FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN

ANNEE 2017 N°

THÈSE POUR LE

DOCTORAT EN MÉDECINE

(Diplôme d’État)

Par

Aïcha M’Mah SOUMAH

Née le 05 mai 1987 à Paris (75)

Présentée et soutenue publiquement le vendredi 13 octobre 2017

Etat de santé et mode de vie des enfants et adolescents vivants avec le VIH pris en charge à

l’Hôpital Necker Enfants Malades (Paris)

PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Stéphane MARRET

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Pierre FRANGE

ANNEE UNIVERSITAIRE 2016 - 2017

U.F.R. DE MEDECINE ET DE-PHARMACIE DE ROUEN

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DOYEN : Professeur Pierre FREGER

ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET

Professeur Benoit VEBER

Professeur Pascal JOLY

Professeur Stéphane MARRET

I - MEDECINE

PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie

Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique

Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie

Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne

Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale

Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie

Mr Olivier BOYER UFR Immunologie

Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales

Mr Philippe CHASSAGNE (détachement) HCN Médecine interne (gériatrie) – Détachement

Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale

Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie

Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie

Mr Pierre CZERNICHOW (surnombre) HCH Epidémiologie, économie de la santé

Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale

Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication

Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition

Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie

Mr Frédéric DI FIORE CB Cancérologie

Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire

Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie

Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie

Mr Philippe DUCROTTE HCN Hépato-gastro-entérologie

Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique

Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique

Mr Eric DURAND HCN Cardiologie

Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale

Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie

Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique

Mr Pierre FREGER HCN Anatomie - Neurochirurgie

Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail

Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale

Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie

Mr Michel GODIN (surnombre) HB Néphrologie

M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie

Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie

Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes

Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie

Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie

Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence

Mr Pascal JOLY HCN Dermato - Vénéréologie

Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques

Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale

Mr Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile

Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques

Mr Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie

Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie

Mr Hervé LEVESQUE HB Médecine interne

Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile

Mr Pierre Yves LITZLER HCN Chirurgie cardiaque

Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique

M. David MALTETE HCN Neurologie

Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie

Mme Isabelle MARIE HB Médecine interne

Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie

Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie - Obstétrique

Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie

Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie

Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie

M. Benoit MISSET HCN Réanimation Médicale

Mr Jean-François MUIR (surnombre) HB Pneumologie

Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie

Mr Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vénéréologie

Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale

Mr Christian PFISTER HCN Urologie

Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie

Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire

Mr Gaëtan PREVOST HCN Endocrinologie

Mr Bernard PROUST HCN Médecine légale

Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) HCN Réanimation médicale - Médecine d’urgence

Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie

Mme Nathalie RIVES HCN Biologie du développement et de la reproduction

Mr Horace ROMAN HCN Gynécologie - Obstétrique

Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie

Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie

Mme Céline SAVOYE–COLLET HCN Imagerie médicale

Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie

Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive

Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique

Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie

Mr Christian THUILLEZ (surnombre) HB Pharmacologie

Mr Hervé TILLY CB Hématologie et transfusion

M. Gilles TOURNEL HCN Médecine Légale

Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale

Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive

Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre) HCN Pédiatrie génétique

Mr Benoît VEBER HCN Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale

Mr Pierre VERA CB Biophysique et traitement de l’image

Mr Eric VERIN HB Service Santé Réadaptation

Mr Eric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique

Mr Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie

Mr Jacques WEBER HCN Physiologie

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie – Virologie

Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie

Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire

Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie

Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie

Mme Nathalie CHASTAN HCN Neurophysiologie

Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition

Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales

Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie

Mr Joël LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé

Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire

Mr Thomas MOUREZ HCN Virologie

Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et biologie moléculaire

Mme Laëtitia ROLLIN HCN Médecine du Travail

Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie

Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique

Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie

Mr David WALLON HCN Neurologie

PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE

Mme Dominique LANIEZ UFR Anglais – retraite 01/10/2016

Mr Thierry WABLE UFR Communica

II - PHARMACIE

PROFESSEURS

Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique

Mr Jean-Jacques BONNET Pharmacologie

Mr Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique

Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie

Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie

Mr Michel GUERBET Toxicologie

Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Physiologie

Mme Christelle MONTEIL Toxicologie

Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie

Mme Elisabeth SEGUIN Pharmacognosie

Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique

Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie

Mr Philippe VERITE Chimie analytique

MAITRES DE CONFERENCES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale

Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Pharmacologie

Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique

Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie

Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques

Mme Elizabeth CHOSSON Botanique

Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie

de la santé

Mme Cécile CORBIERE Biochimie

Mr Eric DITTMAR Biophysique

Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie

Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie

Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie

Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie

Mr François ESTOUR Chimie Organique

Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie

Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Chimie analytique

Mme Marie-Laure GROULT Botanique

Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques

Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie – Immunologie

Mme Hong LU Biologie

Mme Marine MALLETER Toxicologie

Mme Sabine MENAGER Chimie organique

Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Chimie analytique

Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique

Mme Malika SKIBA Pharmacie galénique

Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique

Mr Frédéric ZIEGLER Biochimie

PROFESSEURS ASSOCIES

Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Pharmacie officinale

Mr Jean-François HOUIVET Pharmacie officinale

PROFESSEUR CERTIFIE

Mme Mathilde GUERIN Anglais

ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE

Mme Sandrine DAHYOT Bactériologie

ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

Mr Souleymane ABDOUL-AZIZE Biochimie

Mme Hanane GASMI Galénique

Mme Caroline LAUGEL Chimie organique

Mr Romy RAZAKANDRAINIBE Parasitologie

LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES

Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et minérale

Mr Thierry BESSON Chimie thérapeutique

Mr Roland CAPRON Biophysique

Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation et économie de la santé

Mme Elisabeth CHOSSON Botanique

Mr Jean-Jacques BONNET Pharmacodynamie

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

Mr Loïc FAVENNEC Parasitologie

Mr Michel GUERBET Toxicologie

Mr François ESTOUR Chimie organique

Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Physiologie

Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie

Mme Elisabeth SEGUIN Pharmacognosie

Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique

Mr Rémi VARIN Pharmacie clinique

Mr Philippe VERITE Chimie analytique

III – MEDECINE GENERALE

PROFESSEUR

Mr Jean-Loup HERMIL UFR Médecine générale

PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS

Mr Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine Générale

Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale

Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS

Mr Pascal BOULET UFR Médecine générale

Mr Emmanuel HAZARD UFR Médecine Générale

Mme Lucile PELLERIN UFR Médecine générale

Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale

Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine générale

ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS

PROFESSEURS

Mr Serguei FETISSOV (med) Physiologie (ADEN)

Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament

Mme Su RUAN (med) Génie Informatique

MAITRES DE CONFERENCES

Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm

905)

Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079)

Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc)

M. Sylvain FRAINEAU (phar) Physiologie (Inserm U 1096)

Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079)

Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale

Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie

Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction

Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076)

Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie

Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079)

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE

HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME

CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray

CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen

Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté

que les opinions émises dans les dissertations qui lui sont

présentées doivent être considérées comme propres à leurs

auteurs et qu’elle n’entend leur donner aucune approbation ni

improbation.

REMERCIEMENTS

A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Frange, Pierre, merci d’avoir accepté de m’accompagner dans ce travail. Merci pour ta disponibilité,

ta gentillesse, j’admire ta rigueur et la motivation dont tu fais preuve dans le cadre de ton

exercice que ce soit pour ta pratique professionnelle ou pour les enseignements dont j’ai pu

bénéficier auprès de toi.

A mon président de thèse, Monsieur le Professeur Marret, Merci de me faire l‘honneur de présider mon jury de thèse.

Merci, de m’avoir soutenue dans mes différents projets notamment mon année de recherche

et mon stage en INTER-CHU. Merci pour vos nombreux enseignements en néonatologie au

cours des différentes réunions, pour votre bonne humeur constante et votre bienveillance,

pour lesquels je vous suis très reconnaissante.

A Monsieur le Professeur Blanche, Merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.

Je ne saurai assez vous remercier pour l’accueil dans votre service au cours de mon stage en

Inter-CHU, votre soutien dans mes différents projets et votre gentillesse. Vous faites partie de

ces personnes qui ont marqué ma formation. Je reste impressionnée par votre humilité et votre

disponibilité, vos valeurs humaines. Vous trouvez toujours le temps pour nous, les étudiants

en médecine entre autres et votre porte est toujours ouverte. Merci encore.

Au madame le Docteur Marie Cardine, Aude, merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.

Merci pour tes enseignements au cours de mon stage dans le service d’immuno-onco-

hématologie pédiatrique. Merci pour ta gentillesse, je retiendrai ta bonne humeur et les

nombreuses qualités humaines que tu as.

A Monsieur le Professeur Plantier, Merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.

Vous me faites l’honneur de juger mon travail de thèse, je vous en remercie profondément.

Actuellement en stage en réanimation pédiatrique au CHU de Rouen, je tiens à remercier

toute l’équipe médicale et paramédicale notamment pour ces nombreux enseignements.

Docteur Blanc, merci pour votre accueil dans votre unité, vos enseignements sur le plan

clinique et humain votre disponibilité, votre bienveillance et votre gentillesse.

Docteur Galène Gromez, Sophie merci pour tout ce que tu m’as appris durant ce stage.

J’admire tes qualités humaines, la dévotion dont tu fais preuve au quotidien pour ton métier

ainsi que ta disponibilité et ta bienveillance. Travailler auprès toi a été un réel plaisir.

Docteur Labarre, Aurélie merci pour tes enseignements imagés, ta disponibilité. Ton humour

et ta gentillesse auprès de tout le monde au quotidien sont les mots qui résument bien ces

derniers mois. Travailler auprès de toi a été un réel plaisir.

Dr Folliot, Lise, merci pour ton humour, ta bonne humeur au quotidien, j’ai beaucoup aimé

travailler avec toi. Ne change rien.

Dr Bertand, Emmanuelle, merci pour ta pédagogie, j’ai pu apprendre de nombreuses choses

auprès de toi. Merci également ces commandes et ces rires si agréables.

A ces médecins pédiatres qui ont su laissé une empreinte à ces années d’internat ;

Professeur Vannier, merci pour votre soutien dans mes différents projets et vos conseils qui

m’ont été chers durant mon internat.

Docteur Dumant, Clémentine, merci pour tes encouragements et tes enseignements. Je me

rappellerai ces gardes passées avec toi, toujours dans la bonne humeur.

Docteur Michelet, merci pour tes nombreux enseignements et ta disponibilité.

Docteur Flahaut, Philipe merci pour tes enseignements et tous ces conseils.

A mes co-internes avec qui j’ai pu partager mes différents stages.

Caroline merci pour ta gentillesse et ta douceur. Je suis persuadée que tu seras une

merveilleuse pédiatre et que tu feras une belle carrière, je te souhaite le meilleur.

Claire et Elise mes co-internes « parisiennes », je n’oublierai pas votre soutien au cours des 6

mois que j’ai pu passer avec vous. Vous gardez une place particulière dans mon parcours.

A mes co-internes du moment, je suis ravie de vous avoir rencontrés et vous souhaite le

meilleur pour la suite dans tous vos projets ; Lucile, Maude, Axelle, Irina, Adrien et Franklin.

A ces femmes que j’ai rencontré au cours de mes études et qui me sont chères aujourd’hui.

Nawal, merci pour tous ces bons moments, ces conseils, ces rappels. J’espère que je

continuerai à passer de bons moments avec toi et que tu resteras toujours aussi bienveillante.

Kelly, mon rayon de soleil. Merci pour ta gentillesse, ta douceur et surtout ton rire inoubliable

et si communicatif. Tu es avec Nawal ce coup de cœur à Rouen, celles avec qui j’ai su me

retrouver « comme à la maison ».

Audrey, merci pour ta bonne humeur, tu es une infirmière et une amie en or. Je te souhaite le

meilleur car c’est toujours ce que tu nous souhaites et nous apporte de ta personne.

Isabelle, merci pour tes conseils, ta gentillesse et ta bonne humeur. Je te souhaite également le

meilleur car mon stage aux urgences pédiatriques n’aurait jamais été le même sans toi et

Audrey.

A l’équipe paramédicale de nuit des urgences pédiatriques avec qui j’ai pu passer des gardes

inoubliables ; Christine, Florence, Cindy, Magaly,Amélie, vous êtes des femmes

exceptionnelles et je ne saurai vous remercier pour tous ces bons moments et pour votre

soutien.

Rosine, tu es cette pédiatre en qui je peux me retrouver. Merci pour tout ce que tu m’as

apporté, pour tes conseils. Tu es une amie précieuse dans de nombreux aspects de ma vie. Je

te souhaite de ne surtout rien changer.

Juliette, merci pour tout. Merci pour ces moments, ces conseils, ces valeurs en commun qu’on

a su partager. Je te souhaite le meilleur pour la suite.

Marie Valin, merci à toi. Merci pour ces moments de confidence, ces conseils. Tu es une belle

personne et je sais que tu iras jusqu’au bout, que tu réussiras dans tout ce que tu

entreprendras ; car tu mets le cœur dans tout ce que fais. J’espère te garder longtemps comme

amie.

Birthe, tu es une superbe pédiatre. Merci pour tout ce que tu m’as appris de la pédiatrie de

ville. Merci pour ces longues discussions où nous avons pu refaire le monde. Je suis heureuse

de te compter parmi mes amies.

Enfin, à vous familles et amis qui êtes là depuis le début.

A mes grands parents maternels et paternels, Bouna N’Diaye, Aye Aïcha Kaba, Amara

Soumah, Yalihan Touré qui ne sont plus de ce monde et avec qui j’aurai aimé partager ce

moment. Reposez en paix.

A mes parents, qui se sont sacrifiés tout au long de ma vie et de ce parcours qui n’a pas

toujours été facile autant pour moi que pour eux.

Maman, merci pour tout. Je peux enfin te dire « ça y est on y est arrivé ». Merci d’avoir cru en

moi et de m’avoir poussée et encouragée dans mes études. Ce diplôme je te le dois, cette

« réussite » est la tienne. Merci pour tous ces sacrifices, je t’en serai éternellement

reconnaissante.

Papa, merci pour tout. Ta joie de vivre, ton amour pour la vie et l’être humain (mais surtout

pour nous) sont sans fin et je ne cesserai de t’admirer pour ces belles qualités. Il s’agit

également de ta réussite, tu n’as jamais douté en moi. Tu m’as accompagnée dans cette

aventure avec ta positivité constante, ton amour et je ne pourrai jamais assez te remercier.

Papa Bakary. Merci d’avoir pris soin de mes sœurs et moi, tes filles comme tu aimes le dire.

Merci de m’avoir toujours encouragée pendant toutes ces années d’études, de m’avoir fait

prendre conscience des opportunités et des défis qui existent en Guinée et sur le continent

Africain. Merci de m’avoir constamment rappelée de ne jamais oublier d’où je venais et

d’œuvrer dans ce sens.

Tata Aïcha, ma seconde mère. Merci pour ces sacrifices, pour ta rigueur et cette éducation que

tu as su nous transmettre. Je te serais à jamais reconnaissante et je considère également que

cette « réussite » est la tienne.

Tantie Marie, chère marraine, merci d’avoir pris soin de moi et sache que je prendrai toujours

soin de toi.

Ma-Mimi, merci pour tout, ton accueil, ta gentillesse et tes nombreux conseils. Tu es une

belle-mère exemplaire. Je remercie la vie pour ce privilège de t’avoir auprès de moi qui n’est

pas donné à tout le monde.

Tia Eduarda, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Merci d’avoir pris soin de moi pendant

ces mois passés parmi vous. Je te souhaite le meilleur pour toi et tes enfants en France.

