapports d’ECR retenus a été évaluée de façon indépendante par deux examinateurs (KG et DH) à l’aide de l’échelle Jadad (voir l’annexe 4). Les examinateurs se sont d’abord prêtés à un exercice d’uniformisation en évaluant dix essais cliniques randomisés sélectionnés par une spécialiste de l’information. Cet exercice avait pour but de faire en sorte que les deux examinateurs s’entendent sur la signification des éléments de l’échelle Jadad. Ils ont également évalué la dissimulation de l’affectation en vertu d’un système de cotation à trois niveaux : appropriée, inappropriée ou imprécise.

3.3.4 Extraction des données

Deux examinateurs (KG et DH) ont extrait les données à l’aide d’une fiche normalisée (voir l’annexe 5). Au regard de chaque ECR, ils ont extrait les données sur la structure de l’étude et les caractéristiques des patients. Ils ont également relevé les renseignements sur les paramètres étudiés à l’aide d’une fiche distincte pour chacun des paramètres. Le cas échéant, les désaccords ont été réglés par la discussion et le consensus.

3.3.5 Analyse statistique

Dans la mesure du possible, l’analyse statistique repose sur le principe de vouloir traiter (PVT). Lorsque les essais renfermaient suffisamment d’information sur les paramètres étudiés et qu’ils étaient suffisamment homogènes du point de vue clinique pour que les paramètres combinés soient instructifs, une méta-analyse des données a été effectuée. Le logiciel Cochrane Review Manager 4.1, accompagné de MetaView 4.1, a été utilisé pour calculer les écarts de risque et produire les diagrammes de dispersion en vue de comparer les paramètres entre le groupe d’intervention et le groupe du placebo des essais cliniques. Les modèles à effets aléatoires DerSimonian-Laird et à effets fixes Mantel-Haenszel ont été utilisés pour combiner les paramètres dichotomiques. Ce sont les modèles à effets aléatoires DerSimonian-Laird et à effets fixes à variance inverse qui ont été utilisés pour combiner les paramètres en continu. Tant le modèle à effets aléatoires que celui à effets fixes ont été appliqués à tous les paramètres à des fins de comparaison.

8

L’hétérogénéité statistique entre les essais a été évaluée par le test X2 exécuté par MetaView. La valeur seuil de p=0,1 a été utilisée pour déceler l’hétérogénéité19,20. La présence d’un biais de publication a été évaluée par l’inspection visuelle d’un diagramme de dispersion en entonnoir. La méta-analyse a été exécutée en calculant l’IC de 95 %.

9

4 RÉSULTATS

4.1 Quantité et qualité des essais cliniques disponibles Par la recherche documentaire électronique originale, nous avons relevé 151 mentions. Comme quatre de celles-ci sont des doubles, les mentions distinctes relevées sont au nombre de 147. D’autres articles ont été recensés par la consultation d’alertes (n=11), d’organismes de réglementation (n=5) et par le dépouillement manuel (n=1), ce qui porte le nombre total de mentions à 164. Par suite de l’examen du titre et du résumé de ces mentions distinctes, deux examinateurs (KG et DH) ont écarté 95 comptes rendus et en ont retenus 69 considérés comme étant présumément pertinents. Le coefficient de concordance Kappa, qui exprime de façon quantitative le degré d’accord entre les examinateurs dans la sélection générale des articles présumément pertinents, est de 0,238 (IC de 95 % : 0,054 à 0,422). Le fait qu’il soit faible reflète la volonté des auteurs de tenir compte de toute la documentation disponible. Les deux examinateurs ont chacun de leur côté passé en revue chaque article pour déterminer s’il satisfaisait aux critères de sélection établis au préalable. Les deux examinateurs ont convenu de retenir six comptes rendus et d’en écarter 63 parmi les 69 articles présumément pertinents. Des 63 rapports écartés (voir l’annexe 6), 32 sont des exposés de synthèse, six n’ont pas de groupe témoin, cinq ne mesurent pas les paramètres d’intérêt, trois ne sont pas des ECR, un est une étude rétrospective, un porte sur un essai qui ne compte pas de personnes souffrant de la SLA et 15 ont été éliminés pour d’autres motifs (cinq sont des lettres, trois des communiqués, cinq des études pharmacoéconomiques, un est un article d’opinion et un est un article général). Après avoir communiqué avec les traducteurs de plusieurs articles, les examinateurs ont écarté deux des six comptes rendus choisis21,22 puisqu’il s’agit de comptes rendus d’analyse et non de rapports d’ECR originaux. Par conséquent, seuls quatre ECR respectent les critères de sélection (voir la figure 1)23-26. Le niveau de concordance entre les examinateurs concernant le choix des essais est de 100 % (κ = 1,0). Les auteurs ont communiqué avec le fabricant du médicament au sujet des résultats inédits d’un ECR et des données sur un suivi de 50 mois, mais le fabricant n’a pas transmis de renseignements à cet égard. Toutefois, à la préparation du présent rapport, l’ECR inédit a été publié par Bensimon et ses collaborateurs (2002)26. Les renseignements présentés en vue de l’approbation du médicament, qui ne paraissent pas dans le site Web de la FDA des É.-U., ont été obtenus en vertu de la loi sur l’accès à l’information16. Les quatre essais cliniques sont randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, et ils évaluent le riluzole à raison de 100 mg par jour comparativement au placebo (voir les tableaux 1 et 2). Les groupes de patients des essais de Bensimon et collab. (1994) et de Lacomblez et collab. (1996) sont identiques, à savoir des adultes âgés au plus de 75 ans dont le diagnostic de SLA probable ou assurée remonte à moins de cinq ans et dont la capacité vitale forcée (CVF)

10

pulmonaire est supérieure à 60 % de la valeur escomptée. Tout en étant semblable, l’essai de Yanagisawa et collab. compte également des participants dont la défaillance respiratoire est plus grave. Dans leur essai de 200226, Bensimon et ses collègues ont recruté des patients qui auraient été jugés inadmissibles dans les trois autres essais : des personnes âgées de plus de 75 ans, des personnes dont le diagnostic de SLA remonte à plus de cinq ans ou des personnes dont la CVF est inférieure à 60 % de la valeur maximale théorique (ou non évaluable).

11

Figure 1 : Recherche documentaire

• Mentions relevées à la recherche électronique (n=147) • Mentions recensées dans les alertes (n=11) • Études d’organismes de réglementation (n=5) • Mention recensée au dépouillement manuel (n=1)

Mentions rejetées à la suite de l’examen du titre ou du résumé (n=95)

Comptes rendus présumément pertinents choisis en vue de l’évaluation approfondie (n=69)

Comptes rendus écartés (n=65) et motifs de rejet • Exposés de synthèse (n=34) • Pas de groupe témoin (n=6) • Pas les paramètres d’intérêt (n=5) • Pas un ECR (n=3) • Étude rétrospective (n=1) • Pas la SLA (n=1) • Autres :

• Lettres (n=5) • Communiqués (n=3) • Études

pharmacoéconomiques (n=5) • Lettre d’opinion (n=1) • Autre (n=1)

ECR sélectionnés (n=4)

12

Dans les quatre essais, le principal paramètre d’intérêt est la survie en l’absence de trachéotomie (patients ayant survécu sans l’aide de la trachéotomie). L’un des essais examine d’autres paramètres principaux : la survie sans progression de la maladie, la progression s’exprimant par la mort, le gavage par sonde gastrique, la dépendance à l’égard d’un respirateur, la détérioration fonctionnelle des membres supérieurs, la perte de mobilité en autonomie et la trachéotomie, et la survie globale. Selon l’échelle Jadad, les essais sont de qualité moyenne. La dissimulation de l’affectation est appropriée dans les essais de Bensimon et collab. de 1994 et de 2002, tandis qu’on ne peut déterminer si la séquence de randomisation a été dissimulée de façon appropriée dans les essais de Lacomblez et collab. (1996) et de Yanagisawa et collab. (1997). Le degré d’accord entre les examinateurs dans l’évaluation de la dissimulation de l’affectation et l’évaluation de la qualité à l’aide de l’échelle Jadad est de 100 %.

