Études DICE : La maîtrise glycémique au CanadaÉtudes DICE : La maîtrise glycémique au Canada

1

Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90-7.

DICE = Diabetes in Canada Evaluation

HbA1C maîtrisée 51 %

Résultats de la mesure la plus récente du taux d’HbA1C (n = 2 337)

Un patient atteint de diabète de type 2 sur deux au Canada n’atteint pas la valeur cible (< 7 %)

HbA1C non maîtrisée 49 %

Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’ACDÉvaluation clinique - Interventions liées au mode de vie

(instauration du traitement nutritionnel et d’un programme d’activité physique)

HbA1c < 9,0 % HbA1c ≥ 9,0 % Hyperglycémie symptomatique et décompensation métabolique

Instauration du traitement à la metformine

Instauration immédiate de la pharmacothérapie sans attendre les bienfaits des interventions liées au mode de vie : Envisager d’instaurer le traitement à la metformine en association avec un agent d’une autre classe ou instaurer le traitement à l’insuline

Instauration du traitement à l’insuline± la metformine

Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes

Ajout d’un agent selon les caractéristiques du patient :• Inhibiteur de l’alphaglucosidase•Agents agissant sur les incrétines : Inhibiteur de la DPP-4• Insuline• Sécrétagogue de l’insuline : Meglitinide, sulfonylurée• Thiazolidinédione• Agent amaigrissant

Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes :• Ajout d’un médicament d’une autre classe ou • Ajout d’insuline basale au coucher aux autres agents ou • Intensification de l’insulinothérapie

Lignes directrices de pratique clinique 2008 pour la prévention et la prise en charge du diabète au Canada

La sitagliptine améliore la fonction des cellules bêta et augmente la synthèse et la libération de l’insuline.

La sitagliptine réduit la surproduction de glucose par le foie en supprimant le glucagon des cellules alpha.

La metformine réduit la surproduction de glucose par le foie par une réduction de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse hépatiques.

La metformine possède des propriétés qui augmentent la sensibilité à l’insuline.

Dysfonction-nement des cellules bêta

Surproduction de glucose par le foieSurproduction de glucose par le foie

L’association sitagliptine-metformineagit sur trois grandes anomalies associées au diabète

de type 2 de manière complémentaire

Insulino-résistance

*Se référer aux notes correspondantes du conférencier pour les références.

Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus MetforminInitial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin

Week –2 Day 1

Screening period

If on OHA, discontinue therapy

Single-blind placeborun-in period

Diet and exercise run-in period

Eligible if HbA1c 7.5%–11%

Week 54

Patients with T2DM not on therapy or on mono- or low-dose combo-OHA

R

Metformin 500 mg bid

Metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 100 mg qd

Week 104

50-weekextension study 3

24-week phase1 with 30-week continuation phase2

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

6–12 weeks

Glycemic rescue criteria

Week 24

FPG criteria to week 24

HbA1c >8% to week 54

HbA1c >7.5% to week 104

Placebo Metformin 1,000 mg bid

bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. 3. Data on file, MSD.

Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: HbAInitial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: HbA1c1c Results Results

by Baseline HbAby Baseline HbA1c1c at 54 Weeks at 54 Weeks

Continuation All-Patients-Treated Population

Baseline HbA1c

<8Mean 7.6%, n=172

8 to <9Mean 8.4%, n=244

9 to <10Mean 9.4%, n=163

≥10Mean 10.4%, n=78

0

–3.0

–2.0

–1.0

Mea

n C

han

ge

Fro

m B

asel

ine,

%

–3.5

–2.5

–1.5

–0.5

0

–3.0

–2.0

–1.0

–3.5

–2.5

–1.5

–0.5

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid

Metformin 1000 mg bid

Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid

Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd

n= 28 32 40 39 33 n=43 39 53 49 60 n=19 30 33 38 43 n=16 16 8 21 17

Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583.

Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: Mean Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: Mean HbAHbA1c1c Levels Through 54 Weeks (APT) Levels Through 54 Weeks (APT)

Sita 50 mg + met 1000 mg bid (n=153)

Met 1000 mg bid (n=134)

Sita 100 mg qd (n=106)

Sita 50 mg + met 500 mg bid (n=147)

Met 500 mg bid (n=117)

APT=all-patients-treated; sita=sitagliptin; met=metformin. Values represent LSM±SE.Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583.

24-Week (Phase A) Continuation Phase (Phase B)

Hb

A1c

, %

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

0 6 12 18 24 30 38 46 54

WeeksContinuation (Phase B) APT Population

Continuation All-Patients-Treated Population

Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: HbAHbA1c1c Results at 104 Weeks (Extension Study) Results at 104 Weeks (Extension Study)

ExtensionStudy

24-weekphase

Continuationphase

LS

M H

bA

1c C

han

ge

Fro

m B

asel

ine,

%

APT=all-patients-treated; bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=daily. aValues represented are rounded. Actual values are 1.15 for sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for metformin 500 mg bid.Data on file, MSD.

Sitagliptin 100 mg qd (n=50)

Metformin 500 mg bid (n=64) Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid (n=105)

Metformin 1,000 mg bid (n=87)

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid (n=96)

–1.1

–1.1

–1.3

–1.4

–1.7

Mean baseline A1C = 8.5%–8.7%

a

a

0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 1046.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

Weeks

APT Population (Extension Study)

Traitement d’association initial sitagliptine + metformine : après 54 semaines, jusqu’à Traitement d’association initial sitagliptine + metformine : après 54 semaines, jusqu’à 67 % et 77 % des patients avaient atteint l’objectif (HbA1c < 7 %) 67 % et 77 % des patients avaient atteint l’objectif (HbA1c < 7 %)

Williams-Herman D, et coll. Curr Med Res Opin 2009; 25(3):569-83.

Taux d’HbA1c moyen de départ : 8,5 % à 8,7 %

Pat

ient

s (%

)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Metformine 1 000 mg 2 f.p.j.Sitagliptine 100 mg/jour

Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg 2 f.p.j.

Metformine 500 mg 2 f.p.j.

Sitagliptine 50 mg + metformine 1 000 mg 2 f.p.j.

ContinuationTous les patients traités (TPT)

106 117 134 147 153 58 77 101 106 124

Patients ayantterminé l’étude

n =

23 % 25 %

44 %48 %

67 %

41 %35 %

57 %63 %

77 %

Sitagliptine + metformine vs sulfonylurée + metformine : Comparaison des Sitagliptine + metformine vs sulfonylurée + metformine : Comparaison des effets sur le poids et l’hypoglycémieeffets sur le poids et l’hypoglycémie

ΔEntre les groupes à la semaine 52 = -2,5 kg

Variation de la MMC du poids initial

Po

ids

corp

ore

l (kg

± É

T)

Sulfonyluréea + metformine (n = 416)

Sitagliptineb + metformine (n = 389)

−3

−2

−1

0

1

2

3

Semaines

0 12 24 38 52

p < 0,001

Hypoglycémie

p < 0,00132 %

5 %0

10

20

30

40

50

Semaine 52

Pat

ien

ts a

yan

t eu

≥ 1

ép

iso

de

sur

52 s

emai

nes

(%

)

Sulfonyluréea + metformine (n = 584)

Sitagliptineb + metformine (n = 588)

aC’est-à-dire le glipizide à la dose de 20 mg/jour ou moins.bSitagliptine (100 mg/jour) en association avec la metformine (1 500 mg/jour ou plus). Adapté de : Nauck MA, et coll. Diabetes Obes Metab 2007; 9:194-205.