Maïmouna, ma moitié. Merci de t’être occupée de moi durant toutes ces années. Merci pour ta

gentillesse, tes encouragements, ta bonne humeur, ton amour. Tu es et resteras la meilleure

amie que cette vie m’ait donnée. Les mots ne peuvent exprimer ce parcours que l’on a vécu à

deux. Nous y sommes tout simplement arrivées et sache que je suis fière de toi, je te serai

également reconnaissante à jamais.

Maciré, j’aurai une pensée profonde pour toi en ce jour, sache que je serai toujours là pour toi

et que je t’aime petite sœur.

Bachir, mon jumeau, sache que tu pourras toujours compter sur moi. Je suis heureuse de

t’accueillir tant que tu le souhaites et j’espère continuer à passer ces moments avec toi. Je

t’aime très fort.

Mohamed, petit frère reste tel que tu es ; gentil et bienveillant. Je t’aime très fort.

Yalihan ma petite princesse, tu es notre précieuse et tu le resteras pour toujours. Je t’aime très

fort et je suis fière d’avoir une petite sœur comme toi.

Almamy, comme tu dis même quand nous aurons 80 ans, nous nous rappellerons nos

souvenirs d’enfance, nos moments de rire et nos épreuves de vie. Merci pour ta présence

auprès de moi durant toute mon enfance. Je ne changerai rien, continuons à grandir ensemble

grand frère.

Aicha Keita, merci pour ces beaux souvenirs de notre enfance, merci d’être là en toutes

circonstances petite sœur et de m’avoir soutenue durant tout ce parcours.

Raïssa, ma petite sœur, merci d’être restée telle quelle, d’être toujours là et surtout de toujours

avoir ce doux comportement. Je te souhaite de ne rien changer.

Djegane, petite maman, merci d’être cette sage confidente malgré ton jeune âge et merci de

constamment te soucier de moi. Sache que je serai toujours là pour toi également.

Mes bébés, malgré votre âge je vous prendrai toujours pour ces petites filles que j’ai vu

grandir.

Aminata Fofana, ma chère sœur, je te souhaite le bonheur que tu mérites pour m’avoir

soutenu depuis le jour de notre rencontre. Merci pour ces enseignements, ta bienveillance et ta

douceur. Je t’aime ma grande sœur protectrice.

A Laye et Yssane, merci de m’avoir si bien accueillie dans votre famille, je vous considère

aujourd’hui comme mes propres frères et sachez que vous pourrez toujours compter sur moi.

Clara, merci pour tes rappels, ta sagesse et ta gentillesse, ne change rien.

Tantie Nafissatou, ma demba, merci ma tante chérie pour tout, merci pour ton soutien et ta

bienveillance depuis mon enfance.

Tantie Maguette, merci pour tes encouragements, ta gentillesse et ta générosité. J’espère te

garder longtemps auprès de nous, en bonne santé.

J’aurai une pensée pour toi Dr Kadé qui soigne les patients vivant avec le VIH à Conakry,

merci pour tes enseignements et ta gentillesse chère tante.

A mes tontons en or, Yaya Keita et Senkou je pense fort à vous et vous remercie pour tout.

Tantie Djemilatou, merci pour tout, ta gentillesse et ton soutien. Je nous souhaite de nous

retrouver pour de nombreux autres bons moments en famille.

Tantie Mimi, merci pour ta disponibilité, ta bienveillance et ton honnêteté en toutes

circonstances. Tu fais partie des ces tatas inoubliables et qui ont su marquer ma vie.

Tantie Marie Touré, merci d’être toujours là. Tu me feras toujours penser à mon papa par tes

valeurs humaines et ta disponibilité pour chaque membre de cette grande famille. Merci pour

tout.

Tantie Fatou Touré, merci pour tout, ta disponibilité ta bienveillance et ta douceur.

Tantie Makalé, merci pour ta gentillesse et ta douceur. Je ne garde que de bons souvenirs

auprès de toi durant toute ma vie.

Tantie Mahawa, merci ta bonne humeur constante, ta bienveillance, ta positivité et ton

humilité.

Tonton Isaac, merci pour ta douceur et ta bonne humeur depuis toujours. Je t’embrasse.

Tontons Jacky, Abou Fofana, Paul, Emilio, Rachid, Papus merci d’avoir été présents pour moi

tout au long de ma vie et surtout merci d’être ces si bons amis pour mon papa. Je garde pour

vous, une affection particulière.

Tonton Dimi, merci de me rendre toujours belle, pour ta bonne humeur et ta gentillesse.

Tata Fatou Bintou, merci pour tes encouragements, tu es une femme en or mais surtout une

maman exceptionnelle pour mon frère Bachir. Je ne garde que de bons souvenirs avec toi. Je

sais que ce jour tu l’attendais comme moi, merci pour tout.

Mariama, merci pour nos petits anges. Je suis contente que nous nous soyons retrouvées et

j’espère que nous resterons unis dans cette belle famille. Je te souhaite également le meilleur

et surtout de décrocher ce diplôme que tu mérites tant.

Aux docteurs Seydouba Cissé et Yakouba Ishaga Touré, mes oncles, ces médecins qui

resteront de belles sources d’inspiration. Je penserai à vous en ce jour particulier. Reposez en

paix.

M’ballia Oularé, ma petite puce, merci pour tes encouragements, je te souhaite également de

réussir dans tout ce que tu entreprendras car tu le mérites sincèrement.

Myriam, ma cousine, merci de n’avoir jamais changé et d’avoir toujours été aussi

bienveillante. Je te souhaite de vivre une vie heureuse pour tout le bien que tu apportes autour

de toi notamment celui que tu m’as apporté.

Mahawa, je me rappelle encore t’avoir appelée pour t’annoncer ma validation de la première

année. Merci pour tes encouragements et ces si bons moments. Je te souhaite tout le bonheur

que tu mérites.

Amy, merci d’être toujours là pour moi. Notre famille est si grande que je n’ai pu me

rapprocher de toi que lors de mes études de médecine. Merci de m’avoir soutenue, de Paris en

passant par Rouen et Conakry. Je garderai toujours en mémoire nos bons souvenirs. Ne

change surtout rien.

Didi, ma magnifique cousine, merci d’être cette belle personne dans ma vie. Merci pour tes

encouragements, ta gentillesse et ta bonne humeur. Bien sûr merci pour Kenya, Aly et mon

petit papa. Je te souhaite le meilleur à toi et ta petite famille. Merci à Saidou pour sa bonne

humeur et son soutien.

Yarie, merci pour tes bons conseils à toi la plus « geek » de mes cousines. Merci également

pour cette bonne humeur que tu as su me transmettre dans des moments difficiles. Merci pour

ta relecture.

Patricia, ma douce cousine. Merci pour tous ces encouragements et ta bienveillance. Je ne t’ai

jamais vu de mauvaise humeur et je suis heureuse d’avoir pu partager ces si bons moments

avec toi.

Makalé Sy, chère cousine, merci pour tes rappels et tes conseils durant mes études. Merci de

nous rappeler au quotidien de vivre une vie la plus saine possible avec tes conseils diététiques.

Fanta Leveque, merci également pour tes encouragements. Merci en plus de ces bons

moments passés en famille, de m’avoir fait partager cette dernière journée de la femme avec

ton association sur le thème des mutations génitales. J’espère pouvoir partager à nouveau ce

genre de moments avec toi.

Khadi Sarr, merci chère cousine, pour ton honnêteté et tes conseils. La famille Sarr est pour

moi un modèle de réussite et je ne cesserai de vous écouter toi et mon frère Abdou, si sages,

bien attentivement. Je vous souhaite le meilleur.

Nantou, merci pour tes encouragements, ces belles discussions et tes conseils. Merci pour ton

rire si communicatif, ton humilité et ta persévérance. Je t’admire et te souhaite le meilleur

pour la suite.

Fathy, merci pour tout ce que tu m’apportes au quotidien, car tu es une personne avec qui

j’échange beaucoup. Merci pour tes encouragements, ta douceur et ta bienveillance. Je suis

vraiment heureuse d’avoir une personne, une cousine comme toi. Que la Vie t’apporte tout ce

que tu mérites car tu es une personne en or.

Yakha Yansané, merci pour ta joie de vivre, ta bonne humeur et ta douceur. Je t’embrasse ma

« belle-mère ».

Assia Traoré, cousine merci de ne pas avoir changé. Merci pour ta douceur et tous ces

magnifiques souvenirs d’enfance.

Mamah, merci pour ces bons moments, j’espère que l’on maintiendra ce lien comme nos

parents l’ont fait.

A mes cousins Mafoulé, Mangué, Awa, Maciré et Marie Soumah, je nous souhaite de nous

retrouver et de passer de bons moments et que notre grand père Amara Soumah soit fier de

nous de là où il se trouve.

Issa SY, merci pour ton bon cœur. Merci de m’avoir soutenue, de t’être déplacé en mars 2017.

Merci d’avoir perpétué l’héritage, les valeurs humaines de grand père et d’avoir su me

transmettre tous ces beaux principes pour me permettre d’avancer dans ce long parcours.

Yarie Yansané, chère cousine, merci pour ta gentillesse et ta bienveillance. Je nous souhaite

de passer de bons moments ensemble à nouveau.

Papus Kane et Mafoulé merci à vous également qui savez conserver ces liens si importants au

delà des frontières.

Mafoudia, merci pour ta présence et surtout ta gentillesse. C’est toujours un plaisir de te voir

et j’espère de manière récurrente pour le futur.

Saran, merci pour ton soutien et tes encouragements. J’espère que l’on continuera à avoir ces

moments de soutien l’une pour l’autre, je t’embrasse.

Matou, merci de répondre toujours présente pour chaque événement de vie. Je te souhaite le

meilleur pour la suite car tu le mérites vraiment.

Kadiatou merci d’avoir été auprès de moi durant cette année passée au pays, de répondre à

chaque invitation. Tu es une fille extraordinaire ma nièce.

Aux cousins et cousines de la « cousinade ». Une énorme perte nous a réunis et j’espère que

l’on continuera ces traditions annuelles.

Manu, merci pour ta bonne humeur, ton humeur et ta gentillesse de la part de joli cœur.

Michael, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Je t’embrasse très fort.

Mes jumelles préférées Alima et Mahawa. Alima merci pour ta bonne humeur, ton humour et

ta passion pour les relations humaines. Mahawa, merci pour ta douceur, ta gentillesse,

j’espère que l’on aura beaucoup d’autres moments à fêter et partager.

Yatou, ma cousine au magnifique sourire j’espère qu’on aura l’occasion de se retrouver à

nouveau pour de bons moments en famille.

Ma famille est si grande que je ne pourrais mentionner tout le monde personnellement.

Néanmoins, je tiens à remercier chaque membre, mes tantes et oncles, mes cousins, cousines,

neveux, nièces avec qui j’ai pu partager cette expérience qu’est le parcours de l’étudiant en

médecine. Merci de m’avoir encouragée durant toutes ces étapes. Je pense à vous en cette

période importante de ma vie.

Gaëlle, ma sœur d’enfance. Merci grande sœur d’avoir pris soin de moi pendant tout ce temps

de l’adolescence à l’âge adulte. Merci d’être cet exemple dans ma vie. Je nous souhaite de

partager encore de nombreux moments aussi importants ensemble.

Fanta, merci pour ces belles années depuis l’adolescence. Ma sœur, ta sagesse et tes bons

conseils ont eu une belle empreinte dans ma vie. Ne change pas, c’est comme ça que je

t’aime.

Elodie, wifey, merci pour cette douce amitié qui dure depuis si longtemps. Merci d’être

toujours là pour moi. Je te souhaite le meilleur à toi et toute ta famille si unie, notamment à

mes petites sœurs chéries Manuella et Julie.

Vera, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Je suis heureuse d’avoir pu partager tous ces

moments et leçons de vie auprès de toi. Merci d’être une sœur d’enfance au grand cœur.

Réhanne, merci pour cette joie que tu apportes dans ma vie, mais surtout ces longues

discussions où nous pouvons nous soutenir pour ces différentes épreuves de vie. Merci d’être

cette sœur au grand cœur et à la franchise si unique.

Johanna, merci ma chérie pour tout, tes conseils, ta disponibilité et ta gentillesse. Je suis

heureuse d’avoir su préserver cette relation depuis tant d’années et d’avoir gardé une sœur

d’enfance auprès de moi.

Judith, merci d’être toujours présente dans les moments importants. Je garderai ces souvenirs

d’enfance bien précieusement.

Astrid, merci pour tes encouragements, merci pour ta présence, ta gentillesse. Je suis heureuse

que tu fasses partie de ma vie.

Kada, merci pour ton soutien et tes encouragements durant toutes ces années. Tu garderas

toujours une place particulière dans ma vie. Merci pour tout.

Zeineida, merci pour ta franchise, ton soutien dans cette période difficile et ces discussions si

enrichissantes.

Sylvie, merci pour ton aide au cours de cet événement, je te souhaite le meilleur pour la suite.

Sofia, merci pour ces belles discussions, ta sagesse et ta douceur. Tu es pour moi un beau

modèle de réussite et je ne cesserai de suivre tes sages conseils.

Solange, merci pour cet apaisement que tu apportes dans ma vie. Merci pour ta bienveillance

et ton humeur toujours positive peu importe les circonstances.

Betty, ma copine, merci pour tous ces bons moments partagés. Merci pour ta présence et ta

gentillesse au cours de mon parcours.

Theresa, merci également d’avoir toujours répondu présente à chaque invitation. Merci pour

tous ces bons moments, pour ta bonne humeur.

Géraldine, merci pour ta présence, ta gentillesse et ta douceur. Je te souhaite le bonheur que tu

apportes aux autres.

Simone, je suis ravie que la vie nous ait réunies à nouveau. Merci pour ces encouragements et

cette positivité. Tu es une personne en or.

Guillaine, merci pour cette motivation et cette positivité au quotidien. Te lire, t’entendre est

un réel plaisir. Je te souhaite le meilleur pour la suite.

Sourya, merci pour ta bonne humeur et ta gentillesse. Je ne garde que de bons souvenirs et te

souhaite le meilleur pour la suite.

Willfried, merci pour ces mots d’encouragements. Merci pour ta gentillesse et ta douceur qui

n’ont pas changé depuis l’adolescence. Je te souhaite le meilleur.

Nathalie, merci pour ta présence et ces belles discussions si enrichissantes.

Yves, grand frère, merci pour ta sagesse et tes conseils. Tu es cet ami qui a toujours une belle

influence dans ma vie et je te remercie pour tout ce bonheur que tu apportes autour de toi.

Nicolas, merci pour ta gentillesse. J’espère que tu resteras le même et surtout que tu seras

toujours aussi présent à tous ces moments importants de ma vie. Yves et toi vous êtes de vrais

frères. Merci!

Yannick, mon ange gardien, merci pour tout ce que tu m’apportes. Pour ton honnêteté en

toutes circonstances et ta bienveillance. Tu es cet ami exceptionnel à qui je souhaite tout le

bonheur du monde.

A Saranya, Allison, Sarah, Ouley, Roxan, et tous les autres que j’ai pu voir grandir, vous

gardez une place spéciale pour moi.

A ces ami(e)s que je n’ai pas mentionnés, merci pour tout ce que vous m’avez apportée et

votre soutien.

Enfin, à mon mari, Joël. Merci pour ces belles années passées et pour celles à venir. Tu es la

plus belle chose qui me soit arrivée. Merci pour ta patience en toutes circonstances. Je n’aurai

pas pu demander mieux comme meilleur ami et compagnon de vie. Nous y sommes arrivés et

je sais que nous saurons surmonter les prochaines épreuves que cette vie nous imposera. Je

t’aime.