13

Tableau 1 : Sommaire des caractéristiques des essais

Qualité des essais Étude, année Structure Nombre de patients (placebo/ riluzole)

Intervention Critères d’admissibilité des participants

Paramètres d’intérêt

Score Jadad Maximum=5

Dissimulation de l’affectation

Bensimon et collab., 199423

ECR, DI, CP 78/77 Riluzole 50 mg bid ou placebo

• SLA probable ou assurée • SLA remontant à moins de cinq ans • Âge de 20 à 75 ans • CVF supérieure à 60 % de la valeur

escomptée

• Survie et changement de l’état fonctionnel après 12 mois de traitement

• Les principaux aspects pris en compte dans la détermination du taux de survie sont la mort (toutes causes confondues) et la trachéotomie

3 Appropriée

Lacomblez et collab., 199624

ECR, DI, CP, étude de détermination de dose

242/717 Riluzole 50 mg, 100 mg ou 200 mg par jour ou placebo

• SLA probable ou assurée • SLA remontant à moins de cinq ans • Âge de 18 à 75 ans • CVF d’au moins 60 % de la valeur

prévue

• Survie en l’absence de trachéotomie (englobe la mort [toutes causes confondues], la trachéotomie et l’intubation accompagnée de ventilation artificielle menant à la trachéotomie)

4 Imprécise

Yanagisawa et collab., 199725

ECR, DI, CP 97/98 Riluzole 100 mg par jour ou placebo

• SLA probable ou assurée • Âge de 20 à 75 ans • Détérioration de la CVF, moins de

40 % dans les deux derniers mois • Pas de trachéotomie prévue dans les

six prochains mois

• Survie en l’absence de progression (délai de survie, sonde gastrique, dépendance à l’égard d’un respirateur, détérioration fonctionnelle des membres supérieurs, mobilité réduite, trachéotomie)

• Survie en l’absence de trachéotomie (délai de survie, trachéotomie ou dépendance à l’égard d’un respirateur)

• Survie globale

3 Imprécise


ECR, DI, CP 86/82 Riluzole 50 mg bid ou placebo

SLA probable ou assurée Au moins un des éléments suivants : • Âge de plus de 75 ans • SLA remontant à plus de cinq ans • CVF inférieure à 60 % de la valeur

maximale théorique, ou non évaluable

• Délai de défaillance (la défaillance étant la mort, la trachéotomie ou l’intubation accompagnée de ventilation artificielle)

3 Appropriée

ECR : essai contrôlé et randomisé, DI : double insu, CP : contrôlé par placebo, bid : deux fois par jour, SLA : sclérose latérale amyotrophique, CVF : capacité vitale forcée (pulmonaire)

13

14

Tableau 2 : Caractéristiques des patients au moment de référence

Étude Riluzole/Placebo Sexe (H/F)

Âge (ans) Poids (kg)

Durée de la maladie (ans)

Capacité vitale forcée*

Commanditaire

Riluzole 50 mg bid 45/32 56,8±11 66,0±12 2,2±1,7 0,92±0,17 Bensimon et collab., 1994

Placebo 46/32 58,1±11 65,1±12 2,3±1,8 0,86±0,18

Rhone-Poulenc Rorer

Riluzole 50 mg par jour 144/93 57,1±10,7 67,6±13,0 1,9±1,2 88,6±18,9




Placebo 152/90 56,0±11,5 68,1±13,1 1,8±1,4 87,6±18,2

Rhone-Poulenc Rorer

Riluzole 100 mg par jour 53/45 59,6±9,1 NI 2,1±2,0 2 218±975 Yanagisawa et collab., 1997

Placebo 56/41 58,4±10,1 NI 2,5±2,1 2 167±895

NI

Riluzole 100 mg par jour 34/48 57,8±1,4** 59,7±1,4 3,4±0,2 51,9±3,1 Bensimon et collab., 2002

Placebo 48/38 62,8±1,4 61,8±1,4 3,9±0,4 55,1±2,6

NI

*La capacité vitale forcée est exprimée sous forme de fraction de la capacité normale dans l’essai de Bensimon et collab. 1994, sous forme de pourcentage de la valeur prévue dans l’essai de Lacomblez et collab.1996, en millilitres dans l’essai de Yanagisawa et collab. 1997 et en tant que ratio de la capacité vitale dans l’essai de Bensimon et collab. 2002. NI = non indiqué

** écart significatif par rapport au groupe du placebo

14

15

4.2 Évaluation de l’efficacité clinique Pour évaluer l’efficacité pratique, les paramètres suivants ont été examinés : • la mortalité toutes causes confondues et la survie en l’absence de trachéotomie (les

personnes ayant survécu sans l’aide de la trachéotomie); • la morbidité toutes causes confondues; • les abandons pour cause d’effets indésirables; • le nombre de participants éprouvant des effets indésirables; • la qualité de vie; • le délai de trachéotomie. C’est par le test X2 que l’hétérogénéité statistique a été évaluée, et par l’inspection visuelle du diagramme de dispersion en entonnoir que nous avons déterminé l’existence ou l’absence de biais de publication. Cependant, les résultats quant à l’hétérogénéité et à la présence de biais de publication peuvent être trompeurs en raison du petit nombre d’ECR faisant l’objet de l’examen.

4.2.1 Mortalité toutes causes confondues

La mortalité toutes causes confondues n’est pas répartie selon la mort seule dans aucun des essais. C’est seulement dans les essais de Bensimon et collab. (1994) et de Lacomblez et collab. (1996) qu’il a été possible de déterminer, à la fin de la période d’observation, le nombre de patients en vie ou décédés et ayant subi une trachéotomie ou non15,16,23,24,27,28. La répartition des patients dans les groupes du placebo et du riluzole 100 mg est présentée au tableau 3.

Tableau 3 : Nombre de patients en vie ou décédés et ayant subi une trachéotomie ou non

NI = non indiqué

Étude, année

Placebo Riluzole 100 mg

Nombre de patients en vie ayant subi une trachéotomie/nombre de patients ayant subi une trachéotomie

Nombre de patients en vie n’ayant pas subi de trachéotomie/nombre de patients n’ayant pas subi de trachéotomie

Nombre de patients en vie ayant subi une trachéotomie/nombre de patients ayant subi une trachéotomie

Nombre de patients en vie n’ayant pas subi de trachéotomie/nombre de patients n’ayant pas subi de trachéotomie


3/6

42/72

1/5

56/72


4/10

122/232

8/12

134/224


NI NI NI NI


NI NI NI NI

16

Étant donné que le nombre de personnes décédées, ayant subi ou non une trachéotomie, n’a pu être déterminé qu’à la fin de la période de l’étude, il a été impossible de regrouper les résultats parce que la période de l’étude est de 12 mois dans l’essai de 1994 de Bensimon et collab. et de 18 mois dans l’essai de Lacomblez et collab. de 1996. Lorsque nous avons comparé les essais entre eux du point de vue des écarts de risque imputables au décès et au décès en présence de trachéotomie, nous avons constaté un écart de risque semblable. Dans les deux essais, nous avons décelé une tendance à la survie accrue dans le groupe du riluzole.

Tableau 4 : Écart de risque de mortalité attribuable à la mort seule comparativement à la mort en présence de trachéotomie

Étude, année Écart de risque de

mortalité à la fin du suivi

Écart de risque du décès ou de la trachéotomie à la fin du suivi

Test X2 valeur p


-19 % (-34 %, -4 %) -17 % (-31 %, -2 %) 0,81


-8 % (-17 %, 1 %) -6 % (-15 %, 3 %) 0,79


N/D N/D N/D


N/D -1 % (-15 %, 12 %) N/D

N/D = non disponible

4.2.2 Survie en l’absence de trachéotomie

Les études Cochrane et NICE se penchent sur l’aspect de la survie sans trachéotomie. Les deux études regroupent les données sur la survie en l’absence de trachéotomie (délai de mort ou de trachéotomie) de tous les essais, à l’exception de celui de Yanagisawa et collab., et obtiennent des résultats semblables. Les comptes rendus analysent la survie en fonction du ratio de risque (RDR), qui représente le risque relatif global de mortalité dans la période d’observation, plutôt qu’en fonction d’autres mesures (comme le ratio d’incidences approché), qui ne s’appliquent qu’à des moments déterminés. En examinant les données combinées de trois études [Bensimon et collab. (1994), Lacomblez et collab. (1996) et Meininger (1996) (inédite alors) publiée par Bensimon et collab. (2002)]23,24,26, l’étude Cochrane constate que le riluzole procure des bienfaits, mais que l’effet est à la limite de la signification statistique (RDR=0,84; p=0,056; IC de 95 % : 0,70 à 1,01). Elle décèle également de l’hétérogénéité (p<0,0001) entre les essais. De même, la méta-analyse de ces trois essais dans l’étude NICE démontre que le riluzole produit un effet bénéfique statistiquement significatif (RDR=0,83; IC de 95 % : 0,69 à 0,99). L’étude NICE ne détecte pas d’hétérogénéité (p=0,39). À noter qu’elle tient compte de toutes les doses du riluzole étudiées dans l’essai de Lacomblez et collab., alors que l’étude Cochrane ne prend en considération que la dose de 100 mg. Cela peut expliquer dans une certaine mesure la différence entre les deux études.

17

Dans une mise à jour de l’étude NICE, les données quant à la survie sans trachéotomie provenant de l’essai de Yanagisawa et collab. ont été prises en considération, ce qui a modifié l’estimation du RDR qui s’élève alors à 0,89; IC de 95 % : 0,75 à 1,05. Cela a également pour effet d’accroître le degré d’hétérogénéité (p=0,09). Cette mise à jour conclut que l’effet bénéfique attribué au médicament est réduit lorsque les patients de l’essai de Yanagisawa et collab. sont pris en considération et que, ce faisant, l’estimation de l’effet n’atteint pas le seuil de signification statistique. Au bout du compte, tant l’étude Cochrane que l’étude NICE en arrivent à la conclusion que le riluzole prolonge la survie en l’absence de trachéotomie de deux ou trois mois, mais que l’effet bénéfique est dans les limites de la signification statistique. De plus, les deux méta-analyses ont décelé un degré d’hétérogénéité au regard de ce paramètre (p<0,1).