Tous les patients (analyse IDT)

38

Efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 Efficacité des inhibiteurs de la DPP-4 en monothérapieen monothérapie

Variation moyenne, corrigée en fonction du placebo, des taux d’A1C par rapport au débutVariation moyenne, corrigée en fonction du placebo, des taux d’A1C par rapport au début

Linagliptine1*5 mg/jour8,1 %

Linagliptine1*

5 mg/jour8,0 %

Saxagliptine2

5 mg/jour≥ 7 % à ≤ 10 %

Saxagliptine2

5 mg/jour8,0 %

Sitagliptine3*

100 mg/jour8,0 %

Sitagliptine3*

100 mg/jour8,0 %

PosologieTaux d’A1C initial

n=229p<0,0001†

n=193p<0,0001†

n=103p<0,0001†

n=69p=0,0059†

n=272p<0,0001†

n=147p<0,0001†

*18 semaines de traitement, 24 semaines autrement† Différence entre les groupes par rapport au placebo1– 3, Renseignements d’ordonnance des États-Unis sur la linagliptine, la saxagliptine, la sitagliptine

Pharmacokenetics of Dipeptidyl peptidase-4 inhibitorsPharmacokenetics of Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors

Hocher/Reichetzeder/Alter: Renal & Cardiac effects o DDP4Ref: KidneyBlood Press Res 2012:36:65-84

European label advise physicians the need for dose adjustment with European label advise physicians the need for dose adjustment with saxagliptin for patients use drug metabolized by CYT 450 3A4/5saxagliptin for patients use drug metabolized by CYT 450 3A4/5

•Aims: Aims:

• Preliminary data from randomized Preliminary data from randomized 70 trials 70 trials including with including with metabolic outcomes have shown that treatment with metabolic outcomes have shown that treatment with DPP4i could be associated with a reduced incidence of DPP4i could be associated with a reduced incidence of major cardiovascular events (MACE). major cardiovascular events (MACE).

• The present meta-analysis is aimed at verifying this The present meta-analysis is aimed at verifying this protective effect, collecting all available data from protective effect, collecting all available data from randomized trials.randomized trials.

•41 959 patients 41 959 patients with a mean follow-up of 44.1 weeks.with a mean follow-up of 44.1 weeks.

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trialsrisk: a meta-analysis of randomized clinical trials

Ref: Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 112–120, 2013.original article © 2012 Blackwell Publishing Ltd

Results: Results:

TheMH–OR (95% Confidence Interval) was 0.71[0.59;0.86], TheMH–OR (95% Confidence Interval) was 0.71[0.59;0.86], 0.64[0.44;0.94], 0.77[0.48;1.24] and 0.60[0.41;0.88] for MACE, 0.64[0.44;0.94], 0.77[0.48;1.24] and 0.60[0.41;0.88] for MACE, myocardial infarction, stroke and mortality, respectively.myocardial infarction, stroke and mortality, respectively.

Conclusions: Conclusions:

Treatment with DPP4i reduces the risk of cardiovascular events Treatment with DPP4i reduces the risk of cardiovascular events (particularly myocardial infarction) and all-cause mortality in patients with (particularly myocardial infarction) and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. The reduction in the incidence of myocardial infarction is type 2 diabetes. The reduction in the incidence of myocardial infarction is greater than what predicted on the basis of conventional risk factors, greater than what predicted on the basis of conventional risk factors, suggesting a role for other mechanisms.suggesting a role for other mechanisms.

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trialsrisk: a meta-analysis of randomized clinical trials

Ref: Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 112–120, 2013.original article © 2012 Blackwell Publishing Ltd

EEst-ce qu’il des risques cardiovasculaire avec DPPP4?st-ce qu’il des risques cardiovasculaire avec DPPP4?

•Méta-analyse 33 000 patients, 53 étudesMéta-analyse 33 000 patients, 53 études•Sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine, Sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine,

dutogliptine et vildagliptinedutogliptine et vildagliptine

•257 avec évènement CV257 avec évènement CV•RR 0.69 (0.006)RR 0.69 (0.006)

Réduction 31% favorable au DPP4Réduction 31% favorable au DPP4

Dr Lamana EASD,Lisbonne sept 2011Dr Lamana EASD,Lisbonne sept 2011

Primary End-point Primary End-point

The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with a DPP-4 The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with a DPP-4 initiated soon after a coronary event improves beta-cell function.initiated soon after a coronary event improves beta-cell function.