SOMMAIRE

1. Introduction ............................................................................................................... p 1

1.1 Epidémiologie .......................................................................................................... p 1

1.2 Structure, origine et diversité génétique du VIH ..................................................... p 2

1.3 La découverte du VIH et son mode de transmission ............................................... p 4

1.4 Le système immunitaire ........................................................................................... p 6

1.4.a L’immunité inné .................................................................................................. p 6

1.4.b L’immunité adaptative .......................................................................................... p 7

1.4.c Le GALT .............................................................................................................. p 8

1.5 Histoire naturelle de l’infection à VIH-1 ................................................................. p 8

1.5.a La réplication virale ............................................................................................. p 8

1.5.b La primo-infection ............................................................................................... p 9

1.5.c La phase asymptomatique ..................................................................................... p 10

1.5.d Le stade SIDA ...................................................................................................... p 10

1.5.e Infection à VIH-1 chez l’enfant ............................................................................ p 11

1.5.f L’hyper-activation immunitaire systémique au cours de l’infection à VIH .......... p 12

1.6 Le traitement du VIH-1 ........................................................................................... p 13

1.7 Particularités de la prise en charge de l’enfant VIH+ en France ............................. p 16

2. Matériels et méthodes ............................................................................................... p 19

2.1. Population de l’étude ............................................................................................. p 19

2.2 Recueil de données .................................................................................................. p 19

3. Résultats .................................................................................................................... p 20

3.1. Caractéristiques sociodémographiques .................................................................. p 20

3.2 Mode de vie, formation scolaire et professionnelle ................................................. p 21

3.3 Symptomatologie et anomalies biologiques ............................................................ p 23

3.4 Statut immuno-virologique des patients .................................................................. p 25

3.5 Cas cliniques ........................................................................................................... p 29

3.5.a Tableau neurologique incompris ......................................................................... p 29

3.5.b Tableau neurologique incompris. « Encéphalite à lymphocytes CD8 ?» ............. p 32

3.5.c Hépato-cholangite dysimmunitaire ? .................................................................... p 35

3.5.d Purpura rhumatoïde .............................................................................................. p 37

4. Discussion ................................................................................................................. p 38

5. Conclusion ................................................................................................................ p 49

6. Bibliographie ............................................................................................................. p 50

Abréviations ................................................................................................................... p 66

! "

I. INTRODUCTION

1) Epidémiologie :

En 2016, 36,7 millions de personnes vivaient avec le Virus de l’Immunodéficience Humaine

(VIH) dans le monde dont 2,1 millions d’enfants âgés de moins de 15 ans. L’Afrique

subsaharienne est la région la plus touchée par l’épidémie où 25,6 millions de personnes étaient

infectées en 2016 (1) ; elle concentre près de deux tiers des nouvelles infections.

Durant l’année 2016, 160 000 enfants ont été contaminés par le VIH, la plupart par transmission

mère-enfant, et 120 000 sont décédés du SIDA (2). En France, l’infection à VIH-1 ne touche

qu’un petit nombre d’enfants – estimé à 1500 environ - mais elle nécessite une prise en charge

médicale et psychosociale lourde (3).

Figure n°1 : Répartition géographique de l’infection à VIH (4)

! #!

L’épidémie de VIH est toujours active avec près d’1.8 million de nouvelles infections par an dans

le monde (1). A ce jour l’infection par le VIH a causé plus de 35 millions de morts dans le monde

et, malgré une diminution d’environ un tiers du nombre de décès liés au VIH, un million de

personnes sont décédées de complications de l’infection en 2016 (1).

Le VIH constitue une des causes de décès les plus importantes dans le monde (6ème cause de

décès dans le monde et 2ème cause de décès dans les pays à faibles revenus) (5).

De plus, selon les estimations, 30% des personnes infectées ignorent leur séropositivité, soit plus

de 11 millions de personnes dans le monde. Enfin, seuls 53% des adultes et 43% des enfants

séropositifs sont actuellement traités, un total de 19.5 millions de personnes dans le monde (6).

Le dépistage et la prise en charge du VIH représentent donc toujours à l’heure actuelle des

problèmes majeurs de santé publique.

2) Structure, origine et diversité génétique du VIH

Le VIH est un virus appartenant à la famille des Retroviridae du genre lentivirus. Il mesure

environ 120 nm de diamètre et est formé :

- d’une enveloppe virale constituée d’une double bicouche lipidique et de deux

glycoprotéines, la g120 et la gp41, issues du clivage de la glycoprotéine gp160 (7)(8) (9).

- d’un core viral ou nucléocapside composé d’une couche de protéines p17 (10) et d’une

couche plus profonde de protéines p24 (10) (11).

- d’un génome viral, composé de deux copies d’ARN simple brin, qui code pour trois

gènes de structures essentiels ; gag, env et pol. Gag code pour les protéines de la

membrane interne et de la nucléocapside du virus, pol pour les enzymes spécifiques du

virus et env pour les deux glycoprotéines de l’enveloppe. L’ARN du VIH est associé à des

enzymes essentielles pour la réplication du virus : la transcriptase inverse (12) ou reverse

transcriptase (RT) p64, la protéase p10 et l’intégrase p32.

! $

Figure 2 : Structure du virus du VIH (d’après (13))

Il existe deux souches de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Le VIH-1 est divisé en 4 groupes (M

(« main », responsable de la pandémie), N (« non-M non-O »), O (« Outlier ») et P. Le VIH-2 est

divisé en 9 groupes (A à I). Chaque groupe du VIH-1 correspond à un évènement distinct de

transmission à l’homme (probablement par accident de chasse et/ou de boucherie) de virus

simiens du chimpanzé (SIVcpz) Pan troglodytes troglodytes (groupes M et N) et du gorille

Gorilla gorilla gorilla (SIVgor) (groupe P). Les virus du groupe O sont également très proches

des SIVgor, formant un « cluster » monophylétique inséré dans la radiation des SIVcpz dans

l’arbre phylogénétique, témoignant ainsi que les gorilles ont été infectés suite à une transmission

inter-espèces des SIV de chimpanzés (14) (15) (16).

Selon des recherches récentes, les virus VIH-1 de groupe M ont connu une diffusion mondiale à

partir de l’épicentre de l’épidémie, situé dans la partie occidentale de l’actuelle République

Démocratique du Congo, avec une datation de l’ancêtre commun des virus du groupe M estimée

par horloge moléculaire à 1908 [1884-1924] (17).

Enfin, le VIH-2 proviendrait du SIV du singe sooty mangabey.

Les différentes souches virales n’ont pas la même sensibilité aux traitements et la même

répartition géographique. Les VIH-1 du groupe M sont responsables de l’épidémie mondiale et

sont les virus prédominants en France (18) (19). Neuf sous-types du groupe M sont actuellement

répertoriés (A, B, C, D, F, G, H, J, K) et il existe plus de 90 formes recombinantes circulantes

entre ces différents sous-types (Circulating Recombinant Forms, ou CRFs) (20).

! %!

Le VIH-2 circule essentiellement en Afrique subsaharienne occidentale (21); il est très rare en

France avec une proportion de nouveaux cas inférieur à 1% (19). Comparativement au VIH-1, le

VIH-2 a une évolution clinico-biologique différente caractérisée par des virémies plus faibles,

une évolution de la maladie plus lente (22) (23), une transmissibilité plus faible (24) et une

résistance « naturelle » à certains antirétroviraux notamment les inhibiteurs non nucléosidiques

de la transcriptase inverse (19) (25).

De part la rareté en France du VIH-2, nous allons exclusivement porter notre travail sur

l’infection à VIH de type 1.

3) La découverte du VIH-1 et son mode de transmission :

Les premiers cas de personnes atteintes par le VIH ont été rapportés par le Centre pour le contrôle

et la prévention des maladies (« Center for Disease Control and Prevention » (CDC)) d’Atlanta

en juin 1981. Le CDC a été informé du taux anormalement élevé de pneumonies à Pneumocystis

carinii, de sarcomes de Kaposi et d’infections à cytomégalovirus (CMV) chez des hommes ayant

des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) (pathologies habituellement observées chez

des patients immunodéprimés) et qui ne présentaient aucun antécédent de déficit immunitaire

(26)(27). La maladie a été initialement appelée « Gay-Related Immune Deficiency » (GRID). A

la fin de cette même année, des cas similaires de pneumocystose ont été décrits chez des

utilisateurs de drogues injectables sans antécédents médicaux notables (28). En 1982, le GRID

est alors renommé « Acquired Immune Deficiency Syndrome » (AIDS ou SIDA en français) et

son mode de transmission par voie sexuelle est reconnu (29)(30). Des cas de SIDA ont ensuite

été rapportés chez des Haïtiens vivant aux Etats Unis (31), chez des patients hémophiles

transfusés (32) et en Europe (33) (34) (35). La cause du SIDA est alors inconnue.

En 1983 sont rapportés les premiers cas de femmes atteintes du SIDA suite à une contamination

lors de rapports hétérosexuels avec des hommes atteints de SIDA (36), ainsi que les premiers cas

d’enfants atteints de SIDA, faisant suspecter une infection périnatale survenue lors de la

grossesse ou peu de temps après (37).

C’est au mois de mai 1983 que l’équipe de virologie dirigée par Luc Montagnier à l’Institut

Pasteur à Paris isole le virus responsable du SIDA, un rétrovirus appelé initialement

! &!

« Lymphadenopathy Associated Virus » (LAV) (38). En octobre de la même année, une

surveillance mondiale de l’infection est mise en place par l’Organisation Mondiale de la Santé

(OMS).

En 1986, le virus est définitivement nommé HIV (Human Immunodeficiency Virus) ou VIH (39)

et le premier test de dépistage ELISA ayant la capacité de détecter les anticorps spécifiquement

dirigé contre le virus est commercialisé par la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats

Unis. A la fin de cette même année, le virus est détecté dans toutes les régions du monde.

Les modes de transmission du VIH sont clairement établis. Le VIH est présent dans divers

fluides biologiques (les sécrétions sexuelles, le sang et le lait maternel), il peut être transmis au

cours de rapports sexuels (30), par la contamination de matériel souillé (transfusion sanguine

(43), piqûre accidentelle, usage de drogues par voie intraveineuse (28)) ou de la mère à l’enfant

(TME) pendant la grossesse, l’accouchement (37)) ou l’allaitement (40). Le virus ne peut être

transmis par les aliments, l’eau, par voie aérienne ni par le contact avec des surfaces

environnementales (30).

La voie sexuelle représente le mode de transmission le plus important du virus (41). Le risque

de transmission varie au cours d’un rapport sexuel en fonction de l’état des muqueuses, de la

présence d’autres infections sexuellement transmissibles et de la charge virale de la personne à

l’origine de la contamination (42) (43).

La transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant (TME) peut s’effectuer pendant la période

périnatale in utero, en per partum ou en post partum. In utero, la TME survient majoritairement

dans les semaines qui précèdent l’accouchement, principalement au troisième trimestre de

grossesse. La contamination du fœtus au premier trimestre est possible mais peu fréquente (44).

Le placenta jouerait un rôle protecteur vis à vis de la TME. Elle serait alors la conséquence du

passage du virus dans le liquide amniotique, d’échanges sanguins materno-fœtaux favorisés par

les brèches placentaires ou du passage transplacentaire du virus via les cellules permissives à

l’infection comme les macrophages placentaires. Le per partum, est la période périnatale où la

TME du virus est la plus fréquente ; elle survient dans 65% des cas (45). Les mécanismes mis en

jeu sont peu connus mais certains sont suspectés ; le passage du nouveau né dans la filière

génitale et le contact de ses muqueuses avec les particules virales libres ou associés aux cellules

maternelles des sécrétions vaginales, des échanges sanguins fœto-maternels favorisés par des

! '!

microlésions de la barrière placentaire au moment des contractions utérines ou une infection par

le liquide gastrique via la muqueuse intestinale. Enfin, le nouveau-né peut être contaminé en post

partum, principalement au cours de l’allaitement notamment en Afrique sub-saharienne où il

représente environ un tiers de la transmission périnatale du VIH-1. Le risque de la TME est par

ailleurs proportionnel à la durée de l’allaitement (46).

4) Le système immunitaire

Le VIH est dirigé spécifiquement contre les cellules du système immunitaire exprimant la

glycoprotéine CD4, essentiellement les lymphocytes T CD4+ (LTCD4), les macrophages, les

monocytes et les cellules dendritiques (47).

Le système immunitaire intervient dans la mise en en place de défenses permettant l’élimination

de pathogènes par une distinction entre le « soi » et le « non soi ». Il peut être divisée en deux

composantes fonctionnelles : l’immunité naturelle ou innée et l’immunité adaptative ou acquise.

a) L’immunité innée

L’immunité innée est la première ligne de défenses qui fait intervenir des barrières physiques

(essentiellement les cellules épithéliales), des cellules « tueuses » du système immunitaire (les

polynucléaires neutrophiles, les cellules Natural Killers), des phagocytes (macrophages, cellules

dendritiques) et une composante humorale (les facteurs du complément) (48).

Les cellules dendritiques et les macrophages jouent un rôle prépondérant dans l’induction des

réponses de l’immunité adaptative en présentant l’antigène aux lymphocytes T et B (25). Les

composants de l’immunité innée interviennent immédiatement après la pénétration du pathogène

dans l’organisme.

La réponse immunitaire y est non spécifique, elle est induite par la reconnaissance de séquences

propres aux microorganismes (PAMP, pathogen-associated molecular pattern) par les cellules

immunitaires qui expriment les récepteurs PPR (pattern recognition receptors) (50).

! (!

b) L’immunité adaptative

L’immunité adaptative se caractérise par une reconnaissance et une réponse spécifique au

pathogène, consécutives à la présentation de l’antigène associé au complexe majeur

d’histocompatibilité de type II (CMH-II) par les cellules présentatrices d’antigènes

(macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B) aux cellules de l’immunité adaptative.

Les cellules dendritiques sont les cellules spécialisées dans la présentation antigénique (CPA) qui

interviennent dans l’activation des cellules naïves de l’immunité adaptative : les LTCD4, les

lymphocytes T CD8+ (LTCD8) et les lymphocytes B (51).

Les LTCD4 jouent un rôle prépondérant dans la réponse immunitaire adaptative; il permettent

d’orienter la réponse immunitaire vers la réponse humorale induite par les lymphocytes B ou vers

la réponse cellulaire induite principalement pas les LTCD8. Au cours d’une infection les LTCD4

se lient via leur récepteur (TCR) à un antigène associé au CMH-II présenté par les CPA (52).

Cette liaison induit la prolifération des LTCD4 et leur différenciation en lymphocytes T helper 1

(LTCD4 Th1), helper 2 (LTCD4 Th2) (53) ou helper 17 (LTCD4 Th17) (54).

La réponse humorale correspond à la production d’anticorps consécutivement à l’activation des

lymphocytes B et leur différenciation en plasmocytes. Les lymphocytes B peuvent s’activer selon

deux mécanismes ; la voie d’activation lymphocytes T-dépendante et la voie d’activation

lymphocytes T-indépendante (55). La voie d’activation lymphocyte T-dépendante fait intervenir

le LTCD4 Th2 qui induit une sélection clonale des lymphocytes B et la production d’anticorps

spécifique de forte affinité contre l’antigène (56). La voie d’activation lymphocyte T

indépendante ne fait pas intervenir de LTCD4 et se manifeste par une sélection clonale B qui

conduit à la production d’anticorps de faible affinité contre l’antigène.