4.2.3 Morbidité toutes causes confondues

Les quatre ECR choisis renferment peu d’information sur la morbidité. Plus précisément, les essais de Bensimon et collab. (1994) et de Lacomblez et collab. (1996) sont muets quant aux effets indésirables graves ou à l’hospitalisation. D’autre part, l’essai de Bensimon et collab. de 2002 rapporte que 127 patients (75,6 %) ont éprouvé un effet indésirable grave, soit 68 patients (79,1 %) dans le groupe du placebo et 59 patients (72,0 %) dans le groupe du riluzole. L’ECR de Yanagisawa et collab. (1997) signale que trois patients ont éprouvé un effet indésirable grave, à savoir un (1,0 %) dans le groupe du placebo et deux (2,0 %) dans le groupe du riluzole. Aucun des essais ne mentionne la nature des effets indésirables graves. L’énorme différence entre les essais du point de vue des caractéristiques des patients et la présence d’hétérogénéité statistique (p=0,025) au regard de ce paramètre ont rendu impossible la combinaison des résultats afin de dégager une constatation significative.

4.2.4 Abandons pour cause d’effets indésirables

Tous les ECR sélectionnés rendent compte des abandons provoqués par des effets indésirables (voir le tableau 5). Dans l’essai de Bensimon et collab. (1994), neuf patients (11,5 %) du groupe du placebo et 19 patients (24,7 %) du groupe du riluzole ont interrompu l’étude en raison d’effets indésirables. Les motifs d’interruption fréquents dans le groupe du placebo sont l’asthénie (faiblesse), les troubles respiratoires et l’élévation de la concentration des enzymes hépatiques ALT ou AST [n=6 (deux pour chaque motif)]. La raideur, la nausée et la dysphagie (déglutition difficile) sont d’autres motifs de retrait [n=3 (un pour chaque motif)]. Dans le groupe du riluzole, les raisons d’abandon les plus fréquentes sont l’asthénie (n=8), l’élévation de la concentration d’ALT ou d’AST (n=5), et la raideur, la nausée et la douleur abdominale [n= 6 (deux pour chaque motif)]. Parmi les autres motifs de retrait dans le groupe de l’intervention, citons l’incoordination, une fracture, un trouble respiratoire, la rhinite, la douleur et les fasciculations (contraction musculaire involontaire ou secousse musculaire) [n=6 (un pour chaque motif)]. Dans l’essai de Lacomblez et collab., 120 patients se sont retirés prématurément en raison d’effets indésirables. Dans le groupe du placebo, 27 patients (11,2 %) ont abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables, comparativement à 23 patients (9,7 %), 34 patients (14,4 %) et 36 patients (14,8 %), respectivement, dans les groupes du riluzole 50 mg, 100 mg et 200 mg. Les

18

effets indésirables courants provoquant l’abandon sont les troubles de l’appareil digestif (p. ex., nausée, dysphagie), des troubles respiratoires (p. ex., fonction pulmonaire réduite, bronchite) et l’élévation des enzymes hépatiques28. Dans l’ECR de 1997 de Yanagisawa et collab., six patients (6,2 %) du groupe du placebo ont interrompu l’essai pour cause d’effets indésirables, alors que cinq patients (5,1 %) du groupe du riluzole ont également abandonné avant la fin. Le compte rendu ne contient pas de renseignements précis quant à la nature des effets indésirables à l’origine des retraits. Dans l’ECR de 2002 de Bensimon et collab., la plupart des retraits pour motif clinique ou biochimique – huit patients (9,3 %) du groupe du placebo et 15 patients (18,3 %) du groupe de l’intervention – sont attribuables à des effets indésirables. Les effets indésirables fréquents ayant causé le retrait sont reliés à la fonction respiratoire et à l’élévation des enzymes hépatiques.

Tableau 5 : Nombre total d’abandons et de retraits pour cause d’effets indésirables

Nombre total d’abandons Retraits pour cause d’effets indésirables

Étude

Placebo Riluzole Placebo Riluzole


17/78 (21,8 %)

27/77 (35,1 %) 9/78 (11,5 %) 19/77 (24,7 %)


50/242 (20,7 %)

50 mg : 48/237 (20,3 %) 100 mg: 54/236 (22,9 %) 200 mg : 53/244 (21,7)

27/242 (11,2 %)

50 mg : 23/237 (9,7 %) 100 mg : 34/236 (14,4 %) 200 mg : 36/244 (14,8 %)


48/97 (49,5 %)

57/98 (58,2 %) 6/97 (6,2 %) 5/98 (5,1 %)


13/86 (15,1 %)

22/82 (26,8 %) 8/86 (9,3 %) 15/82 (18,3 %)

L’analyse des résultats regroupés des essais de Bensimon et collab. 1994, Lacomblez et collab. 1996 et Bensimon et collab. 2002 démontre que le nombre d’abandons en raison d’effets indésirables dans le groupe de l’intervention est de 6 % supérieur à celui du groupe témoin (IC de 95 % : 2 % à 11 %) (voir la figure 2). Une estimation plus prudente obtenue par l’application d’un modèle à effets aléatoires indique 7 % (IC de 95 % : 1 % à 12 %) (voir la figure 3). Lorsque les données de l’essai de Yanagisawa et collab. 1997 sont combinées à celles des autres essais, l’estimation veut que 5 % plus de patients aient abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables dans le groupe du riluzole que dans le groupe témoin (IC de 95 % : 1 % à 9 %). L’application du modèle à effets aléatoires produit des résultats du même ordre.

19

Figure 2 : Abandons pour cause d’effets indésirables (modèle à effets fixes)

Comparison : 02 Safety = Comparaison : 02 Innocuité Outcome: 06 Total Withdrawals due to Adverse Events = Paramètre : 06 Nombre total d’abandons pour cause d’effets indésirables Study = Étude Treatment = Traitement Control = Témoin RD (95% CI Fixed) = ER (IC fixe de 95 %) Weight = Pondération Total (95% CI) = Total (IC de 95 %) Test for heterogeneity chi-square = Test X2 d’hétérogénéité Df = ν Test for overall effect = Test de l’effet global Favours control = En faveur du groupe témoin Favours treatment = En faveur de l’intervention

Figure 3 : Abandons pour cause d’effets indésirables (modèle à effets aléatoires)

20

Comparison : 02 Safety = Comparaison : 02 Innocuité Outcome: 06 Total Withdrawals due to Adverse Events = Paramètre : 06 Nombre total d’abandons pour cause d’effets indésirables Study = Étude Treatment = Traitement Control = Témoin RD (95% CI Random) = ER (effets aléatoires, IC de 95 %) Weight = Pondération Total (95% CI) = Total (IC de 95 %) Test for heterogeneity chi-square = Test X2 d’hétérogénéité Df = ν Test for overall effect = Test de l’effet global Favours control = En faveur du groupe témoin Favours treatment = En faveur de l’intervention

4.2.5 Nombre de patients ayant éprouvé un effet indésirable

Dans l’essai de Bensimon et collab. (1994), le nombre de patients éprouvant un effet indésirable est le même dans les deux groupes : 71/78 (91,0 %) dans le groupe témoin et 71/77 (92,2 %) dans le groupe de l’intervention. Toutefois, les patients ayant éprouvé plus d’un effet indésirable sont plus nombreux dans le groupe de l’intervention que dans le groupe témoin. Les effets indésirables fréquents dans les deux groupes comprennent les troubles respiratoires, l’asthénie, l’élévation des enzymes hépatiques et la dysphagie. Dans l’essai de Lacomblez et collab de1996, les effets indésirables d’ordre clinique et d’ordre biochimique sont mentionnés de façon distincte. Dans l’ensemble, 862 patients signalent un effet indésirable clinique : 216 (89,3 %) dans le groupe du placebo, 207 (87,3 %), 216 (91,5 %) et 223 (91,4 %), respectivement, dans les groupes du riluzole 50 mg, 100 mg et 200 mg. De plus, 348 patients sont aux prises avec une anomalie biochimique, soit respectivement 56 (23,1 %), 69 (29,1 %), 114 (48,3 %) et 109 (44,7 %) dans les groupes du placebo, du riluzole 50 mg, 100 mg et 200 mg. Au nombre des effets indésirables courants dans les deux groupes, mentionnons les troubles digestifs (p. ex., dysphagie, nausée), l’asthénie et les troubles respiratoires (fonction pulmonaire réduite). L’essai de Bensimon et collab. (2002) indique le nombre total de patients ayant éprouvé au moins un effet indésirable. Ce nombre est semblable dans les deux groupes, à savoir 74/82 (90,2 %) dans le groupe du placebo et 78/86 (90,7 %) dans le groupe de l’intervention. Les effets indésirables fréquents dans les deux groupes sont la fonction pulmonaire réduite, la dysphagie, la bronchite et les troubles respiratoires. Le compte rendu de l’essai de Yanagisawa et collab. révèle que 17 personnes (17,5 %) sur les 97 participants dans le groupe témoin et 23 personnes (23,5 %) des 98 participants du groupe du riluzole ont éprouvé un effet indésirable. Les effets indésirables courants dans les deux groupes sont la céphalée, la « tête lourde », l’apathie, les spasmes et la raideur musculaire. Compte tenu que les patients ayant éprouvé un effet indésirable dans l’essai de Lacomblez et collab. (1996) sont répartis en deux groupes selon la nature de l’effet, soit clinique, soit biochimique, il a été impossible de déterminer le nombre total de patients ayant subi un effet indésirable (clinique ou biochimique). Par conséquent, la méta-analyse de ce paramètre

21

n’englobe pas les données de cet essai. Lorsque les données à ce sujet des deux essais de Bensimon sont regroupées, il ressort que les effets indésirables sont équivalents dans les groupes de l’intervention et du placebo (voir la figure 4). Lorsque la méta-analyse couvre également les données de l’essai de 1997 de Yanagisawa et collab., l’estimation change légèrement sans atteindre le seuil de signification.