Conclusion

Sitagliptin improved beta-cell function and normalised glucose perturbations in patients with ACS and newly discovered glucose disturbances. Based on the present results, it is proposed that this DPP IV inhibitor, by targeting a core deficit in ACS patients with newly detected glucose perturbations, may prevent future development of T2DM as well as the accompanying cardiovascular complications.  An important finding is that the drug could be safely introduced shortly after the acute coronary event.

THE BEGAMI STUDYTHE BEGAMI STUDY

Ref: Camilla Hage & all. 1doi: 10.1111/joim.12032© 2013 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine

Figure 2. Figure 2. Patient allocation according to glucose tolerance at randomisation and after 12Patient allocation according to glucose tolerance at randomisation and after 12

weeks of treatment. Numbers on the lines represent the number of patients transferredweeks of treatment. Numbers on the lines represent the number of patients transferred

between glucose categories.between glucose categories.

■ ■ Normal glucose tolerance Normal glucose tolerance

■ ■ Impaired glucose toleranceImpaired glucose tolerance

■ ■ Type 2 diabetes.Type 2 diabetes.

THE BEGAMI STUDYTHE BEGAMI STUDY

Ref: Camilla Hage & all. 1doi: 10.1111/joim.12032© 2013 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine

Sitagliptine vs sulfonylurésSitagliptine vs sulfonylurés

Incretine Based Therapies Incretine Based Therapies Ongoing Cardiovascular Outcome TrialsOngoing Cardiovascular Outcome Trials

Coadministration de la sitagliptine et de la metformine chez des adultes en santé : augmentation Coadministration de la sitagliptine et de la metformine chez des adultes en santé : augmentation plus grande du GLP-1 actif, comparativement à l’un ou l’autre agent en monothérapieplus grande du GLP-1 actif, comparativement à l’un ou l’autre agent en monothérapie

Placebo

Metformine 1 000 mg Sitagliptine 100 mg

Sitagliptine 100 mg + metformine 1 000 mg

Rapports des ASC moyennes :

Sita : 1,95

–20

10

20

30

40

50

–1 0 1 2 3 4

Co

nce

ntr

atio

ns

de

GL

P-1

ac

tif

(pM

)

RepasDose matinale,jour 2

Temps (nombre d’heures avant et après le repas)

Sita + Met : 4,12

Valeurs exprimées comme la moyenne géométrique ± l’écart type. N = 16 sujets en santé. ASC : aire sous la courbe des concentrations sanguines.Données en dossier, MSD.

Met : 1,6

Incretin-based therapies in renal insufficiencyIncretin-based therapies in renal insufficiencyCanadian MonographsCanadian Monographs

Sitagliptin

Januvia®1

Linagliptin

Trajenta®2

Saxagliptin

Onglyza®3

Exenatide

Byetta®4

Liraglutide

Victoza®5

Stage of renal insufficiency

Mild

CrCl >50mlL/min

Yes Yes Yes YesYes

Limited clinical experience

Moderate

CrCl :50 to 30mL/min

Yes

Dose reduction

50mgYes

Yes

Dose reduction 2.5 mg QD

CautionNot

recommended

Severe

CrCl <30ml/min

Yes

Dose reduction

25mg

YesCaution

(Dose reduction 2.5 mg QD)

NoNot

recommended

ESRD/Dialysis

CrCl <15ml/min

Yes

Dose reduction

25mg

Yes*Not Recommended

NoNot

recommended

1 Product Monograph Canada Januvia Aug 20122.Product Monograph Canada Trajenta Aug 20123.Product Monograph Onglyza Nov 8, 2011

4. Product Monograph Canada Byetta July 20125. Product Monograph Canada Victoza Nov 15, 2011

* Clinical study experience with TRAJENTA in patients with End Stage Renal Disease (ESRD) and those on dialyis is limited. TRAJENTATM should be used with caution in these patients

Janumet 2 fois par jourJanumet 2 fois par jour

De 6 à 2 comprimés ! Matin Soir

OU