Les LTCD4 Th1 sont impliqués dans l’activation des LTCD8 notamment via la production de

l’interleukine 2 (IL-2) (57). Suite à cette activation, les LTCD8 entrainent la mort cellulaire des

cellules (infectées ou cancéreuses) par mécanismes de cytotoxicité.

Les LTCD4 Th17 interviennent dans les processus d’inflammation chronique, les maladies auto-

immunes et le recrutement de polynucléaires neutrophiles par chimiotactisme (54) (58).

Enfin, les LTDC4 peuvent également se différencier en cellules mémoires spécifiques à

l’antigène et sont impliqués dans la réponse immunitaire secondaire qui permettra une destruction

plus efficace et plus rapide lors d’un deuxième contact avec le même antigène (59).

! )!

c) le GALT :

Le GALT (« Gut Associated Lymphoid Tissue ») se situe dans la muqueuse du tractus gastro-

intestinal et contient 80% des cellules lymphoïdes de l’organisme dont le plus important

contingent de lymphocytes T CD4+ mémoires et activés (60). Il fait partie des tissus lymphoïdes

associés aux muqueuses qui forment une partie des organes lymphoïdes secondaires. Il est

constitué des plaques de Peyer, de la lamina propria, des lymphocytes intra-épithéliaux, des

ganglions mésentériques et des follicules lymphoïdes isolés. Il joue un rôle prépondérant au

cours de l’infection à VIH ; il est le lieu d’une réplication virale massive et est impliqué dans la

formation de réservoirs de virus et l’hyperactivation systémique chronique (cf chapitre I.5.e)

(61).

5) Histoire naturelle de l’infection à VIH-1

a) La réplication virale

Après sa pénétration dans l’organisme le virus se lie à la cellule cible par contact entre la

glycoprotéine gp120 et la protéine CD4 (10) (62). La présence d’un corécepteur (CCR5 ou

CXCR4) est impérative pour permettre une fixation entre le virus et la cellule cible (63) (64)

(65).

La pénétration du virus dans la cellule est rendue possible par la fusion des membranes cellulaires

de l’hôte et celle du virus (66). Elle est suivie d’une décapsidation du virus (67) permettant ainsi

la libération de l’ARN viral, la RT, l’intégrase et la protéase dans le cytoplasme. L’ARN du VIH

est alors rétrotranscrit en ADN double brin par la RT grâce à l’utilisation des nucléosides

contenus dans le cytoplasme de l’hôte. L’ARN viral est ensuite détruit et l’ADN double brin

rétrotranscrit appelé provirus ou ADN proviral est transporté vers le noyau sous forme de

complexe de pré-intégration (68). Le provirus est clivé dans le noyau par une endonucléase, avant

que les deux brins de l’ADN ne soient intégrés dans l’ADN de la cellule hôte par l’intégrase (68).

! *!

Le provirus intégré dans la cellule hôte est transcrit en ARN messager, ce dernier sera traduit en

plusieurs polyprotéines (69). Celles-ci seront clivées par la protéase et bourgeonneront en

emportant une partie de la membrane cellulaire pour former de nouvelles particules virales qui

infecteront à leur tour des cellules exprimant le marqueur CD4 (70).

b) La primo-infection

La primo-infection est la phase initiale de l’infection qui survient 3 à 4 semaines après la

contamination (71). Cette phase est caractérisée par une production massive de particules virales

au niveau de la cellule hôte avec une virémie pouvant atteindre 10 millions de copies par

millilitres (72) (73) ; le risque de transmission de l’infection est majeur durant cette période. On

observe une mort cellulaire des LTCD4 mémoires et naïfs par effet lytique du virus (74). Le

nombre de LTCD4 diminue de manière importante dans le sang, les ganglions lymphatiques et au

niveau du GALT.

Une infection préférentielle des lymphocytes T du GALT est favorisée par l’expression à leur

surface des intégrines α4β7 ou αεβ7 (75) qui induisent l’adressage des lymphocytes du sang

périphérique vers les sites inducteurs et effecteurs du GALT. La protéine gp120 est capable de se

fixer sur la forme activée de l’intégrine α4β7 facilitant l’infection lymphocytaire (75).

La production d’anticorps spécifique anti-VIH débute environ 4 semaines après la contamination

(76). La réponse immunitaire cytotoxique des LTCD8 stimulés par la présence d’antigènes viraux

produits lors de la réplication du virus permet ensuite de réduire la charge virale (40) (48) ; les

LTCD8 induisent la lyse des cellules infectées, la production de cytokines envers les cellules de

l’immunité innée et la production des CAF (facteurs antiviraux des cellules T CD8) (77).

Cliniquement, la primo-infection peut se manifester par un tableau pseudo-grippal : fièvre,

odynophagies, myalgies, poly-adénopathies, céphalées, asthénie, éruption cutanée. Cette phase

peut également être totalement asymptomatique (78) (79).

! "+!

c) La phase asymptomatique

La primo-infection est suivie d’une phase de latence virale caractérisée par la formation de

réservoirs de virus à l’état dormant dont le matériel génétique n’est pas exprimé par la cellule

infectée et échappe donc à l’action du traitement antirétroviral (80). La latence virale est rendue

possible par la séquestration des facteurs de transcription de l’hôte, la mise en jeu de phénomènes

épigénétiques et l’interférence transcriptionnelle qui permettent la répression de la transcription

de l’ADN proviral (81).

On observe ainsi une latence virale dans les LTCD4 mémoires circulants dans le sang et au

niveau du GALT qui représente également un réservoir majeur de l’infection (61). Ceci peut être

expliqué par la capacité du VIH à rester à l’état latent dans les cellules à longue durée de vie

telles que les lymphocytes T mémoires et transitionnelles constituant le tissu lymphoïde (61).

Un équilibre s’établit entre le virus et le système immunitaire qui peut durer entre huit et dix ans

avec, malgré tout, une diminution progressive des réponses immunitaires insuffisantes et du

nombre de LTCD4.

d) Le stade SIDA (Syndrome d’immunodéficience acquise)

Le stade SIDA (82) est le stade « terminal » de l’infection (en l’absence de traitement

antirétroviral). Il est caractérisé par une diminution importante du nombre de LTCD4 (inférieur à

200 cellules/µl). La production de LTCD4 par les organes lymphoïdes ne permet plus de

compenser la destruction des cellules par la réplication virale. On observe alors des infections

opportunistes et des cancers secondaires au déficit immunitaire profond. En l’absence de

traitement antirétroviral, le pronostic en est très sombre, avec une survie moyenne à ce stade de 2

à 3 ans.

Les maladies définissant le SIDA ont été initialement répertoriées dans la classification CDC (83)

(84) où le SIDA correspond au stade C. Actuellement les stades cliniques de l’OMS de

l’infection et de la maladie à VIH sont utilisés, le SIDA correspondant au stade IV (4).

! ""

Figure 3 : Histoire naturelle de l’infection à VIH (d’après (85))

e) Infection à VIH-1 chez l’enfant :

On observe une virémie très élevée chez le nourrisson au moment du diagnostic avec une charge

virale plasmatique qui peut être supérieure à 107 copies d’ARN VIH/ml (86). La décroissance de

la virémie est plus lente que celle observée en primo-infection chez l’adulte; un défaut de

clairance du virus chez le petit nourrisson et/ou une augmentation des cellules cibles ont parfois

été avancés (87).

En l’absence de traitement, l’infection materno-fœtale à VIH-1 peut évoluer selon deux modes

(88) : 15-20% des enfants développent une forme évolutive précoce et sévère avec un risque

élevé d’encéphalopathie, de survenue rapide d’un déficit immunitaire profond associé à des

infections opportunistes mettant en jeu le pronostic vital. Les autres enfants présentent une forme

évolutive lente de leur infection, comparable à celle des adultes contaminés à l’âge adulte, avec

un risque cumulatif de SIDA de l’ordre de 4-5% par an.

! "#!

Il existe des éléments prédictifs d’évolution vers une forme sévère d’infection à VIH chez le

nouveau-né ; une charge virale plasmatique élevée (> 106 copies d’ARN VIH-1/ml), un déclin

des LTCD4 < 25%, la présence de signes cliniques chez dès la naissance (hépato-splénomégalie,

adénopathie) (89). Une co-infection à cytomégalovirus dans les 18 premiers mois de vie est

également associée à un risque plus élevé de progression rapide de l’infection à VIH-1 (90). Par

ailleurs, certains facteurs maternels peuvent être associés à une progression rapide de l’infection

du nourrisson : stade clinique SIDA maternel, charge virale plasmatique élevée, taux de LTCD4

< 200/µl pendant la grossesse (91) (92).

Comme chez l’adulte, l’évaluation pronostique est basée sur la mesure du taux de LTCD4

circulants et de la charge virale plasmatique. Chez l’enfant, le taux de LTCD4 est généralement

exprimé en pourcentage du nombre total de lymphocytes, en raison des variations physiologiques

du nombre de lymphocytes avec l’âge (hyperlymphocytose progressivement décroissante de 0 à 6

ans). Les seuils de déficits immunitaires exprimés en pourcentage sont ainsi les mêmes quel que

soit l’âge de l’enfant alors qu’ils varient de façon importante lorsqu’ils sont exprimés en nombre

absolu. Chez l’enfant de plus de 2-3 ans, la morbidité infectieuse opportuniste est directement

dépendante, comme chez l’adulte, de la profondeur de la lymphopénie CD4. La relation est moins

nette chez le nourrisson, surtout avant 1 an, car des infections opportunistes peuvent être

observées malgré un pourcentage de LTCD4 supérieur à 15% (93).

f) L’hyper-activation immunitaire systémique au cours de l’infection à VIH

Les lymphocytes Th17 présents dans le GALT sont à l’origine du recrutement de polynucléaires

neutrophiles qui assurent la défense de la microflore intestinale, ils interviennent également dans

la production des protéines de jonctions serrées (94) et dans la réparation des lésions structurelles

induites au niveau de l’intestin en stimulant la prolifération des entérocytes (95). Au cours de

l’infection à VIH, la diminution du nombre de LTh17 entraine des anomalies architecturales du

tissus intestinal (pertes des jonctions serrées entre les entérocytes, fibrose) qui sont responsables

d’une augmentation de la perméabilité muqueuse, d’une diminution de la résistance épithéliale et

d’une désorganisation de la structure du tissu lymphoïde (96). Les altérations structurelles de la

muqueuse digestive favorisent le passage de bactéries digestives dans la muqueuse et les

! "$!

translocations microbiennes de la lumière intestinale vers la circulation sanguine, avec pour

conséquence une stimulation continue des immunités innée et adaptative locale, ce qui génère un

état d’activation immunitaire chronique. L’activation du système immunitaire conduit à une

augmentation des LTDC4, cibles du virus, avec pour conséquence une accentuation de la

lymphopénie CD4 ; le thymus devient progressivement incapable de compenser la destruction

des LTCD4 infectés (97).

L’hyper-activation du système immunitaire est un facteur qui favorise la progression de la

maladie et le développement de comorbidités non-infectieuses à long terme ; les maladies cardio-

vasculaires, l’ostéoporose, les cancers non liés au SIDA. L’altération de l’immunité digestive

constituant un facteur important dans l’infection à VIH-1, le ciblage thérapeutique du GALT

constitue un des axes importants dans la recherche sur le VIH (61).

6) Le traitement du VIH-1:

Les premiers traitements antiviraux développés historiquement visaient à inhiber l’action de la

transcriptase inverse (98). Les inhibiteurs de la transcriptase inverse peuvent être divisés en deux

groupes ; les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et les

inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (99).

Dans la cellule, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont phosphorylés en

analogues nucléosidiques triphosphates qui sont par la suite insérés dans la séquence de l’ADN

proviral. Ils entrent alors en compétition avec les substrats naturels de la transcriptase inverse et

inhibent la rétrotranscription de l’ARN viral (100).

La zidovudine (AZT) fut le premier INTI a être commercialisé en 1987 (101). Ce médicament

utilisé en monothérapie a montré une efficacité transitoire chez des patients ayant un déficit

immunitaire profond qui présentaient des infections opportunistes ou une symptomatologie

clinique (102) (103). Le développement d’autres INTI utilisés en monothérapie n’a pas permis de

prouver une efficacité supérieure à l’AZT (104). De nombreuses études menées au cours des

années 1990 ont prouvé que l’utilisation d’INTI en bithérapie était d’une efficacité supérieure à la

monothérapie (105) (106) (107). L’utilisation en monothérapie des INTI est actuellement

! "%!

déconseillée en raison du risque majeur de sélection de mutations de résistance aux

antirétroviraux (99).

Les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse ont le même mécanisme d’action que les

inhibiteurs nucléosidiques. Cependant, ils sont déjà phosphorylés et leur demi-vie intra-cellulaire

est plus longue. Le seul inhibiteur nucléotidique actuellement commercialisé est le ténofovir

(108).

Il existe actuellement six INTI approuvés par la FDA pour le traitement du VIH ; AZT,

emtricitabine, lamivudine, didanosine, tenofovir, et abacavir.

Les INNTI ne sont pas des inhibiteurs compétitifs de la RT, ils lient l’enzyme au niveau d’une

poche hydrophobe près de son site catalytique, ce qui induit un changement conformationnel de

l’enzyme et une inhibition de son activité (109). Quatre INNTI sont actuellement disponibles en

France ; la nevirapine, l’efavirenz, l’etravirine et la rilpivirine (110). La nevirapine (111) fut le

premier INNTI à être commercialisé en 1996 mais, du fait notamment de l’émergence de

nombreux mutants résistants à la nevirapine, la molécule la plus utilisée actuellement est

l’efavirenz (110).

De nombreuses molécules visant à inhiber d’autres enzymes essentielles au VIH ont été ensuite

développées ; les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs de l’intégrase.

Les inhibiteurs de protéase (IP) sont des inhibiteurs spécifiques et réversibles de l’activité

catalytique de la protéase qui entrent en compétition avec ses substrats et permettent la formation

de particules virales immatures et non infectieuses (112) (113). Il ne nécessitent pas d’activation

métabolique intracellulaire et sont donc actifs dans les cellules au repos. Ils potentialisent l’effet

des INTI sur la réplication virale. Six IP sont actuellement disponibles en France: atazanavir,

darunavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir (en plus du ritonavir, qui n’est plus

utilisé actuellement qu’à posologie faible, en association aux autres IP, dans un but de « boost »

pharmacocinétique).

Les inhibiteurs de l’intégrase (INI) bloquent l’intégration de l’ADN proviral dans le génome de la

cellule infectée. Les 3 INI actuellement commercialisées sont le raltégravir, l’elvitégravir et le

dolutégravir (114).

D’autres molécules inhibant l’entrée cellulaire du virus ont également été développées.

L’enfuvirtide est le seul inhibiteur de fusion actuellement commercialisé ; il se lie à la protéine

! "&!

gp41 et inhibe la fusion du virus avec la membrane cellulaire de la cellule hôte (115) (116). Le

maraviroc inhibe l’entrée du VIH dans la cellule en interagissant avec le co-récepteur CCR5

(117).

L’OMS recommande depuis 2015 de traiter systématiquement toute personne infectée par le

VIH, quels que soient son âge et son nombre de LTCD4 circulants, en instaurant le traitement

antiviral le plus tôt possible après le diagnostic dans le but de diminuer la morbi-mortalité et le

risque de transmission du virus (19) (118). Le traitement de première intention doit être constitué

de deux INTI et d’une autre molécule (IP, INNTI, INI) (19). Les objectifs du traitement sont

d’obtenir un taux de LTCD4 circulants supérieur à 500/µl et une charge virale plasmatique ARN

VIH-1 inférieure à 50 copies/ml (19).