Figure 4 : Nombre de patients ayant éprouvé un effet indésirable (modèle à effets fixes)

Comparison : 02 Safety = Comparaison : 02 Innocuité Outcome: 08 Adverse Events = Paramètre : 08 Effets indésirables Study = Étude Treatment = Traitement Control = Témoin RD (95% CI fixed) = ER (IC fixe de 95 %) Weight = Pondération Total (95% CI) = Total (IC de 95 %) Test for heterogeneity chi-square = Test X2 d’hétérogénéité Df = ν Test for overall effect = Test de l’effet global Favours control = En faveur du groupe témoin Favours treatment = En faveur de l’intervention

4.2.6 Qualité de vie

Les essais cliniques examinés ne renferment pas d’information sur la qualité de vie des personnes souffrant de SLA et traitées par le riluzole.

4.2.7 Délai de trachéotomie

Les essais cliniques choisis ne renferment pas d’information sur le délai de trachéotomie.

22

5 DISCUSSION La SLA est une MM grave dont l’issue est mortelle habituellement dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic. Il existe plusieurs études cliniques sur le riluzole dans le traitement de la SLA, mais ces études ne renferment pas suffisamment d’information sur l’innocuité du médicament. Voilà pourquoi l’OCCETS a effectué une étude méthodique sur l’efficacité du riluzole dans le traitement de la SLA centrée principalement sur la morbidité. La recherche documentaire et le dépistage prospectif ont permis de recenser quatre ECR admissibles à l’étude. Tous les essais comparent notamment le riluzole 100 mg au placebo dans le traitement de la SLA. Le groupe de patients de l’ECR de Bensimon et collab. (1994) et de l’ECR de détermination de la dose de Lacomblez et collab. (1996) sont identiques du point de vue de leurs caractéristiques. L’ECR de Yanagisawa et collab. en 1997 est semblable, quoiqu’il compte également des patients dont la fonction respiratoire est plus gravement compromise. Dans leur essai de 200226, Bensimon et ses collaborateurs ont recruté des patients qui auraient été jugés inadmissibles dans les trois autres essais. Selon l’échelle Jadad, les quatre ECR sont de qualité moyenne. La dissimulation de l’affectation a été évaluée pour déceler la présence potentielle de biais. Dans les essais de Bensimon et collab. de 1994 et de 2002, la dissimulation de l’affectation par répartition aléatoire est jugée appropriée. Par contre, les essais de Lacomblez et collab. et de Yanagisawa et collab. ne précisent pas la procédure de dissimulation de l’affectation.

5.1 Efficacité et innocuité Le but du présent projet consistait à déterminer le taux de mortalité toutes causes confondues, mais cet aspect est associé à la trachéotomie dans tous les comptes rendus d’essai retenus. Vu que le choix de la trachéotomie est laissé à la discrétion clinique du médecin traitant, ce paramètre peut être influencé par des biais de détection ou d’exécution. Seuls les essais de Bensimon et collab. (1994) et de Lacomblez et collab. (1996) offrent des données sur la mortalité toutes causes confondues. Toutefois, il a été impossible de combiner ces résultats en raison de la durée différente des études. Malgré cela, l’écart de risque imputable à la mort et imputable à la mort et à la trachéotomie est semblable dans les essais. Donc, l’influence potentielle d’un biais tenant à la décision d’exécuter une trachéotomie est improbable dans l’estimation de la survie29. Si les trachéotomies avaient été plus nombreuses, il aurait été justifié d’axer les analyses sur le seul décès, et l’effet du riluzole sur le délai de trachéotomie aurait revêtu un intérêt particulier. Sans doute plus pertinent sous l’angle clinique aurait été le délai de respiration assistée permanente, vu que de nombreux patients peuvent survivre longtemps grâce à la trachéotomie ou à la respiration artificielle. Les études NICE et Cochrane estiment la survie sans trachéotomie (c.-à-d., le délai de mort ou de trachéotomie). Ces deux études portent sur les mêmes ECR que ceux qui font l’objet de la présente étude. D’après les données de trois de ces ECR, l’étude Cochrane conclut que l’emploi de riluzole prolonge la survie en l’absence de trachéotomie de deux à trois mois, et que cet effet bénéfique est très près du seuil de signification statistique. Elle décèle également de

23

l’hétérogénéité statistique, ce qui était prévisible étant donné que les participants de l’un des essais sont différents des autres groupes de patients. L’étude NICE, qui englobe les données des quatre ECR, en arrive à une conclusion semblable. Le fait de tenir compte des données de cet essai diminue légèrement l’ampleur de l’effet bénéfique du riluzole, lequel n’est pas statistiquement significatif. L’hétérogénéité statistique entre les études est à la limite. Les deux études constatent que le riluzole accroît la survie sans trachéotomie de deux ou trois mois, et les deux parviennent à des résultats à la limite de la signification suivant des IC de 95 %. Les deux comptes rendus préconisent la circonspection en raison de l’hétérogénéité qui caractérise les données et préviennent qu’il est impossible de tirer une conclusion solide quant à l’effet. L’application de critères moins stricts (p. ex., un IC de 90 %) modifierait peut-être l’interprétation des résultats. Les études méthodiques et méta-analyses disponibles sur le riluzole dans le traitement de la SLA offrent peu d’information sur l’innocuité du médicament, la plupart d’entre elles étant axées sur l’efficacité pratique et l’efficacité théorique30. Étant donné l’importance de la morbidité dans ce cas, les renseignements sur l’innocuité sont nécessaires pour brosser le tableau clinique complet du riluzole dans le traitement de la SLA. Les ECR choisis ne rendent compte que partiellement de cet aspect. Les fréquences mentionnées dans l’essai de Yanagisawa et collab. en 1997 diffèrent de celles indiquées dans les autres ECR examinés. Cette divergence pourrait tenir à des motifs culturels influençant le mode de présentation des résultats31. Pour réduire l’influence de facteurs de confusion et de biais potentiels sur l’estimation de ces paramètres, des méta-analyses ont été effectuées, certaines couvrant les données de l’essai de 1997 de Yanagisawa et collab., d’autres non. Les effets indésirables graves sont mentionnés seulement dans les essais de Bensimon et collab. en 2002 et de Yanagisawa et collab. en 1997. Dans l’essai de 2002 de Bensimon et collab., les effets indésirables graves sont plus nombreux dans le groupe du placebo; la nature des effets n’est pas précisée. Les deux essais de Bensimon et collab., en 1994 et en 2002, mentionnent les effets indésirables. L’analyse de ces données combinées démontre que la fréquence des effets indésirables est la même dans les groupes du placebo et du riluzole. En raison de la nature de la maladie, toutefois, il est difficile de déterminer si les effets indésirables graves ou les effets indésirables surviennent par suite de l’emploi du médicament ou en raison de l’aggravation de la maladie. Quelle que soit la cause, les personnes souffrant de SLA désirent avant tout que leur santé s’améliore, sans se préoccuper nécessairement de connaître la cause d’un effet indésirable grave ou non. Advenant que le riluzole prolonge la survie, les effets indésirables augmenteraient probablement en fréquence par suite de l’évolution de la maladie. Il est sans doute irréaliste de s’attendre à ce que les effets indésirables diminuent lorsqu’il s’agit d’une maladie neuromusculaire progressive. Tous les ECR sélectionnés indiquent le nombre d’abandons pour motif d’effets indésirables. Pour éviter d’introduire un biais potentiel, cependant, les résultats de l’essai de Yanagisawa et collab. (1997) ne sont pas pris en considération dans cette méta-analyse en particulier. Celle-ci couvre les données regroupées des trois autres ECR et constate que le nombre d’abandons provoqués par des effets indésirables est plus élevé dans les groupes du riluzole. Bien que cette

24

constatation tienne au fait que les patients et les médecins aient signalé les effets indésirables et les anomalies biochimiques, elle laisse entrevoir que certains patients sont dans l’impossibilité de continuer le traitement. Aucun des ECR choisis ne renferme de données sur la qualité de vie ou sur le délai de trachéotomie. Compte tenu du peu de renseignements disponibles, il est difficile de déterminer précisément l’innocuité et l’efficacité pratique du riluzole dans le traitement de la SLA. Ainsi, on ne sait pas si les personnes qui survivent plus longtemps bénéficient d’un effet bénéfique proportionnel.

5.2 Limites La validité des constatations mentionnées ici est limitée par plusieurs aspects ayant trait à l’insuffisance des données disponibles. Pour autant que nous sachions, seuls quatre ECR portent sur ce sujet. • L’insuffisance des renseignements sur les effets indésirables, graves ou non, compromet la

possibilité de tirer une conclusion solide quant à l’innocuité du riluzole dans le traitement de la SLA. Il est nécessaire d’en connaître davantage au sujet des effets indésirables pour être en mesure de brosser le tableau clinique complet du médicament dans cette indication.

• Les essais examinés sont relativement brefs (de 12 à 18 mois). Il existe des renseignements sur une période de survie de 50 mois, mais ceux-ci ne sont pas disponibles.