Le développement des IP en 1996 et leur association à deux INTI ont permis de modifier le

devenir des personnes infectées par le VIH en permettant de maîtriser durablement l’infection

(119). Il s’agit du traitement antirétroviral hautement actif (highly active antiretroviral therapy

ou HAART). La combinaison d’au moins 2 INTI et d’une molécule d’une autre classe

thérapeutique permet de bloquer la réplication virale dans l’organisme (obtention d’une virémie

indétectable) et de diminuer le risque potentiel d’émergence de souches résistantes. De telles

combinaisons ont permis d’améliorer très significativement la morbi-mortalité (120) des

personnes infectées notamment dans les pays industrialisés (121) (122).

Le pronostic des enfants infectés à VIH-1 a également été considérablement amélioré depuis

l’introduction systématique d’un traitement antirétroviral dès le diagnostic. En effet, en l’absence

de traitement, les nourrissons infectés ont un pronostic plus défavorable par rapport aux adultes

du fait de l’évolution possible vers un déficit immunitaire sévère profond et rapide avec un risque

majeur d’encéphalopathie et d’infections opportunistes au cours des premières années de vie

(123) (123)(124) (125). Cette évolution rapide, qui concerne 15-20% des nourrissons infectés par

voie verticale, peut être à l’origine d’un taux global de mortalité pouvant atteindre 26% durant les

6 premières années de vie (123). Depuis le développement des multithérapies antirétrovirales et

la recommandation d’instauration très précoce de ces traitements, dès le diagnostic, à l’ensemble

des nourrissons, on a observé une diminution de la mortalité à moins de 1% pour les enfants

infectés par le VIH dans les pays industrialisés (126) ainsi qu’une diminution significative des

! "'!

infections opportunistes et des maladies associées au SIDA (127). De plus, avec les molécules

antirétrovirales actuellement utilisées, peu d’effets secondaires sont rapportés (128).

Dans les pays en voie de développement, une problématique majeure demeure l’accès à un

traitement antirétroviral pour toute personne vivant avec le VIH; une disparité Nord-Sud persiste

donc encore concernant le taux de mortalité et la morbidité liée au SIDA (129).

7) Particularités de la prise en charge de l’enfant VIH+ en France :

Chez l’enfant, la transmission du VIH se fait majoritairement sur un mode vertical de la mère à

l’enfant (TME) en France.

Les facteurs de risques de la TME peuvent être d’origines maternels ; le stade clinique avancé, la

charge virale plasmatique élevée notamment à l’accouchement et le nombre de LTCD4 bas (46).

Ils peuvent être d’origine gynécologiques et obstétricaux ; pratique des gestes invasifs pendant la

grossesse, infections sexuellement transmissibles associées, chorioamniotite, accouchement

prématuré, rupture prématuré des membranes, liquide amniotique sanglant (130). Le mode

d’accouchement par voie basse est également associé à un risque élevé de TME (en l’absence de

traitement maternel bien conduit) (131).

De nombreux moyens ont permis de réduire la TME tels que le contrôle de la charge virale

maternelle, la césarienne programmée, la perfusion périnatale d’AZT, la contre indication de

l’allaitement maternel et l’introduction d’un traitement antirétroviral prophylactique chez le

nouveau né dès la naissance (88). Ces mesures ont permis d’obtenir un taux de TME inférieur à

1% (132) contre 20% à la fin des années 1990 (133).

Du fait d’une possible persistance des anticorps maternels jusqu’à l’âge de 18 mois, le diagnostic

de l’infection à VIH -1 du nourrisson né de mère séropositive repose sur la charge virale ; PCR

ADN VIH-1 à partir des cellules pour la recherche du génome viral intégré ou PCR ARN VIH-1

plasmatique. Pour poser le diagnostic d’infection, il est nécessaire d’avoir deux prélèvements

positifs quels que soit la technique utilisée et le moment du prélèvement. En France, la recherche

du virus est effectuée aux âges de 1, 3 et 6 mois et le diagnostic de non contamination peut être

posé à l’âge de 3-4 mois en absence d’allaitement maternel. En cas d’allaitement maternel, il est

! "(!

nécessaire de rechercher l’infection dans les 3 mois qui suivent son arrêt (132). Il peut être

préférable de réaliser une sérologie VIH-1 à l’âge de 18 mois pour éliminer une infection post-

natale tardive dans un contexte d’allaitement méconnu (88).

La plupart des enfants diagnostiqués pour une infection à VIH-1 en France sont nés à l’étranger

principalement en Afrique subsaharienne (134). Cependant 10 à 15 enfants infectés par le VIH

naissent chaque année (135) principalement du fait d’un dépistage insuffisant des mères pendant

la grossesse ou l’allaitement (en particulier chez des mères dépistées comme étant séronégatives

en début de grossesse mais contaminées au cours de la suite de la grossesse ou lors de

l’allaitement, sans que leur primo-infection n’ait été diagnostiquée et prise en charge) ou d’une

prise en charge très tardive de patientes séropositives (135). De plus, les enfants infectés nés en

Afrique subsaharienne sont parfois dépistés plusieurs mois ou années après leur arrivée en

France (136). Le nombre d’enfants vivant avec le VIH suivis en France est stable ces dernières

années (134).

Selon les recommandations françaises, une trithérapie est indiquée quels que soit l’âge et les

paramètres immuno-virologiques. Cette trithérapie initiale associe en première intention deux

INTI et un IP (88).

La prise en charge de l’enfant infecté à VIH-1 présente de nombreux enjeux (134). En effet, il

existe un risque non négligeable d’échec virologique chez les enfants vivant avec le VIH (associé

à un risque de résistance du virus aux antirétroviraux), secondaire à des difficultés d’observance

à l’égard du traitement antirétroviral. Ces difficultés peuvent être notamment favorisées par une

mauvaise perception de la gravité de l’infection à VIH par les parents et/ou l’enfant du fait du

caractère longtemps asymptomatique de l’infection, ou de l’absence de galénique adaptée aux

nourrissons et à l’enfant pour certains antirétroviraux (137).

Il reste également impératif de surveiller la toxicité potentielle des antirétroviraux avec des effets

secondaires peu fréquents mais non négligeables (exemples : troubles métaboliques des IP,

dysfonctionnement mitochondrial induit par les INTI) chez ces enfants qui doivent poursuivre un

traitement à vie.

La période de l’adolescence constitue une période à risque. Cette période habituellement marquée

de nombreux conflits intrapsychiques est rendue d’autant plus difficile du fait de la possibilité

d’un défaut d’acceptation du virus dans un contexte familial souvent complexe. Le vécu

! ")!

d’infection est d’autant plus difficile du fait du secret de la maladie que beaucoup souhaitent

conserver par peur du rejet (138). Cette période est souvent marquée par un rejet de la maladie et

une mauvaise adhérence au traitement et au projet de soin (139).

Ils existent plusieurs risques ; un isolement social et/ou un syndrome dépressif ainsi qu’une

anxiété dans le cadre de cette maladie qui peut être stigmatisante. De plus, certains adolescents

retardent leur vie sexuelle pour ne pas révéler leur statut virologique ou du fait d’une crainte de

transmettre à leur tour le virus. Des groupes de paroles pour adolescents séropositifs et des

forums existent permettant à l’adolescent d’exprimer ses difficultés et si besoin de l’orienter vers

une prise en charge psychologique et/ou des relais associatifs (88).

Depuis le début de l’épidémie pédiatrique en France, de nombreux enfants infectés par le VIH de

type 1 ont été prise en charge dans le service d’Immunologie, Hématologie et Rhumatologie

pédiatriques de l’hôpital universitaire Necker - Enfants malades (NEM) de Paris (125). Les

équipes médicales et paramédicales ont pu se rendre compte de l’évolution de la prise en charge

et du pronostic de l’infection chez l’enfant vivant avec le VIH. Cet hôpital est considéré comme

un des centres européens de référence dans la prise en charge des enfants et adolescents infectés

par le virus.

L’objectif de notre étude est d’analyser les enfants et adolescents infectés par le VIH

actuellement suivis à l’hôpital Necker - Enfants malades afin de décrire finement les

caractéristiques sociodémographiques, cliniques et biologiques d’une cohorte pédiatrique de

patients vivant avec le VIH régulièrement pris en charge dans un pays développé.

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II. MATERIELS ET METHODES

1) Population d’étude

Dans le service d’Immunologie, Hématologie et Rhumatologie pédiatriques de l’hôpital Necker –

Enfants malades, quatre pédiatres suivent les enfants et adolescents vivant avec le VIH, au

rythme moyen d’une consultation tous les 3 à 6 mois.

Notre étude porte sur l’ensemble des patients suivis pour une infection à VIH-1 ayant fait l’objet

d’une consultation et/ou d’une hospitalisation dans notre service entre juin 2016 et février 2017.

C’est une étude, descriptive, rétrospective et monocentrique.

N’ont pas été inclus dans cette étude :

- les enfants/adolescents suivis pour une mono-infection par le VIH-2

- les patients habituellement suivis dans notre service mais n’ayant pas été revus au cours

de la période de l’étude (patients perdus de vue ou résidant à l’étranger avec des

consultations moins fréquentes qu’une fois par semestre)

2) Recueil de données

Pour chaque patient, ont été recueillis :

- les données socio-démographiques (sexe, âge, lieu de naissance, mode de vie,

scolarisation/vie professionnelle)

- le mode de contamination avéré ou supposé par le VIH-1

- les antécédents médicaux principaux (incluant notamment la classification de l’infection

par le VIH selon le stade CDC et l’existence d’une éventuelle co-infection par les virus

des hépatites B (VHB) et C (VHC))

- les informations cliniques, biologiques et thérapeutiques lors de la dernière consultation :

présence de symptômes cliniques, lien (avéré ou supposé) entre ceux-ci et l’infection par

le VIH, type de traitement antirétroviral en cours), résultat de la virémie VIH-1 et du taux

de LTCD4 circulants, présence éventuelle d’anomalies biologiques.

! #+!

Le recueil des informations a été effectué à partir de l’analyse des comptes rendus

d’hospitalisation et de consultation informatisés (ou, pour les données les plus anciennes, à partir

de l’analyse des dossiers médicaux archivés).

III. RESULTATS

1) Caractéristiques sociodémographiques

Cent soixante trois patients ont été inclus dans notre analyse (tableau n°1). Les patients avaient

un âge médian de 15 ans (2-30 ans) lors de leur dernière visite. La plupart d’entre eux étaient

originaires d’Afrique subsaharienne (41,7%) ou de France (37, 4%). Parmi les 25 enfants arrivés

en France dans le cadre d’une adoption internationale, 20 (80%) étaient originaires d’Asie du Sud

Est.

Pour la grande majorité des patients (n=158), la transmission du virus était d’origine verticale.

Pour cinq patients le mode de transmission du virus était inconnu avec une suspicion d’infection

nosocomiale ou de transmission au cours d’un allaitement par un tiers.

! #"!

Nombre % Age en 2017 <11 ans

60 36,8

12-17 ans

65

39,9

≥18 ans

38

23,3

Sexe masculin 89 54.6 Lieu de naissance France 61 37,4 Afrique Subsaharienne 68* 41,7 Asie - Vietnam - Pakistan - Thaïlande

23 20* 2 1*

14,1

Europe 8* 4,9 Amérique du Nord 2 1,3 Afrique du Nord 1 0,6 Tableau n°1 : Caractéristiques sociodémographiques des patients

Lieu de naissance des enfants ayant fait l’objet d’une adoption internationale : Vietnam (n=20), Thaïlande

(n=1), Afrique Subsaharienne (n=2), Europe (Russie ; n=2)

2) Mode de vie, formation scolaire et professionnelle

La plupart des patients étaient scolarisés ou suivaient une formation professionnelle lors de leur

dernière visite (tableau n°2). En effet, 46,3% des patients étaient scolarisés en cursus général,

6,7% en cursus professionnel, 6,7% menaient des études supérieures et 4,9% étaient en formation

professionnelle. Certains patients récemment arrivés en France (n=4) étaient en attente de

scolarisation. Une scolarisation spécialisée suite à un handicap était nécessaire pour 8,7% des

patients. Enfin, une minorité de patients, tous adultes, (n=6 soit 3,7%) avaient abandonné leurs

études, ne suivaient aucune formation et ne travaillaient pas.

Concernant le mode vie, les patients vivaient majoritairement avec au moins un parent biologique

(66,3%). Une faible proportion d’entre eux était placée dans des structures d’accueil, auprès de

l’Aide Sociale à l’Enfance (3,7%) ou en foyer éducatif (0,6%).

! ##!

Parmi les 34 patients vivant avec au moins un parent adoptif, 24 (70,6%) avaient fait l’objet

d’une adoption internationale, 9 (26,5%) d’une adoption intrafamiliale et un patient (2,9%) avait

bénéficié d’une adoption nationale (tableau n°2).

Nombre % Scolarisation Age pré-scolaire 5 3,1 Ecole maternelle 20 12,3 Scolarisation en cursus général (primaire/secondaire)

75 46,0

Scolarisation en cursus professionnel (secondaire)

11 6,7

Sports Etude 1 0,6 Etudes supérieures 11 6,7 Formation 8 5,0 Emploi 8 4,9 Scolarisation spécialisée 14 8,6 Absence de scolarisation, de formation professionnelle ni d’emploi 6 3,7 En attente de scolarisation enfants récemment arrivés en France)

4 2,4

Mode de vie Vie avec au moins un parent biologique 108 66,3 Vie avec au moins un parent adoptif (adoption intrafamiliale)

9 5,5

Vie avec au moins un parent adoptif (adoption internationale)

24 14,7

Vie avec au moins un parent adoptif

(adoption nationale)

1 0,6

Vie en foyer éducatif 1 0,6

Placement auprès de l’aide sociale à l’enfance 6 3,7

Vie autonome 14 8,6

Tableau n°2 : Formation scolaire et professionnelle /Mode de Vie

!

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! #$!

3) Symptomatologie et anomalies biologiques

Cinquante quatre patients (33,1%) ont présenté au cours de leur vie un événement classant SIDA

selon la classification CDC (stade C). Ces événements n’ont pas systématiquement causé de

séquelles cliniques présentes lors de leur dernière visite.

Aux dernières nouvelles, 45 patients (27.6%) présentaient une symptomatologie clinique pouvant

être ou non rapportée à l’infection à VIH (tableau n°3). Parmi eux, 22 patients (13.5% de

l’ensemble des patients) présentaient des séquelles cliniques d’événements classant SIDA à la

dernière consultation.

La grande majorité des patients symptomatiques présentait une symptomatologie neurologique

(n=21, 46,7%) dans un contexte d’encéphalite à VIH, d’hydrocéphalie ou d’ischémie des

extrémités séquellaire de méningite bactérienne. Trois patients avaient un retard psychomoteur.

Pour quelques patients aux antécédents de déficit immunitaire profond, certaines infections

opportunistes avaient entraîné des séquelles sensorielles avec une cécité dans le cadre d’une

rétinite à CMV (n=4) ou des séquelles respiratoires d’infections pulmonaires itératives et/ou

sévères ayant entrainé une dilatation des bronches (n=6) (tableau n°3).

Enfin cinq enfants avaient un retard de croissance staturo-pondérale consécutif à l’infection à

VIH.

! #%!