• Il n’existe pas d’ECR sur la qualité de vie ou le délai de trachéotomie.

• On ne peut se prononcer sur la possibilité de généraliser les constatations : 363 personnes

(25 %) des 1 477 participants aux ECR sont soit plus âgés que les malades en général, souffrent de la maladie à un stade avancé ou sont Japonais. Les autres patients proviennent surtout de la France et de la Belgique; les études comptent peu de Nord-Américains.

5.3 Possibilité de généraliser les résultats L’application des présentes constatations aux Nord-Américains souffrant de SLA soulève des questions. La plupart des ECR examinés ici se sont déroulés en Europe. Les deux essais cliniques de Bensimon et collab. comptent des participants provenant de la France et de la Belgique. De son côté, l’essai de Yanagisawa et collab. n’a recruté que des patients du Japon. L’essai de Lacomblez et collab. de 1996 est le seul essai d’envergure internationale englobant des patients de l’Amérique du Nord (188/959 ou 20 %). Une analyse rétrospective effectuée par la FDA a étudié l’écart de taux de mortalité dans le groupe des patients français, par rapport aux patients provenant d’ailleurs. Dans le groupe de patients français, la différence est plus grande (61 % groupe du placebo contre 52 % groupe du riluzole) que celle relevée chez les patients de l’extérieur de la France (39 % contre 36 %

25

respectivement)16. On ne peut expliquer cette situation. Les centres à l’extérieur de la France ont admis des patients plus tard que les centres français, de sorte que leur suivi médian est plus court que celui des centres français. Cependant, il est vrai que la mortalité est plus élevée à l’extérieur de la France. L’essai de Lacomblez et collab. compare les centres français aux centres de l’extérieur de la France sous l’angle de la survie dans le groupe sous riluzole et dans le groupe sous placebo. Quoique les courbes de Kaplan-Meier illustrent que la survie est plus longue dans les centres à l’extérieur de la France, les courbes tendent à se croiser vers 18 mois, alors que les courbes Kaplan-Meier demeurent distinctes tout au long du suivi dans les centres français16. Il en ressort que l’homogénéité et la possibilité de généraliser les résultats des essais cliniques seraient contestables.

5.4 Constatations issues d’études autres que des ECR Bien que seuls des ECR aient été pris en considération ici, de nombreuses études rétrospectives, études ouvertes et analyses de base de données ont été effectuées à cet égard. Pour évaluer l’état fonctionnel au fil du temps des personnes souffrant de SLA, le système de classification clinique ALS Health State Scale (ALS/HSS) a été mis au point32. L’instrument vise à déterminer la capacité du patient à parler, à déambuler et à exécuter des activités courantes faisant intervenir les membres supérieurs. La cotation de l’échelle ALS/HSS distingue cinq états : léger, moyen, grave, en phase terminale et la mort. Une analyse rétrospective portant sur les patients de l’essai de Lacomblez et collab. a été effectuée pour déterminer si le riluzole influence favorablement la durée des divers stades de la SLA. La durée de l’état léger est semblable dans les groupes du riluzole et du placebo. Les patients traités par le riluzole et classés dans les états modéré, grave ou en phase terminale bénéficient d’une réduction du risque de progression vers le stade suivant de la maladie, comparativement au placebo. Mais seuls les patients dont l’état de santé est au stade modéré jouissent d’une diminution significative du risque d’évolution, par rapport aux patients du groupe du placebo (risque relatif=0,81; p=0,03). Lorsqu’on compare les deux stades initiaux combinés (état de santé A) aux deux stades terminaux combinés (état de santé B), on constate que la durée de l’état de santé A est plus longue dans le groupe sous riluzole que dans le groupe sous placebo (317 jours contre 242 jours). L’analyse ne démontre aucun effet bénéfique du riluzole chez les personnes à un stade avancé de la SLA. Cela peut s’expliquer par le petit nombre de patients à l’état de santé B à l’origine (n=150) ou par le bref suivi de 18 mois32,33. Pendant l’examen du riluzole par les organismes de réglementation, le fabricant du médicament a lancé un programme permettant aux personnes souffrant de SLA d’avoir accès plus facilement au médicament et permettant au fabricant de surveiller son innocuité en usage répandu. Le Programme d’accès hâtif (PAH) au riluzole a commencé en juin 1995 sous forme d’une étude multicentrique, multinationale, ouverte et non contrôlée sur le riluzole. Le riluzole a été prescrit à raison de 50 mg deux fois par jour à tous les patients, et le traitement a été surveillé à intervalles mensuels dans les trois premiers mois, puis aux trois mois. Dans l’ensemble, 8 383 personnes de 44 pays ont participé à l’étude. Les effets indésirables rapportés pendant cette étude sont semblables à ceux signalés dans les ECR antérieurs. Mais la fréquence globale des effets indésirables dans l’étude ouverte est inférieure à celle constatée dans les groupes comparables

26

des ECR34-36. Cet écart peut s’expliquer par le fait que les effets indésirables survenus pendant l’étude ouverte n’ont pas tous été signalés. Une étude ouverte, internationale et multicentrique, qui s’inscrit en prolongation des études de base sur le riluzole, a évalué l’innocuité à long terme du médicament dans le traitement de la SLA. Cette étude subséquente compte 156 patients ayant participé aux essais de Bensimon et collab. (1994) et de Lacomblez et collab. (1996). La durée moyenne de l’étude est de 28,7 mois (gamme de 0 à 81 mois). Les analyses des effets indésirables, graves ou non, produisent des résultats semblables à ceux obtenus dans les ECR. Il est difficile néanmoins de comparer les deux groupes à l’étude, vu que les caractéristiques au moment de référence diffèrent quelque peu37. Une base de données sur la SLA renfermant principalement des renseignements sur la pratique des médecins dans le traitement de la maladie et l’évolution de l’état de santé des patients a été constituée en Amérique du Nord. Les renseignements sur les caractéristiques au moment de référence, la qualité de vie appliquée à la santé, le traitement, la satisfaction du patient et les questions relatives à la cessation de la vie humaine ont été recueillis auprès de neurologues et de patients. Reste à savoir s’il est possible de généraliser l’interprétation des données. La disparité entre les groupes d’intervention et les stratégies thérapeutiques et les renseignements concernant les effets indésirables peut provoquer des biais38,39. Bien que des ECR mettent en évidence une prolongation de la survie en l’absence de trachéotomie d’environ deux ou trois mois, certains patients jouissent d’un effet bénéfique important, mais les caractéristiques de ce groupe de patients ne sont pas encore déterminés. Au demeurant, comme il s’agit du seul médicament disponible dans le traitement de cette maladie, la plupart des patients sont traités par le riluzole. La recherche se poursuit sur la mise au point de nouveaux médicaments et de technologies (p. ex., le facteur de croissance insulinoïde I, les cellules souches), sur la découverte de nouvelles indications à des médicaments existants (p. ex., nimésulide, divers médicaments contre le sida) et sur la combinaison du riluzole avec d’autres médicaments (p. ex., minocycline et nimodipine)40-42.

27

6 CONCLUSION Le riluzole pourrait réduire la morbidité grave dans certains cas, tout en causant de l’intolérance dans une certaine mesure (abandons pour cause d’effets indésirables). On ne connaît pas l’incidence du médicament sur la qualité de vie ou le délai de trachéotomie puisque aucun renseignement à cet égard n’est disponible.

28

7 RÉFÉRENCES 1. Brown RH. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. In: Braunwald E, Fauci AS,

Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 15th ed. Toronto: McGraw-Hill; 2001. p.2412-6.

2. Francis K, Bach JR, DeLisa JA. Evaluation and rehabilitation of patients with adult motor neuron disease. Arch Phys Med Rehabil 1999;80(8):951-63.

3. Wokke J. Riluzole. Lancet 1996;348(9030):795-9.

4. Clark W, Kendall MJ. Therapeutic advances: riluzole for the treatment of motor neurone disease. J Clin Pharm Ther 1996;21(6):373-6.

5. Jackson CE, Rosenfeld J. Motor neuron disease. Phys Med Rehabil Clin N Am 2001;12(2):335-52.

6. Rowland LP, Shneider NA. Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 2001;344(22):1688-700.

7. Rilutek™. In: CPS: compendium of pharmaceuticals and specialties. 37th ed. Ottawa: Canadian Pharmacists Association; 2002. p.1484-6.

8. Messori A, Trippoli S, Becagli P, Zaccara G, Italian Cooperative Group for the Study of Meta-Analysis and the Osservatorio SIFO sui Farmaci. Cost effectiveness of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacoeconomics 1999;16(2):153-63.

9. Ginsberg GM, Lev B. Cost-benefit analysis of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacoeconomics 1997;12(5):578-84.

10. Gray AM. ALS/MND and the perspective of health economics. J Neurol Sci 1998;160 Suppl 1:S2-5.

11. Tavakoli M, Davies HTO, Malek M. Modelling the long-term cost-effectiveness of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. J Drug Assess 1999;2:219-32.

12. Stewart A, Sandercock J, Bryan S, Hyde C, Barton PM, Fry-Smith A, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of riluzole for motor neurone disease: a rapid and systematic review. Health Technol Assess 2001;5(2):1-97.

13. Tavakoli M, Malek M. The cost utility analysis of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis in the UK. J Neurol Sci 2001;191(1-2):95-102.

14. Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD001447. Abstract available: http://www.update-software.com/abstracts/ab001447.htm .

15. Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Rilutek. European Agency for the Evaluation of Medical Devices; 1999. CPMP/290/96.

16. Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration [Approval package. Riluzole NDA #20-599] [microfiche]. Rockville (MD): The Center; 2003.

17. Booth-Clibborn N, Best L, Stein K. Riluzole for motor neurone disease. Southampton: Wessex Institute for Health Research & Development; 1997. DEC report no 73. Available: http://www.doh.gov.uk/research/swro/rd/publicat/dec/dec73.htm (accessed 2001 Aug 9).

18. Chilcott J, Golightly P, Jefferson D, McCabe CJ, Walters S. The use of riluzole in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (motor neurone disease) [report summary]. Sheffield: Trent Institute for Health Services Research; 1997. 97/03. Available: http://www.shef.ac.uk/uni/academic/R-Z/tiwgap/summs/GN9703.htm (accessed 2001 Aug 9).

19. Higgins J, Thompson S, Deeks J, Altman D. Statistical heterogeneity in systematic reviews of clinical trials: a critical appraisal of guidelines and practice. J Health Serv Res Policy 2002;7(1):51-61.

20. Petitti DB. Approaches to heterogeneity in meta-analysis. Stat Med 2001;20(23):3625-33.

21. Moriwaka F. Amyotrophic lateral sclerosis [in Japanese]. Hokkaido Igaku Zasshi 1997;72(1):21-5.

29

22. Shindo M. Glutamate antagonist. Brain Nerve 1998;50(7):597-605.

23. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V, ALS/Riluzole Study Group. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1994;330(9):585-91.

24. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V, Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1996;347(9013):1425-31.

25. Yanagisawa N, Tashiro K, Tohgi H, Mizuno Y, Kowa H, Kimuma J. Efficacy and safety of riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: double-blind placebo-controlled study in Japan [in Japanese]. Igaku no Ayumi 1997;182(11):851-66.

26. Bensimon G, Lacomblez L, Delumeau JC, Bejuit R, Truffinet P, Meininger V. A study of riluzole in the treatment of advanced stage or elderly patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2002;249(5):609-15.

27. Miller RG, Bouchard JP, Duquette P, Eisen A, Gelinas D, Harati Y, et al. Clinical trials of riluzole in patients with ALS. Neurology 1996;47(4 Suppl 2):S86-92.

28. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Powe L, Durrleman S, et al. A confirmatory dose-ranging study of riluzole in ALS. Neurology 1996;47(6 Suppl 4):S242-50.

29. Meininger V. Efficacy of riluzole in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Rev Contemp Pharmacother 1997;8(4):255-63.

30. Ernst E, Pittler MH. Assessment of therapeutic safety in systematic reviews: literature review. BMJ 2001;323(7312):546.

31. Hayashi K, Walker AM. Japanese and American reports of randomized trials: differences in the reporting of adverse effects. Control Clin Trials 1996;17(2):99-110.

32. Riviere M, Meininger V, Zeisser P, Munsat T. An analysis of extended survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis treated with riluzole. Arch Neurol 1998;55(4):526-8.

33. Brooks BR. What are the implications of early diagnosis? Maintaining optimal health as long as possible. Neurology 1999;53(8 Suppl 5):S43-5.

34. Pongratz D, Neundörfer B, Fischer W. German open label trial of riluzole 50 mg b.i.d. in treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). J Neurol Sci 2000;180(1-2):82-5.

35. Meininger V, Dib M, Aubin F, Jourdain G, Zeisser P, ALS/Riluzole Study Group III. The Riluzole Early Access Programme: descriptive analysis of 844 patients in France. J Neurol 1997;244 (Suppl 2):S22-5.

36. Debove C, Zeisser P, Salzman PM, Powe LK, Truffinet P. The Rilutek (riluzole) Global Early Access Programme: an open-label safety evaluation in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2(3):153-8.

37. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Debove C, Bejuit P, Truffinet P, et al. Long-term safety of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2002;3(1):23-9.

38. Miller RG, Anderson FA, Bradley WG, Brooks BR, Mitsumoto H, Munsat TL, et al. The ALS patient care database: goals, design, and early results. Neurology 2000;54(1):53-7.

39. Swash M. Controversies about databases [editorial]. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2002;3(3):107.

40. Nimesulide delays onset in a mouse model of ALS. News from ALSA [electronic alert] 2003 Feb 7.

41. Use of "AIDS cocktail" in people with ALS. ALS Society of Canada News [electronic alert] 2003 Feb 12.

42. Drug combination increases life span of mice with ALS. ALS Society of Canada News [electronic alert] 2003 Apr 2.

30

Annexe 1 : Stratégie de recherche documentaire

? Truncation symbol, one character only * Truncation symbol, any number of characters n Near/next (i.e., terms are near/next to one another, any order) “ ” Phrase l Link (i.e., to subheading) ti Title ab Abstract au Author de Descriptor dt Publication type tn Trade name mn Manufacturer name nd Device name md Device manufacturer rn Registry number (i.e., CAS) tw Text word BASES DE DONNÉES DIALOG® BIOSIS Previews® EMBASE®

MEDLINE® PASCAL ToxFile

LIMITES Human, (BIOSIS, EMBASE®, MEDLINE® and ToxFile only)

MOTS-CLÉS/DESCRIPTEURS : BIOSIS: rn=1744-22-5 EMBASE: riluzole/de OR rn=1744-22-5 OR tn=rilutek MEDLINE/ToxFile: riluzole/de OR rn=1744-22-5 PASCAL: riluzole/de All databases: riluzole OR rilutek

AND BIOSIS: Amyotrophic lateral sclerosis/de OR motor neuron disease/de EMBASE: motor neuron disease!/de

31

MEDLINE/ToxFile: Amyotrophic lateral sclerosis/de OR motor neuron disease/de PASCAL: Amyotrophic lateral sclerosis/de OR motor neuron disease/de All databases: “lateral sclerosis” OR “gehrig? disease?” OR ALS/ti,ab OR “motor neuron disease?” OR MND/ti,ab

AND EMBASE: major clinical study/de OR multicenter study/de OR controlled study!/de OR randomized controlled trial/de OR drug comparison!/de OR evidence based medicine!/de BIOSIS: multicenter study/de OR randomized controlled trial/de OR randomized clinical trial/de OR randomized trial/de OR evidence-based medicine/de OR meta-analysis/de MEDLINE/ToxFile: controlled clinical trials!/de OR epidemiologic research design!/de OR comparative study/de OR dt=meta-analysis OR dt=multicenter study OR dt=randomized controlled trial OR dt=controlled clinical trial All Databases: random* OR “single (blind* OR dumm* OR mask*)” OR “double (blind* OR dumm* OR mask*)” OR “triple (blind* OR dumm* OR mask*)” OR “treble (blind* OR dumm* OR mask*)” OR placebo* OR “meta analy*” OR metaanaly* OR “quantitative* (review* OR overview*)” OR “systematic* (review* OR overview*)” OR “methodologic* (review* OR overview*)” OR “control* (study OR studies OR trial*)” OR RCT? OR “control* clinical (study OR studies OR trial*)” OR “multicent* (study OR studies OR trial*)” OR “comparative (study OR studies)” OR (drug OR drugs)(3n)comparison* Performed 19 April 2002 125 unique records (excludes 5 additional duplicates detected when importing to Reference Manager) BIOSIS – 2 records EMBASE® - 80 records MEDLINE® - 39 records PASCAL – 4 records ToxFile - 0 records

32

DIALOG® EMBASE®

MEDLINE® ToxFile

Human

Review search: Same descriptors and keywords as per original search EMBASE: dt=review OR dt=short survey MEDLINE/ToxFile: dt=review Performed 19 April 2002 101 unique records (excludes overlap with original search) EMBASE® - 60 records MEDLINE® - 39 records ToxFile – 2 records

PubMed

Human

riluzole/de OR excitatory amino acid antagonists/de OR riluzole/tw OR rilutek/tw OR “excitatory amino acid antagonists”/tw

AND motor neuron disease/de OR amyotrophic lateral sclerosis/de OR “amyotrophic lateral sclerosis”/tw OR “motor neuron* disease*”/tw OR ALS/tw OR “lou gehrig*”/tw

AND random*/tw OR “double blind*”/tw OR “double dumm*”/tw OR “double mask*”/tw OR “triple blind*”/tw OR “triple dumm*”/tw OR “triple mask*”/tw OR “treble blind*”/tw OR “treble dumm*”/tw OR “treble mask*”/tw OR placebo*/tw OR prospectiv*/tw OR “meta analy*”/tw OR metaanaly*/tw OR “quantitative (review* OR overview*)”/tw OR “systematic (review* OR overview*)”/tw OR “methodologic* (review* OR overview*)”/tw OR “collaborative (review* OR overview*)”/tw OR “integrative research* (review* OR overview*)”/tw OR “(multicent* OR multi-cent* OR control OR controlled) (trial* OR study OR studies)”/tw OR RCT/tw OR RCTs/tw OR “controlled clinical (trial* OR study OR studies)”/tw OR “comparative (study OR studies OR trial OR trials)”/tw Performed 11 January 2002 (preassessment search) - 57 records Updated 29 August 2002 – 12 records Updated 25 February 2003 – 4 records