Nombre %

Pulmonaire 6 13,3

Dilatation des bronches 1 6 100

Sensoriel 8 17,8

Hypoacousie 2 4 50,0

Cécité 3 4 50,0

Neurologique 21 46,7

Tétraparésie spastique et retard cognitif 1, 4 3 14,3

Tétraparésie spastique isolée 1,4 6 28,6

Retard psychomoteur1 3 14,3

Hydrocéphalie1, 5 1 4,7

Retard cognitif non lié au VIH6 2 9,5

Tableau neurologique incompris 3 14,3

Trouble du développement 7 3 14,3

Vasculaire 1 2,2

Ischémie des extrémités du membre supérieur droit1, 5 1 100

Endocrinien 8 17,8

Retard staturo-pondéral1 5 62,5

Obésité 1 12,5

Surcharge pondérale 2 25,0

Tableau n°3 : Symptomatologie clinique aux dernières nouvelles n=45

(1) Séquelles d’évènements SIDA

(2) Non lié au VIH

(3) Séquelles de rétinite à CMV (n=3), Déficience visuelle non liée au VIH (n=1)

(4) Séquelles d’encéphalite à VIH

(5) Séquelles de méningite bactérienne à Pneumocoque (n=2)

(6) 1 séquelle de toxicomanie maternelle, 1 mitochondriopathie

(7) Autisme

!

Néanmoins, de nombreux patients avaient des symptômes neurologiques non liés à leur infection

par le virus du VIH tels qu’un retard cognitif (9,5%) ou des troubles du développement (14,3%).

Certains d’entre eux présentaient un tableau neurologique avec une absence d’étiologie retrouvée

(14,3%) (cf cas cliniques chapitre III.5).

! #&!

Sur le plan biologique, des anomalies significatives étaient observées chez 12 patients (7,4%).

Deux patients présentaient une augmentation modérée, isolée et asymptomatique des CPK (<4N)

de cause indéterminée. Une cytolyse hépatique modérée (<2N) était observée chez deux autres

patients : une adolescente suivie pour une hépatite C chronique et une enfant chez qui était

suspectée une cholangite d’origine dysimmunitaire (cf cas cliniques ; chapitre 5). Sur le plan

néphrologique, une patiente, également atteinte de drépanocytose homozygote SS, présentait une

insuffisance rénale chronique débutante (débit de filtration glomérulaire à 95 ml/min, soit 75

ml/min/1,73m²). La biopsie rénale retrouvait des lésions de hyalinose segmentaire et focale, de

fibrose ancienne dans l’interstitium et d’atrophie tubulaire possiblement liées à la drépanocytose

sévère. Enfin, sur le plan hématologique, un patient présentait une thrombopénie auto-immune

modérée (< 50 000/mm3) ne nécessitant pas de traitement spécifique ; cinq autres patients

présentaient une anémie microcytaire.

4) Statut immuno-virologique des patients

La quasi-totalité des patients (n= 160, soit 98.2%) recevaient un traitement antirétroviral à la

dernière consultation. La multithérapie antirétrovirale était majoritairement composée de deux

INTI associés à une autre molécule (un IP ou un INI ou un INNTI) (tableau n°5).

Parmi ces patients sous traitement antirétroviral, 77,9% avaient une charge virale plasmatique

VIH-1 indétectable (inférieure à 50 copies/ml) et la majorité (82.9%) des patients avait un

pourcentage de LTCD4 circulants normal (≥ 25%). Seuls 3 patients présentaient un déficit

immunitaire profond (LTCD4 < 15%) (cf tableau n°4).

Trois patients ne recevaient pas de traitement antirétroviral lors de leur dernière visite.

Le premier enfant était âgé de 6 ans, sans aucun antécédent clinique depuis la naissance. Lors du

diagnostic, très récent, de séropositivité pour le VIH, il présentait un taux normal de LTCD4

(>1250/µl) et une virémie relativement modérée (4.1 log10 copies/ml). Pour cet enfant, la décision

de ne pas initier immédiatement un traitement antirétroviral a été prise dans un contexte de

conflits intrafamiliaux majeurs susceptibles d’entraver l’observance thérapeutique. La seconde

patiente âgée de 19 ans refusait de prendre tout traitement antirétroviral malgré les informations

répétées concernant les conséquences potentiellement sévères de cette abstention thérapeutique.

! #'!

Le troisième patient, âgé de 16 ans et récemment arrivé en France, n’avait jamais reçu de

traitement antirétroviral malgré un diagnostic de séropositivité VIH-1 porté au Ghana à l’âge de 9

ans. Depuis lors, malgré l’absence de tout traitement, il restait parfaitement asymptomatique,

avec un taux de LTCD4 circulants normal (35%) et une virémie faible (fluctuant entre 2.5 et 3.5

log10 copies/ml). Il a donc été proposé de différer l’instauration du traitement jusqu’à réalisation

de l’annonce complète du diagnostic de séropositivité à l’adolescent, qui n’avait pas encore été

faite avant son arrivée en France.

Une co-infection par les virus des hépatites B et C était peu fréquente, retrouvée respectivement

chez 2 (1,2%) et 3 (1,8%) patients.

Un patient présentait un profil sérologique d’hépatite B guérie spontanément. Le deuxième

patient co-infecté par le VIH et le VHB recevait un traitement antiviral actif sur les 2 virus, avec

un contrôle virologique satisfaisant, une absence de symptômes cliniques, biologiques ni

radiologiques en lien avec l’hépatite virale chronique.

Concernant les 3 patients co-infectés par le VHC, deux patients présentaient un profil sérologique

d’hépatite C spontanément guérie. Le troisième patient présentait une hépatite C chronique

asymptomatique.

! #(!

Nombre % Charge virale VIH-1 ≥ 50 copies/ml sous traitement antirétroviral 31 19,0 ≥ 50 copies/ml sous traitement antirétroviral (instauré depuis moins de 6 mois)

2 1,3

≥ 50 copies/ml sans traitement antirétroviral 3 1,8 <50 copies/ml sous traitement antirétroviral 127 77,9 Co-infections 5 3,0 Infection chronique par le virus de l’hépatite B 2 1,2 Infection chronique par le virus de l’hépatite C 3 1,8 Pourcentage de lymphocytes T CD4 ≥ 25% 135 82,9 15-24% 25 15,3 < 15% 3 1,8 Non renseigné 1 0,6

Tableau n°4 : Infection à VIH et co-infections

!

Nous avons cherché à étudier chez les patients sous traitement antirétroviral depuis plus de 6

mois, les facteurs liés à l’existence ou non d’un contrôle virologique (virémie < 50 copies/ml).

Pour cette analyse, ont été exclus 6 patients : trois ne recevant pas de traitement antirétroviral,

deux ayant initié une première ligne de traitement depuis moins de 6 mois et une adolescente

décédée quelques semaines après son arrivée d’Afrique au stade SIDA (tableau n°5).

La grande majorité des patients ayant une virémie indétectable étaient âgés de moins de 18

ans (78.6%); alors qu’une majorité des patients ayant une virémie détectable étaient des

adolescents et des jeunes adultes de plus de 12 ans (71,0%) (Tableau n°5).

La proportion de patients présentant une virémie indétectable était de 92,0% chez les enfants

ayant fait l’objet d’une adoption internationale, et de 94,0% chez les autres patients.

Les deux groupes de patients étaient comparables en terme de mode vie : 65,1% des patients avec

une virémie contrôlée et 74,2% des patients avec une charge virale détectable vivaient avec au

moins un parent biologique.

! #)!

Patients avec virémie VIH < 50 copies sous traitement antirétroviral (n=126)

Patients avec virémie VIH ≥ 50 copies sous traitement antirétroviral (n=31)

Nombre % Nombre % Age 0-11 ans 49 38,9 9 29 12-17 ans 50 39,7

12 38,7

> 18 ans 27 21,4 10 32,3 Lieu de Naissance France 46 36,5 15 48,4 Afrique subsaharienne 48 38,1 15 48,4 Asie 21 16,7 1 3,2 Europe 8 6,3 0 0,0 Amérique du Nord 2 1,6 0 0,0 Afrique du Nord 1 0,8 0 0,0 Enfant ayant fait l’objet d’une adoption internationale

23 18,2 2 6,4

Sexe masculin 70 55,5 17 55 Mode de vie Vit avec au moins un parent biologique

82 65,1 23 74,2

Vit avec au moins un parent adoptif (adoption intrafamiliale)

4 3,2 4 12,9

Vit avec au moins un parent adoptif (adoption internationale)

23 18,2 0 0,0

Vit avec au moins un parent adoptif (adoption nationale)

1 0,8 0 0,0

Aide sociale à l’enfance 6 4,8 Foyer éducatif 0 0,0 1 3,2 Autonome 10 7,9 3 9,7 Traitement antirétroviral 2 INTI + 1 INI 58 46,0 11 35,5 2 INTI + 1 INNTI 28 22,2 4 13 2 INTI + 1 IP/r 27 21,4 12 38,7 1 INTI + 1 IP/r 4 3,2 1 3,2 2 INTI + 1 INNTI + 1 inhibiteur de CCR5

3 2,4 0 0,0

1 IP/r + 1 INI 4 3,2 3 9,7 2 IP/r + 1 INI 1 0,8 0 0,0 1 INTI+1 INNTI 1 0,8 0 0,0 Tableau n°5 : Comparaison des patients sous traitement antirétroviral depuis > 6 mois selon leur virémie

INTI : inhibiteur nucléos(t)idique de la transcriptase inverse

INI : inhibiteur de l’intégrase

INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

IP/r : inhibiteur de protéase « boosté » par du ritonavir

! #*!

5) Cas cliniques

Si la plupart des conséquences cliniques directes et indirectes de l’infection à VIH-1 sont

actuellement connues, nous présentons ici quatre situations cliniques sévères, inhabituelles et

dont l’étiologie n’est pas univoque, survenues chez les patients de notre file active.

a) Tableau neurologique incompris

Jeune fille née en1989, au Congo arrivée en France en 1997

Infection à VIH-1 diagnostiquée au Congo.

Antécédents médicaux : déficit en G6PD, obésité, cytolyse hépatite fluctuante sous traitement

antirétroviral.

Antécédents infectieux

La patiente a présenté de nombreuses infections pour la plupart opportunistes ;

• 1993 : primo-infection à CMV

• 1994 : suspicion de pneumopathie tuberculeuse (6 mois de traitement antituberculeux

au Congo)

• 1994 : mononucléose infectieuse

• 1997 : œsophagite mycotique et gale

• 1997 : infection disséminée à adénovirus (avec méningite, convulsions, diabète

insipide, surdité)

• 1999 : zona intercostal

Tableau clinique actuel (hors symptômes neurologiques)

• La patiente présente une hypoacousie bilatérale apparue en juin 1997 dans un

contexte de méningite lymphocytaire avec surdité profonde droite traitée par

audioprothèse et une cophose gauche ayant nécessité la mise en place d’un implant

cochléaire en 2004.

! $+!

• Elle présente également une cécité totale liée à une choriorétinite à CMV avec

décollement de rétine bilatéral associé à une cataracte de l’œil gauche.

Evolution du tableau neurologique

En juin 1997, la patiente a présenté une méningite lymphocytaire (céphalées, raideur nuque,

vomissements). L’analyse du scanner cérébral a retrouvé un aspect de décollement des espaces

sous arachnoïdiens évocateurs de méningite.

!

En février 1998, elle est hospitalisée en réanimation pour un tableau de méningo-

encéphalite. Aucune étiologie microbienne n’est retrouvée.

La patiente a été en rémission complète après un traitement probabiliste par corticoïdes, des

perfusions d’immunoglobulines polyvalentes et un traitement anti-infectieux (antibiothérapie,

traitement antituberculeux, traitement antiviral (cidofovir)).

Surveillance radiologique au décours :

! Scanner en mars 1998 : lésions anévrismales au niveau des territoires carotidiens

et sylviens

! IRM en mars 1998 : épaississement des méninges, dysplasie du syphon

carotidien, lésion de la capsule interne droite

En juin 1998, sont apparues des céphalées frontales matinales, des douleurs articulaires du

poignet et du genou droit associées à un syndrome inflammatoire biologique.

! Réalisation d’une artériographie : artériopathie typique du SIDA avec des images de

dilatation vasculaire du territoire carotidien plus prononcé à droite, existant également au

niveau du territoire vertébral. Pas de thrombose.

! Complication post artériographie : épisode neurologique aigu d’agitation avec

irritation tétra-pyramidale

! Méningite lymphocytaire à la ponction lombaire (hypoglycorachie,

hyperprotéinorachie 18g/l, 90 éléments avec 90% de lymphocytes, 12% polynucléaires

neutrophiles) : pas de germes retrouvé.

! $"!

La prise en charge a consisté en une intubation avec ventilation assistée, une antibiothérapie, des

perfusions d’immunoglobulines polyvalentes pendant 5 jours et des bolus de corticoïdes pendant

3 jours.

Il a donc été conclu au diagnostic d’encéphalite d’origine indéterminée (possiblement

infectieuse), avec décompensation secondaire inflammatoire vasculaire cérébrale au décours

de l’artériographie qui pourrait être secondaire à l’injection de produit de contraste.

Des bolus de corticoïdes sont réalisés de juillet 1998 à janvier 1999 suivi d’une corticothérapie

orale dont il est impossible de conclure à une efficacité.

En effet, la patiente récupère ses facultés psychomotrices mais on observe une perte totale de

l’audition et une cataracte ; un implant cochléaire sera mis en place ainsi qu’une greffe de cornée,

cette dernière sera rejetée.

En 2008 une épilepsie temporale a été suspectée devant des épisodes olfactifs désagréables,

l’électroencéphalographie (EEG) n’a pas retrouvé d’anomalie. L’introduction d’un traitement par

Keppra a permis d’améliorer la symptomatologie.

En octobre 2009, les médecins ophtalmologistes souhaitent savoir si les anévrismes retrouvés en

1998 compriment les voies optiques. Une nouvelle artériographie est réalisée ; des dilatations

anévrismales carotidiennes et sylviennes bilatérales, stables et non compressives sont

observées. Au décours de l’examen la patiente est plongée dans un coma profond et est à

nouveau hospitalisé en réanimation. Elle s’est réveillé et a récupéré ses facultés psychomotrices.

Depuis la patiente et sa mère ont souhaité un arrêt des investigations.

En 2011, la patiente a présenté un épisode transitoire d’hémiparésie droite faisant suspecter

un accident ischémique transitoire ou de crise comitiale partielle d’origine cicatricielle. Le

scanner cérébral réalisé n’a pas retrouvé de nouvelle lésion et aucune crise comitiale électrique

n’a été enregistrée à l’EEG. Un traitement par acétylsalicylate de lysine et rosuvastatine a été

introduit dans ce contexte. Il n’y a pas eu de récidive.

Pour cette patiente il n’y a à l’heure aucun diagnostic de certitude concernant les manifestations

cliniques rapportées. Les diagnostics évoqués sont une vascularite, une toxicité des

antirétroviraux, une séquelle d’infection virale opportuniste, une encéphalopathie à VIH ou une

maladie rare sans rapport avec l’infection à VIH.

! $#!

b) Tableau neurologique incompris. « Encéphalite à lymphocytes CD8 » ?

Garçon né en France en 2003

Antécédents personnels : infections ORL itératives et un épisode de cellulite hémi-jugale

herpétique surinfectée à Staphylococcus aureus et Streptococcus A

Concernant l’infection à VIH

Mère séronégative en début de la première grossesse (cas index).

Découverte de la séropositivité maternelle lors de la grossesse suivante mais sans proposition de

dépistage concomitant de l’enfant, alors âgé de 4 ans 1/2.

Histoire de la maladie :

• Troubles sphinctériens associés à des troubles du comportement à type de

« désinhibition » à partir de l’âge de 5 ans. Aggravation progressive de la

symptomatologie avec apparition de troubles de la marche (syndrome pyramidal

bilatéral, diminution de la force musculaire, élargissement du polygone de sustentation et

chutes fréquentes), difficultés de concentration et d’apprentissage à l’école et

nystagmus dans le regard latéral.