33

The Cochrane Collaboration & Update Software Ltd. The Cochrane Library, 2002, Issue 4

riluzole/de OR excitatory amino acid antagonists/de OR riluzole OR rilutek

AND motor neuron disease!/de OR “motor neuron* disease*” OR “amyotrophic lateral sclerosis” OR ALS OR “lou gehrig*” The Cochrane Database of Systematic Reviews = 2 complete reviews, 2 protocols; The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness = 1 record; The Cochrane Controlled Trials Register = 22 references; Abstracts by INAHTA and other healthcare technology agencies = 6 records; The NHS Economic Evaluation Database = 3 records

DIALOG® Alerts: BIOSIS Previews® EMBASE® Alert

MEDLINE® PASCAL Pharmaceutical News Index (PNI®)

Human (BIOSIS, MEDLINE® only)

Same descriptors and keywords as per DIALOG® (all searches run separately)

Web sites of health technology assessment and related agencies; clinical trial registries; other databases

p. ex. NZHTA, AHRQ, National Research Register, University of York NHS Centre for Reviews and Dissemination – CRD databases

34

Annexe 2 : Critères diagnostiques de la SLA de la Fédération mondiale de neurologie

A) la présence de A:1, A:2 et A:3 (A:1) signes de dégénérescence des motoneurones des membres inférieurs (MMI) décelés à

l’examen clinique, électrophysiologique ou neuropathologique; (A:2) signes de dégénérescence des motoneurones des membres supérieurs (MMS) décelés

à l’examen clinique; (A:3) progression des symptômes ou signes dans la région concernée ou d’autres régions,

confirmée par l’anamnèse ou l’examen; et B) l’absence de B:1 et de B:2 (B:1) signes électrophysiologiques et pathologiques d’une autre maladie qui pourrait

expliquer les signes de dégénérescence des MMI ou des MMS; (B:2) confirmation d’une autre maladie par la neuroimagerie, à laquelle les signes

cliniques et électrophysiologiques observés pourraient être attribuables. (tiré du site Web http://www.wfnals.org/oldsite/Articles/elescorial1998criteria.htm)

35

Annexe 3 : Fiche de sélection des essais

Fiche de sélection / de rejet : projet no 173 Numéro de référence : _______________________ Auteur : ______________________________ Titre : ________________________________________________________________________ Mention : _____________________________________________________________________ Examinateur : KG ____ DH ____ 1. Structure de l’étude Oui___ Non___ Incertain___

a. Essai contrôlé et randomisé

2. Population Oui ___ Non___ Incertain ___ a. Sclérose latérale amyotrophique

3. Intervention Oui ___ Non___ Incertain ___ a. Riluzole

4. Paramètres d’intérêt (au moins un des paramètres suivants) Oui ___ Non___ Incertain ___ a. Mortalité toutes causes confondues b. Morbidité toutes causes confondues c. Effets indésirables d. Qualité de vie e. Délai de trachéotomie

________________________________________________________________________ Si réponse « oui » aux questions 1 à 4, retenir l’étude. Si réponse « non » à l’une des questions, rejeter l’étude et préciser le motif.

___OUI (retenir l’étude) ___NON (rejeter l’étude) Motifs de rejet : ___ Pas un ECR ___ Pas de groupe témoin ___ L’étude ne porte pas sur les paramètres d’intérêt ___ Exposé de synthèse ___ Étude rétrospective ___ Autre______________________________________________________________ ______________________________________________________________________

36

Annexe 4 : Fiche d’évaluation de la qualité

1. Randomisation : L’étude est-elle décrite comme étant randomisée (c.-à-d., par des mots comme au hasard, aléatoire, randomisation) ?

Oui = 1 Non = 0 =_____

Un essai dit « randomisé » se voit accorder un point. L’essai faisant état d’une méthode de randomisation appropriée (table de numéros de randomisation, générée par ordinateur) se voit accorder un autre point.

Appropriée = 1 Inappropriée = 0 =_____

Si le compte rendu indique que l’essai est randomisé, mais fait état d’une méthode de randomisation inappropriée (p. ex., date de naissance, numéros d’hôpital), un point est soustrait.

Nombre de points total 0 1 2 SCORE=_____ 2. Double insu : L’étude est-elle décrite comme étant à double insu ? Oui = 1 Non = 0 =_____ Un essai dit « à double insu » se voit accorder un point. L’essai faisant état d’un mécanisme de

double insu approprié (placebo identique : couleur, forme, goût) se voit accorder un autre point. Approprié = 1 Inapproprié = 0 =_____

Si le compte rendu indique que l’essai est à double insu, mais fait état d’un mécanisme de

double insu inapproprié (p. ex., comparaison d’un comprimé et d’une solution injectable sans la technique du double placebo), un point est soustrait.

Nombre total de points 0 1 2 SCORE=_____

3. Abandons et retraits : Y a-t-il une description des abandons et des retraits ? Oui = 1 Non = 0 =_____

L’essai qui indique le nombre et les motifs des abandons ou des retraits se voit accorder un

point. En l’absence de mention à cet égard, aucun point n’est accordé. SCORE GLOBAL=______

Faible = 0 à 2 points Moyenne = 3 à 4 points Élevée = 5 points (maximum)

4. Qualité de la dissimulation de l’affectation : (encercler un choix)

• Randomisation centrale; contenants numérotés ou codés; médicaments préparés par le service de pharmacie, numérotés en série, dans des enveloppes opaques, scellées = APPROPRIÉE

• Alternance; mention du numéro de dossier ou de la date de naissance = INAPPROPRIÉE • La méthode de dissimulation de l’affectation n’est pas indiquée ou ne s’inscrit dans

aucune des deux catégories ci-dessus = IMPRÉCISE

37

Annexe 5 : Fiche d’extraction des données

Partie A : Renseignements sur l’essai Examinateur : KG DH Titre de l’étude : _____________________________________________________________ Titre du compte rendu : ________________________________________________________ Mention du compte rendu : _____________________________________________________ (Nom du principal auteur, année de publication) Numéro de Reference Manager : ________________________________________________ Autres sources de référence auxquelles l’essai peut renvoyer : ___________________________________________________________________________

Intervention

Cadre Nature Durée Autres observations

Caractéristiques de l’étude

Méthode de randomisation Méthode de dissimulation de la randomisation

Cette méthode de dissimulation est-elle appropriée, inappropriée ou imprécise ?

Patients Chercheur

Insu

Évaluateur Description des abandons et des retraits

Score Jadad Autres observations

38

Participants

Groupe de l’intervention Groupe du placebo Nombre total admissibles Nombre total recrutés Nombre de patients Nombre d’abandons ou de retraits Nombre de patients terminant l’essai

Caractéristiques de référence

Groupe de l’intervention Groupe du placebo Âge

Sexe (homme ou femme)

Diagnostic (SLA assurée ou probable)

Apparition (bulbaire ou aux membres)

% CVF, moyenne

Durée (ans)

Poids

Effets indésirables

Groupe de l’intervention Groupe du placebo Nombre total d’effets indésirables Nombre total d’effets indésirables graves

Nombre total de patients ayant éprouvé un effet indésirable

Nombre total de patients ayant éprouvé un effet indésirable grave

Nombre de patients ayant interrompu l’étude pour cause d’effets indésirables

Mention de la nature des effets indésirables (proportion de patients, en commençant par les plus fréquents)

39

Partie B : Paramètres d’intérêt (remplir une fiche par paramètre)

Examinateur : KG DH Titre de l’étude : _________________________________________________________ Titre du compte rendu : ____________________________________________________ Mention du compte rendu : _________________________________________________ (Nom du principal auteur, année de publication) Numéro de Reference Manager : _____________________________________________

Description du paramètre : ____________________________________________________ Unité de mesure : _________________________________________________________ Mode de mesure : _________________________________________________________ Traitement Placebo Description du paramètre

Résultats (tels qu’ils sont présentés dans le document) : indiquer unités de mesure (p. ex., moyenne, ÉT, médiane, ET)

Résultats* (calculés en vue de la saisie – p. ex., moyenne, ÉT, n)

Autres observations

*indiquer la formule utilisée pour le calcul : ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ Y a-t-il lieu d’obtenir d’autres conseils de nature statistique ? Oui ou non Y a-t-il lieu de communiquer avec les auteurs ? Oui ou non Questions à poser aux auteurs Autres observations

40

Annexe 6 : Études rejetées

A) Exposés de synthèse 1. Riluzole, an antiglutamate agent, for amyotrophic lateral sclerosis. Drug Ther 1994;24(6):57.

2. Rilutek (Riluzole) may extend survival in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci Nurs 1996;28(4):275.

3. Riluzole: tablets: 50 mg per tablet: treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Prescrire Int 1997;6(32):169-70.

4. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis. Drug Ther Bull 1997;35(2):11-2.

5. Borasio GD. Amyotrophic lateral sclerosis: lessons in trial design from recent trials. J Neurol Sci 1997;152 Suppl 1:S23-8.

6. Borrás-Blasco J, Plaza-Macías I, Navarro-Ruiz A, Perís-Martí J, Antón-Cano A. Riluzol como tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Rev Neurol 1998;27(160):1021-7.

7. Bromberg MB, Brooks BR. Issues in clinical trial design II: selection of end point measures. Neurology 1996;47 Suppl 2:S100-2.

8. Brooks BR, Mitsumoto H, Haverkamp L, Miller RG. Natural history of ALS: symptoms, strength, pulmonary function, and disability. Neurology 1996;47(4 Suppl):S71-82.

9. Brooks BR. What are the implications of early diagnosis? Maintaining optimal health as long as possible. Neurology 1999;53(8 Suppl 5):S43-5.

10. Bryson HM, Fulton B, Benfield P. Riluzole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in amyotrophic lateral sclerosis. Drugs 1996;52(4):549-63.

11. Cervini CD, Messori A, Trippoli S, Vaiani M. L'esperienza del laboratorio SIFO di farmacoeconomia nella conduzione di <<studi negativi>>. G Ital Farmacia Clin 2001;15(4):288-90.

12. Dengler R, Tröger M, Küther G. Therapie der amyotrophen Lateralsklerose mit Riluzol. Aktuelle Neurol 1997;24(1):42-5.

13. Desai J, Swash M. Clinical studies of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Drugs Today 1997;33(8):595-600.


15. Greenberg MK, Alter M, Calverley J, Miller RG, Franklin G, French J, et al. Practice advisory on the treatment of amyotrophic lateral sclerosis with riluzole: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1997;49(3):657-9.

16. Hughes R. Systematic reviews of treatment in neuromuscular disease: Are they helpful? Eur J Neurol 2000;7 Suppl 3:153.

17. Hugon J. Riluzole and ALS therapy. Wien Med Wochenschr 1996;146(9-10):185-7.

18. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Powe L, Durrleman S, et al. A confirmatory dose-ranging study of riluzole in ALS. Neurology 1996;47(6 Suppl 4):S242-50.

19. Ludolph AC. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis--what is the next step? J Neurol 2000;246 Suppl 6:VI/13-18.

20. Meininger V. Efficacy of riluzole in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Rev Contemp Pharmacother 1997;8(4):255-63.

21. Meininger V. Clinical trials: the past, a lesson for the future. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2 Suppl 1:S15-8.

41

22. Merlini L, Estournet-Mathiaud B, Iannaccone S, Melki J, Muntoni F, Rudnik-Schöneborn S, et al. 90th ENMC International Workshop: European Spinal Muscular Atrophy Randomised Trial (EuroSMART) 9-10 February 2001, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2002;12(2):201-10.

23. Miller RG, Bouchard JP, Duquette P, Eisen A, Gelinas D, Harati Y, et al. Clinical trials of riluzole in patients with ALS. Neurology 1996;47(4 Suppl 2):S86-92.

24. Miller RG. Examining the evidence about treatment in ALS / MND. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2(1):3-7.

25. Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD001447. Abstract available: http://www.update-software.com/abstracts/ab001447.htm.

26. Mitsumoto H. Clinical trials: present and future. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2 Suppl 1:S10-4.

27. Moriwaka F. Amyotrophic lateral sclerosis [in Japanese]. Hokkaido Igaku Zasshi 1997;72(1):21-5.

28. Munsat TL. Slowing down ALS --is this good or bad? Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2 Suppl 1:S19-2.

29. Rowland LP. Controversies about amyotrophic lateral sclerosis. Neurologia 1996;11 Suppl 5:72-4.

30. Shindo M. Glutamate antagonist. Brain Nerve 1998;50(7):597-605.

31. Stewart A, Sandercock J, Bryan S, Hyde C, Barton PM, Fry-Smith A, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of riluzole for motor neurone disease: a rapid and systematic review. Health Technol Assess (Winch Eng ) 2001;5(2):1-97.

32. Sufit RL. Issues in clinical trial design I: use of natural history controls. An antagonist view. Neurology 1996;47 Suppl 2:S98-99.

33. Turner MR, Parton MJ, Leigh PN. Clinical trials in ALS: an overview. Semin Neurol 2001;21(2):167-75.

34. Wagner ML, Landis BE. Riluzole: a new agent for amyotrophic lateral sclerosis. Ann Pharmacother 1997;31(6):738-44.

B) Les études ne mesurent pas les paramètres d’intérêt.

1. Bonnefont-Rousselot D, Lacomblez L, Jaudon MC, Lepage S, Salachas F, Bensimon G, et al. Blood oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2000;178(1):57-62.

2. Bruno R, Vivier N, Montay G, Le Liboux A, Powe LK, Delumeau JC, et al. Population pharmacokinetics of riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Clin Pharmacol Ther 1997;62(5):518-26.

3. Desai J, Sharief M, Swash M. Riluzole has no acute effect on motor unit parameters in ALS. J Neurol Sci 1998;160 Suppl 1:S69-72.

4. Munsat TL. The amyotrophic lateral sclerosis health state scale and the effect of riluzole. J Neurol 1997;244(2 Suppl):S21.

5. Riviere M, Meininger V, Zeisser P, Munsat T. An analysis of extended survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis treated with riluzole. Arch Neurol 1998;55(4):526-8.

C) Pas de groupe témoin

1. Couratier P, Druet-Cabanac M, Truong CT, Bernet-Bernady P, Dumas M, Vallat JM, et al. Intérêts d'une base de données informatisée dans le diagnostic et le suivi de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique. Rev Neurol 2000;156(4):357-63.

42

2. Debove C, Zeisser P, Salzman PM, Powe LK, Truffinet P. The Rilutek (riluzole) Global Early Access Programme: an open-label safety evaluation in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord 2001;2(3):153-8.

3. Meininger V, Dib M, Aubin F, Jourdain G, Zeisser P, ALS/Riluzole Study Group III. The Riluzole Early Access Programme: descriptive analysis of 844 patients in France. J Neurol 1997;244 Suppl 2:S22-5.

4. Pongratz D, Neundörfer B. Offene Therapiestudie zur Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS). Aktuelle Neurol 1999;26(5):225-9.

5. Pongratz D, Neundörfer B, Fischer W. German open label trial of riluzole 50 mg b.i.d. in treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). J Neurol Sci 2000;180(1-2):82-5.

6. Roch-Torreilles I, Camu W, Hillaire-Buys D. Etude de tolérance du riluzole ( Rilutek®) dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique. Thérapie 2000;55(2):303-12.

D) Pas un essai contrôlé et randomisé

1. Couratier P, Sindou P, Esclaire F, Louvel E, Hugon J. Neuroprotective effects of riluzole in ALS CSF toxicity. Neuroreport 1994;5(8):1012-4.

2. Riepe MW, Klappenbach G, Ludolph AC. Increase of flexor reflex latency in patients with amyotrophic lateral sclerosis treated with riluzole. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62(4):427.

3. Scelsa SN, Khan I. Blood pressure elevations in riluzole-treated patients with amyotrophic lateral sclerosis. Eur Neurol 2000;43(4):224-7.

E) Autre – Article général

1. Chiò A. ISIS Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Suppl 1999;246(3):III/1-5.

F) Autre – Lettres

1. Barnett D, Ford M, Leperlier C. Riluzole for motor neurone disease. Br Med J 2001;323(7312):573-4.

2. Ford M, Leperlier C. Any placebo controlled trial of riluzole would surely be unethical now. BMJ 2001;323(7312):573-4.

3. Guiloff RJ, Goonetilleke A, Emami J. Riluzole and amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1996;348(9023):336-7.

4. McKee P, Fuller GN, Stevens DL, MacRae KD, Burgerman RS, Rogawski MA, et al. Riluzole in amyotrophic lateral sclerosis [multiple letters]. N Engl J Med 1994;331(4):272-4.

5. Sandercock J, Burls A, Hyde C, Fry-Smith A, Barton P, Bryan S, et al. Riluzole for motor neurone disease [multiple letters]. Br Med J 2001;322(7297):1305-6.

G) Autre – Communiqués

1. Drug may slow ALS. PT 1994;19(6):550.

2. Riluzol bei amyotropher Lateralsklerose. Dtsch Apoth Ztg 1995;135(16):62,64.

3. Barnett AA. ALS drug squeaks through FDA panel. Lancet 1995;346(8979):897.

43

H) Autre – Maladie autre que SLA

1. Galer BS, Twilling LL, Harle J, Cluff RS, Friedman E, Rowbotham MC. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2000;55(7):971-5.

I) Autre – Études pharmacoéconomiques

1. Ginsberg GM, Lev B. Cost-benefit analysis of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacoeconomics 1997;12(5):578-84.


3. Messori A, Trippoli S, Becagli P, Zaccara G, Italian Cooperative Group for the Study of Meta-Analysis and the Osservatorio SIFO sui Farmaci. Cost effectiveness of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacoeconomics 1999;16(2):153-63.

4. Tavakoli M, Davies HTO, Malek M. Modelling the long-term cost-effectiveness of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. J Drug Assess 1999;2:219-32.

5. Tavakoli M, Malek M. The cost utility analysis of riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis in the UK. J Neurol Sci 2001;191(1-2):95-102.

J) Autre – Article d’opinion

1. Sufit R, Newman D. The impact of the approval of riluzole. Neurology 1996;47(4 Suppl 2):S117.

K) Autre – Étude rétrospective

1. Meininger V, Lacomblez L, Salachas F. What has changed with riluzole? J Neurol 2000;246 Suppl 6:VI/19-22.

Évaluation de Rapport l’efficacité pratique et de l ... · documents, à l’évaluation de la...

Documents

Transcript of Évaluation de Rapport l’efficacité pratique et de l ... · documents, à l’évaluation de la...