• Consultation en 2010, à l’âge de 7 ans pour une crise convulsive du membre supérieur

gauche, secondairement généralisée.

o IRM cérébrale et médullaire : hypersignal de la substance blanche en T2 et

FLAIR, asymétrique, plus marquée à droite avec prises de contrastes éparses et

ponctiformes avec pic de lactates et de lipides en spectroscopie et foyers

leptoméningés périmédullaires

! $$

o Biopsie cérébrale : réaction inflammatoire granulomateuse sans prolifération

lymphomateuse. Présence de lymphocytes B CD20+ et T CD3+ assez

nombreux associés aux plasmocytes. Présence de cellules multinucléées

CD30-. Gliose astrocytaire. Marquage CD68 fortement positif. Marquages

CD15, LMP, EBER, SV40 et immunomarquages toxoplasmose et antigène p24

négatifs. Culture stérile avec PCR HHV8, VZV, ARN 16S, ARN 16S/23S, et

Mycobacterium tuberculosis négatives. PCR EBV positive en charge virale

moyenne.

o Découverte concomitante de séropositivité VIH-1 avec virémie à 4.9 log10

copies/ml et lymphopénie profonde (6% = 204/µl)

o Méningite lymphocytaire à la ponction lombaire (63 GB/mm3 avec infiltrat

lymphocytaire pléïomorphe, protéinorachie à 1.21 g/l) avec PCR ARN VIH-1 =

6.8 log10 copies/ml et PCR EBV = 2.8 log/ml dans le liquide céphalorachidien.

PCR CMV, VZV, HHV8, JC virus, antigène cryptocoque et culture

mycobactérienne négatifs dans le LCR.

o Dans le sang, PCR EBV = 4.5 log10 copies/ml. Absence de virémie CMV et

HHV8 détectable. Sérologies HBV, HCV, HTLV, toxoplasmose, syphilis

négatives

! $%!

Traitement antirétroviral par quadrithérapie initiale (zidovudine, lamivudine, lopinavir/ritonavir

et etravirine), simplifiée à 3 mois par une trithérapie (abacavir, lamivudine, lopinavir/ritonavir),

permettant :

! l’obtention d’une virémie VIH-1 durablement indétectable à partir de M 3,5 de

traitement

! l’obtention d’un LCR acellulaire avec protéinorachie à 0.29g/l et PCR ARN VIH

< 2.3 log10 copies/ml à partir de M4.5

! la correction progressive de la lymphopénie T CD4 (> 20% et > 500/µl) à partir de

M14 de traitement)

! une amélioration clinique certaine (avec rééducation concomitante intensive) :

amélioration progressive des troubles de la marche, récupération complète du

contrôle des sphincters, amélioration lente des troubles cognitifs et des difficultés

d’apprentissage. Persistance d’un syndrome pyramidal discret, d’une épilepsie et

d’un syndrome frontal séquellaires.

! Une stabilisation des lésions à l’IRM cérébrales : pas d’apparition de nouvelles

lésions mais persistance des lésions stables de la substance blanche, sans anomalie

vasculaire visible.

- Hypothèse diagnostique retenue : masses intracérébrales et leptoméningées

spécifiquement liées au VIH. Pas d’argument virologique, ni anatomopathologique en

faveur d’une infection opportuniste évolutive, d’un lymphome, d’un syndrome

lymphoprolifératif induit par le virus d’Epstein Barr (EBV), ni d’une leuco-

encéphalopathie multifocale progressive

! $&!

c) Hépato-cholangite dysimmunitaire ?

Naissance en France en 2010

Séropositivité connue de la maman mais déni de la pathologie et refus de prise en charge en

infectiologie au cours de la grossesse.

Diagnostic de l’infection à VIH à l’âge de 3 mois à l’occasion d’un tableau de pneumocystose

pulmonaire sévère avec surinfection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus

aureus.

Prise en charge du VIH : trithérapie initiale par zidovudine, lamivurine et lopinavir/ritonavir puis

zidovudine, abacavir et lopinavir/ritonavir permettant une correction du déficit immunitaire et

l’obtention d’une charge virale inférieure à 400 copies/ml à partir d’août 2011 (M4 de traitement)

avec persistance d’une virémie faible entre 100 et 300 copies/ml liée à des difficultés

d’observance thérapeutique.

Histoire de la maladie hépatique

Découverte fortuite en décembre 2011 (M9 de traitement) d’une cytolyse hépatique (ASAT et

ALAT entre 3 et 4N avec γGT à 25N et bilirubine normale).

Hypothèses évoquées initialement:

! Toxicité de la prophylaxie secondaire anti-Pneumocystis par Bactrim ? Arrêt

du Bactrim en décembre 2011 sans modification du bilan hépatique

! Cytolyse hépatique liée à une co-infection. Sérologies des hépatites B, C et E

négatives. PCR sanguines CMV, HSV et HHV8 indétectables. PCR sanguine

HHV6 = 4.5 log10 copies/ml. Recherche de cryptosporidies et microsporidies

négatives dans les selles.

! Cytopathie mitochondriale liée à l’exposition aux inhibiteurs nucléosidiques de la

transcriptase inverse, hypothèse évoquée devant la constatation concomitante

d’une acidose modérée avec hyperlactatémie. Arrêt de la zidovudine et de

l’abacavir en août 2013 (âge = 32 mois) avec poursuite d’une monothérapie de

lopinavir/ritonavir qui sera suivie d’une amélioration du bilan biologique

hépatique mais sans correction complète. Net rebond de la virémie VIH (4.4 log10

! $'!

copies/ml 2 mois plus tard), conduisant à la reprise d’une bithérapie par abacavir

et darunavir/norvir à partir de mars 2014 (3 ans 3 mois). Sous ce traitement, bon

contrôle virologique (virémie VIH < 50 copies/ml), disparition de l’acidose

métabolique mais persistance de perturbations du bilan hépatique (à l’âge de 5 ans

½, ASAT = 1.5N, ALAT = 4N, γGT = 10N, PAL et bilirubine normales)

Réalisation des examens complémentaires suivant à l’âge de 5 ans ½ :

! Echographie abdominale : hypertrophie isolée du segment 1

! Cholangio-IRM : aspect de cholangite sclérosante

! Biopsie hépatique : cholangite lymphocytaire et fibrose péricanalaire de type F3

évocatrice de cholangite sclérosante.

! Absence d’auto-anticorps anti-muscle lisse, anti-mitochondries, anti-LKM1, anti-

nucléaires, anti-thyroperoxydase, anti-thyroglobuline.

! Dosage de l’α1-antitrypsine normal

! Absence de surcharge en cuivre.

Dans l’hypothèse d’une hépato-cholangite dysimmunitaire d’évolution rapidement fibrosante,

début d’une corticothérapie à posologie faible (5mg/jour = 0.3mg/kg/j de Cortancyl) en juillet

2016 (age = 5 ans 8 mois), permettant une amélioration rapide du bilan hépatique (3 mois après

l’introduction de la corticothérapie : transaminases normales, γGT = 2N, bilirubine normale),

tandis que la virémie VIH reste bien contrôlée sous bithérapie abacavir – darunavir/ritonavir.

! $(!

d) Purpura rhumatoïde

Garçon né en Côte d’Ivoire en 2000

Arrivée en France en 2001

Diagnostic de l’infection à VIH à l’âge de 7 mois dans un contexte pleuro-pneumopathie

tuberculeuse.

Interruption du suivi médical pendant un an de 2013 à 2014.

Arrêt du traitement antirétroviral par la famille en juillet-août 2015.

En septembre 2015, le patient a présenté des douleurs des membres supérieurs et inférieurs avec

myalgies et difficultés à la marche associée à un œdème de la main gauche transitoire à 5 jours

d’une antibiothérapie par amoxicilline-acide clavulanique dans le cadre d’une angine.

La symptomatologie a régressé au bout de 48 heures. Une éruption cutanée purpurique déclive et

infiltrée des membres inférieurs, sans atteinte muqueuse est apparue ensuite.

Un épanchement en regard de l'articulation de la cheville gauche est apparu à 72 heures du

traitement avec diminution des amplitudes articulaires passives et actives.

Le bilan réalisé est normal ; fonction rénale normale, absence de protéinurie à la bandelette

urinaire.

Il n’y a pas eu de prélèvement à visée d’examen anatomopathologique.

Le patient n’a présenté aucune complication. Les tensions artérielles sont normales. Le patient

n’a eu ni douleur abdominale ni sans trouble du transit, ni orchite au cours du séjour. Il n’y a

pas eu de nouvelle poussée articulaire ni cutanée.

Concernant la prise en charge : le patient et sa mère ont été éduqués à la lecture de la bandelette

urinaire et des informations ont été données sur la maladie et ses complications éventuelles ainsi

que des conseils et des consignes de surveillance.

Le diagnostic posé a été un purpura rhumatoïde. Il n’y a pas eu a de récidive de l’épisode.

! $)!

IV. DISCUSSION

Dans notre cohorte, seuls 28 patients (17%) présentaient des symptômes en rapport avec leur

infection à VIH de manière certaine.

Les patients symptomatiques de notre étude présentaient majoritairement une symptomatologie

d’origine neurologique. Ces manifestations cliniques sont très probablement la conséquence du

tropisme neurologique du VIH-1 au cours de l’infection, notamment chez l’enfant (140). En effet,

on observe une invasion virale précoce du système nerveux central (SNC) du fait de la réplication

du VIH-1 au niveau des macrophages et des cellules microgliales (141). Ces dernières sont les

seules cellules du SNC exprimant le marqueur CD4 et les corécepteurs (CXCR4 et CCR5) qui

sont indispensables à la pénétration cellulaire du virus et la production de particules de VIH. La

réplication virale au niveau de ces cellules induit la production de cytokines pro-inflammatoires

et de monoxyde d’azote à l’origine d’une cascade d’évènements neurotoxiques. Le VIH-1 peut

également se répliquer dans les astrocytes de manière indépendante du récepteur CD4 ; ce

phénomène semble jouer un rôle central au cours de l’invasion du SNC par le VIH-1 chez

l’enfant. L’infection des astrocytes induit une dysfonction neuronale suite à l’inhibition de la

production de facteurs de croissances, une dérégulation de la neurotransmission (recapture des

neurotransmetteurs) et une altération de la barrière hémato-encéphalique (142). Les macrophages

sont à l’origine d’un phénomène inflammatoire qui serait amplifié par des interactions

intercellulaires entre les cellules microgliales et les astrocytes. Ces interactions cellulaires

entraînent également la production de facteurs neurotoxiques à l’origine d’une activation de la

microglie qui amplifierait à nouveau le phénomène inflammatoire avec pour conséquence une

dérégulation de l’homéostasie intracérébrale. Une latence virale a été également observée au

niveau des astrocytes qui forment un réservoir du virus dans le SNC (142) (143) permettant au

VIH de persister dans le tissu cérébral et d’ainsi échapper au traitement antirétroviral.

Dans notre étude, 9 patients (5,5%) présentaient des séquelles d’encéphalopathie à VIH à type de

tétra parésie spastique plus ou moins associée à un retard cognitif ; un taux relativement faible

comparativement à ceux observés au début de l’épidémie, ou encore actuellement dans les

régions n’ayant pas accès à des tests virologiques permettant un diagnostic précoce de l’infection

à VIH des nourrissons et/ou à des galéniques pédiatriques d’antirétroviraux permettant

l’instauration immédiate d’une trithérapie chez les nourrissons infectés.

! $*!

L’encéphalopathie à VIH est une complication sévère de l’infection qui est associé à un risque

majeur de décès : les enfants présentant cette complication ont 12 fois plus de risque de décéder

comparer aux autres enfants infectés (144). Selon la classification de la CDC, l’encéphalopathie à

VIH peut être définie en cas de présence d’un des ces critères pendant au moins deux mois en

absence d’affection intercurrente : un retard psychomoteur ou régression psychomotrice, un

retard de cassure de la courbe du périmètre crânien ou l’acquisition d’une microcéphalie ou

l’apparition d’un déficit moteur symétrique (145).

Avant l’arrivée des multithérapies antirétrovirales, le risque d’encéphalopathie à VIH était de 30

à 50% (146) chez l’enfant infecté durant la période périnatale. La mise en place des HAART a

permis de réduire ce risque. Cependant, malgré la réponse possible au traitement antirétroviral,

l’encéphalopathie à VIH est une pathologie dont le pronostic reste sévère avec des risques de

séquelles motrices, de retard psychomoteur, de handicap et de scolarisation en milieu spécialisé

(147). Sa prise en charge précoce et optimale (en terme de choix de molécule) représente un réel

enjeu aux vues des séquelles éventuelles et de l’altération de la qualité de vie.

Malgré l’instauration d’une HAART, le SNC reste un site de réplication viral. De plus, du fait de

la variabilité de diffusion des molécules antirétrovirale dans le SNC par leur capacité à franchir la

barrière hémato-encéphalique toute les molécules n’ont pas le même potentiel antiviral en cas de

réplication massive du virus (148). Le risque de pathologie neurologique au cours de l’infection à

VIH demeure une problématique.

Un patient de l’étude présentait un tableau neurologique complexe. La présentation radiologique

et anatomopathologique était très différente de celle habituellement constatée dans les atteintes

du système nerveux central observées chez les enfants présentant une encéphalite précoce liée au

VIH. La symptomatologie n'était pas non plus évocatrice d'une atteinte cérébrale liée à une autre

infection opportuniste ou à une encéphalomyélite aigue disséminée (ADEM). Cependant, elle

ressemblait beaucoup aux patients d’une série publiée par Lescure et al. (149) avec néanmmoins

comme atypie notable la présence chez notre patient d'une atteinte leptoméningée qui n'était pas

décrite chez leurs patients (qui avaient des atteintes exclusivement cérébrale). Cette série

regroupait des patients à des stades très différents de leur infection (contrôle immuno-virologique

stable, contrôle récent de l'infection avec syndrome de reconstitution immunitaire inapproprié

(IRIS), échappement virologique lié à un arrêt de traitement) mais avec des présentations

! %+!

cliniques, radiologiques et anatomopathologiques similaires, évoquant comme mécanisme

physiopathologique commun un déséquilibre transitoire entre le VIH et l'immunité cérébrale. Par

ailleurs, des facteurs génétiques d'hôte pourraient être incriminés dans la survenue de telles

manifestations, décrites essentiellement chez des patients d'origine africaine (149) (150). Notre

patient, dont la mère est caucasienne et le père d'origine africaine, serait ainsi la première

description d'une présentation clinique semblable chez un enfant infecté par voie verticale. Sur le

plan thérapeutique, dans la série de Lescure et al. (149), tous les patients recevaient un traitement

corticoïde avec des évolutions très diverses allant de la récupération complète sans séquelles

(5/14 patients), au décès (5/14 patients). Chez notre patient, nous avons fait le choix de ne pas

administrer de corticoïdes compte tenu de la virémie VIH élevée et du déficit immunitaire

profond lors du diagnostic. Cependant, malgré l'absence de corticoïdes, l'évolution de notre

patient a été favorable sur certains points: nette amélioration neurologique avec récupération de la

marche, du contrôle des sphincters et progrès cognitifs, normalisation des anomalies de la

ponction lombaire. Néanmoins, si l'imagerie ne s'est pas aggravée, il persiste une

symptomatologie clinique marquée avec le développement d'une épilepsie secondaire et la

persistance de séquelles cognitives (syndrome frontal en particulier). Une telle évolution était

également constatée chez 4 patients de la série de Lescure et al., qui, tous, avaient une virémie

VIH imparfaitement contrôlée lors du diagnostic de l’encéphalite, et ont conservé des séquelles

cognitives malgré un bon contrôle secondaire de la virémie VIH et l'administration d'une

corticothérapie.

La deuxième pathologie la plus fréquente dans notre étude, en rapport avec l’infection à VIH-1,

était la dilatation des bronches (DDB) ou bronchectasies pour 6 patients soit 13% des patients

symptomatiques et 4% du total des patients de notre étude.

Les DDB sont définies comme une dilatation permanente, anormale et irréversible du calibre ou

d’un territoire de l’arbre bronchique. Elles peuvent être focales ou diffuses et de nombreuses

étiologies peuvent être retrouvées telles que des pathologies infectieuses, tumorales, toxiques,

allergiques et inflammatoires ; elles ne sont pas spécifiques de l’infection à VIH (151). Les

manifestations sont également non spécifiques et peuvent être une toux chronique, une dyspnée,

une douleur thoracique, une hémoptysie, des expectorations, une insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque de développer d’une bronchectasie chez les enfants vivant avec le VIH

! %"!

sont une profonde immunodépression, des infections pulmonaires à répétition (pneumopathies

bactériennes communautaires, pneumopathies virales, pneumocystose, tuberculose) ou la

pneumopathie interstitielle lymphoïde (LIP) (152) (153).

La prévalence actuelle de la DDB chez les personnes vivant avec le VIH varie de 15 à 42% (154).

Avant l’instauration des HAART, 80% des enfants infectés par le VIH présentaient des

symptômes respiratoires (155) et 50% d’entre eux décédaient de complications respiratoires

(156). Le traitement de la DDB associe le traitement anti-infectieux des exacerbations

respiratoires, la prévention vaccinale antivirale et antibactérienne, une kinésithérapie respiratoire

de drainage, des mucolytiques, des antileucotriènes et/ou une corticothérapie inhalée.

On préconise également une prise en charge nutritionnelle pour prévenir la dénutrition qui y est

souvent associé. Le traitement est habituellement conservateur, une prise en charge chirurgicale

pour résection des formes localisées peut parfois être envisagée.

La DDB peut évoluer vers une destruction progressive et irréversible de l’arbre bronchique et du

parenchyme respiratoire avec une insuffisance respiratoire chronique. Son diagnostic et sa prise

en charge précoces ont un réel impact sur la qualité de vie et la morbi-mortalité.

Nous avons rapporté 4 cas de patients vivant avec le VIH et présentant des manifestations

cliniques en rapport avec de probables troubles dysimmunitaires : une vascularite systémique non

étiquetée, une hépato-cholangite d’évolution rapidement fibrosante, un purpura rhumatoïde et une

thrombopénie auto-immune.

Le syndrome de restauration immune (IRIS) décrit au cours de l’infection à VIH correspond à

l’apparition ou la rechute de phénomènes infectieux ou auto-immuns à l’introduction d’une

traitement antirétroviral hautement actif (157). Il atteint les patients dont l’infection à VIH est

diagnostiquée à un stade avancé avec un taux de LTCD4 bas souvent inférieur à 200/µl.

Price et al. (158) ont rapporté des « maladies inflammatoires de restauration immunitaire »

observées au décours de l’instauration d’une HAART chez des patients vivant avec le VIH-1 à

un stade évolué et qui présentaient une infection à germes opportunistes ou virale (Mycobacterim

tuberculosis, Cryptococcus neoformans , HSV, VZV, CMV, hépatite B et hépatite C). Ces

patients avaient un taux élevé et persistant de certains marqueurs inflammatoires notamment

l’interleukine 6, le CCR3 et le CCR5 (récepteurs de chémokines exprimés par les polynucléaires

! %#!

et les lymphocytes) en rapport avec une probable activation du système immunitaire lors la mise

sous HAART.

L’incidence des maladies auto-immunes est en constante augmentation chez les patients traités

pour une infection à VIH où tous les organes peuvent être atteints (159). On observe, chez ces

patients, une stimulation des lymphocytes B et la présence d’auto-anticorps (160). Diverses

maladies auto-immunes ont été observées notamment la sarcoïdose, certaines maladies

thyroïdiennes auto-immunes, la polymyosite, le purpura thrombopénique, le lupus et le syndrome

des anti-phospholipides (160).

Par exemple, Jubault et al. (161) ont observé une apparition d’auto-anticorps thyroïdien

spécifique de la maladie de Basedow associée à des manifestations cliniques d’hyperthyroïdie au

cours de la remontée des LTCD4, 14 à 22 mois après la mise sous traitement rétroviral hautement

actif chez des patients traités pour une infection à VIH-1. Ces auto-anticorps étaient initialement

indétectables avant la mise sous traitement antirétroviral. De plus, la fréquence des syndromes

rhumatologiques s’élève selon les études entre 1 et 60% chez les patients vivant avec le VIH

(160). Avant la mise en place de l’HAART, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l’infection à VIH

étaient considérées comme des maladies qui s’excluaient mutuellement (162). Cependant, on

observe une émergence de la PR chez les patients vivant avec le VIH traités par multihérapie

anti-rétrovirale ; il existe actuellement une forte prévalence du facteur rhumatoïde et des

anticorps anti-CCP chez les patients séropositifs pour le VIH (159).

L’hépatite auto-immune est une pathologie rare au cours de l’infection à VIH et seuls 14 patients

ont été décrits dans la littérature (159), 3 d’entre eux étaient également infectés par le virus de

l’hépatite C et seul un patient avait développé une hépatite auto-immune suite à l’introduction

d’un traitement antirétroviral hautement actif (163). L’hépatite auto-immune est caractérisée par

la présence d’auto-anticorps anti-muscle lisse et anti-LKM1, une hypergammaglobulinémie

polyclonale et une infiltration lymphocytaire périportale. La maladie est fréquemment

asymptomatique et est suspectée devant une augmentation des transaminases. La patiente de

notre étude ne présentait pas de co-infection par les virus des hépatites et aucun auto-anticorps

n’a été retrouvé. Cependant les anomalies du bilan hépatique sont apparues au décours de

l’instauration d’une multithérapie antirétrovirale dans un contexte d’immunodépression sévère

(tableau de pneumocystose sévère) et le bilan biologique a été amélioré par la corticothérapie

! %$!

systémique. Ces données sont en faveur du diagnostic d’hépatite dysimmunitaire s’inscrivant

dans un tableau de syndrome de restauration immunitaire.

Les vascularites systémiques font partie d’un groupe de maladie inflammatoire caractérisé par

une atteinte de la paroi des vaisseaux qui est le siège d’une réaction cellulaire inflammatoire se

traduisant par une obstruction de ces vaisseaux. La prévalence des vascularites est estimée à 1%

chez les personnes vivant avec le VIH et la présence d’auto-anticorps ANCA varie entre 13 et

42%. Tous les vaisseaux peuvent être atteints avec une prédominance pour les vaisseaux de

moyens calibres (159).

Le purpura rhumatoïde est une vascularite systémique des petits vaisseaux à dépôts

d’immunoglobulines A (Ig A) qui est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte. La

pathogénie est inconnue. Les manifestations cliniques associent habituellement un purpura, des

arthralgies et des douleurs abdominales. Le diagnostic est clinique. Les complications peuvent

être digestive avec une invagination intestinale aiguë, une insuffisance rénale, une atteinte

neurologique, testiculaire (orchite) et exceptionnellement une atteinte cardiaque. Quelques cas de

purpura rhumatoïde ont été rapportés chez l’adulte vivant avec le VIH (164)(165). L’association

entre le VIH et le purpura rhumatoïde a été évoquée à de nombreuses reprises (165) (166). Dans

la littérature, on retrouve uniquement un cas rapporté chez l’enfant vivant avec le VIH.

Bunupuradah et al. (167) ont rapporté le cas d’une patiente de 11 ans qui avait présenté des

manifestations cliniques évoquant un purpura rhumatoïde (douleurs abdominales et éruption

cutanée) dans un contexte d’arrêt programmé du traitement antirétroviral. Le traitement avait été

arrêté pendant 3 mois pour permettre de réduire la toxicité du traitement antirétroviral et

d’améliorer la qualité de vie. Le taux plasmatique de CD4 était au cours de cet épisode de 387/µl

(21%) et la charge virale plasmatique était élevée à 4,48 log10 copies/ml. La symptomatologie a

rapidement été améliorée par la corticothérapie et la patiente n’a présenté aucune complication.

Le taux plasmatique d’IgA n’a pas été recherché. Ce cas rapporté est similaire à celui du patient

de notre étude qui serait le deuxième cas publié de purpura rhumatoïde chez un enfant vivant

avec le VIH-1. Ces deux patients ont développé un purpura rhumatoïde dans un contexte de

rupture de traitement. L’arrêt du traitement antirétroviral et le virus lui même sont associés à une

activation du système immunitaire et la présence de complexe immun (167) ; l’augmentation de

la charge virale plasmatique entraine une activation des réponses cellulaires spécifiques et non

! %%!

spécifiques par les LTCD4 et les LTCD8 avec un risque de développement de maladies auto-

immunes.

Zandman-Goddard et al. ont proposé un modèle physiopathologique permettant d’expliquer la

prédisposition aux maladie auto-immunes au cours de l’infection à VIH (160). Le stade I

correspond à la primo-infection avec un système immunitaire intact. Au cours du stade II on

observe une période quiescente sans manifestation clinique de SIDA avec néanmoins un déclin

du taux de LTCD4. Au stade III, il existe une immunodépression avec un taux bas de LTCD4

inférieur à 200/µl et une évolution vers un stade SIDA. C’est enfin au cours du stade IV qu’il y a

une restauration de l’immunité grâce à la mise en place d’une multithérapie antirétrovirale. On

pourrait observer des maladies auto-immunes au stage I et IV au cours de la décroissance et de la

remontée des LTCD4.

D’autres études émettent l’hypothèse d’une activation des LTCD8 lors de la décroissance des

lymphocytes TCD4 (168). Au cours de l’infection à VIH-1, l’infection des LTCD4 libérerait des

fragments protéiques qui induiraient une cascade d’activation des caspases avec une apoptose

massive responsable de l’activation des LTCD8 cytotoxiques et une production de LTCD8 auto-

réactifs, avec pour conséquence une auto-immunité liée à une rupture de tolérance envers les

peptides du soi.

Certains facteurs psycho-sociaux sont spécifiquement à prendre en compte dans la prise en

charge de l’enfant infecté par le VIH par voie périnatale pour lui permettre de mener une vie la

plus normale possible. L’enfant vivant avec le VIH doit faire face à de nombreuses épreuves tout

au long de sa vie notamment, le risque de stigmatisation, l’annonce de la séropositivité,

l’éventuelle perte d’un ou de ses deux parents, la prise de conscience de la morbidité et de la

mortalité associées à l’infection, la difficulté d’adhésion aux soins et la prise rigoureuse du

traitement (169). La dynamique familiale est particulière du fait de l’existence d’une maladie

chronique familiale avec un ou parfois deux parents infectés par le virus. Les intervenants

médicaux et paramédicaux doivent prendre en compte ces différents aspects et mettre en place

des mesures pour permettre à l’enfant de traverser ces éventuelles épreuves (prise en charge

psychologique et sociale, groupe de paroles, association de patients).

En France, une circulaire ministérielle a été rédigée en juin 1992 par Monsieur Lang, ministre de

l’Education nationale et de la Culture (170), et affirmait la nécessité «d’une importance

! %&!

particulière à l’accueil et la scolarisation des enfants porteurs du VIH, au même titre que les

autres enfants ». Ces mesures sont nécessaires pour empêcher la stigmatisation et le rejet de ces

enfants du faits de nombreuses idées faussement reçues autour de l’infection à VIH et notamment

son mode de transmission. Le ministre rappelle alors que « c’est en favorisant leur accueil et en

assurant leur éducation aux côtés des autres enfants que l’École prépare l’insertion sociale de ces

enfants et contribue à la lutte contre toute forme d’exclusion et de discrimination ». L’infection à

VIH considérée comme une maladie chronique ne devrait pas empêcher une scolarisation

normale et des mesures ont été mises en place dans les établissements pour la prise du traitement

donné par un membre de l’équipe scolaire ; un enseignant (selon la volonté des parents de

délivrer l’information) ou une infirmière scolaire.

Dans notre étude le mode de vie et la scolarité de l’enfant ont été rapportés ; les résultats sont

encourageants.

Les liens familiaux étaient préservés puisque parmi les 138 patients n’ayant pas fait l’objet d’une

adoption « extra-familiale », 108 enfants (78%) vivaient avec un au moins un parent biologique,

9 patients parmi les enfants adoptés (26%) avaient été adopté par un membre de la famille.

L’amélioration de l’état de santé des personnes vivant avec le VIH grâces aux multithérapies

antirétrovirale permet aux familles atteintes de survivre à l’infection et de préserver les liens entre

les parents et les enfants.

La grande majorité des patients de notre étude avaient également une bonne insertion sociale ; ils

suivaient une scolarisation, une formation ou avaient un emploi. Seuls 6 d’entre eux (3,7%),

âgés entre 18 et 26 ans, n’avaient ni scolarisation, ni formation professionnelle ni emploi; un taux

inférieur à celui constaté dans la population générale française de même âge. En effet en 2016,

9,2% des 18-24 ans sont sortis du système scolaire sans diplôme, orientation professionnelle ou

emploi (171). Ce chiffre permet d’évoquer une absence de répercussion de la maladie sur la

scolarisation et l’insertion sociale des enfants vivant avec le VIH dans notre centre au cours de

leur dernière consultation.

La majorité des patients qui avaient une virémie détectable sous traitement était âgée de plus de

12 ans (22/31 soit 71%) et vivait avec au moins un parent biologique (74,2%) ou avait été adopté

par un membre de la famille (12,9%). Une virémie détectable est généralement le reflet de

difficultés d’observance à l’égard du traitement antirétroviral (172).

! %'!

Mellin et al. (173) ont identifiés des facteurs favorisant la mauvaise d’adhésion au traitement

antirétroviral chez l’enfant vivant avec le VIH. L’âge, l’absence de communication dans la

famille, le stress (de la personne qui soigne l’enfant ou de l’enfant lui même) et la pauvreté

étaient les facteurs associés à une mauvaise adhérence. Dans l’étude de Malee et al. (174) les

troubles du comportement, l’hyperactivité et le stress étaient des facteurs associés à la mauvaise

adhérence au traitement chez les enfants infectés par le VIH.

La période de l’adolescence (comme dans la plupart des maladies chroniques) est également

associée à une mauvaise adhérence au traitement antirétroviral. C’est en général après l’âge de 12

ans que l’annonce de la séropositivité est réalisée très fréquemment par un soignant et/ou un

membre de la famille. Cette annonce est une étape primordiale dans la prise en charge de l’enfant

qui lorsqu’elle se fait dans de bonnes conditions peut avoir un impact positif sur sa confiance en

lui même, sa santé mentale et son adhésion aux soins (169). Des interactions positives avec les

membres de la famille et les personnes intervenants dans les soins peuvent contribuer à une

meilleure observance dans le cadre d’une relation de confiance qui permettrait de réduire les

effets négatifs d’un éventuel sentiment de rejet et de stigmatisation liée à la perception de

l’infection à VIH (175) .

Des données complémentaires sont nécessaires pour comprendre la situation familiale des ces

enfants qui avaient une charge virale détectable notamment la présence de facteurs favorisants la

mauvaise prise de traitement retrouvés dans d’autres études.

Il est nécessaire d’obtenir une adhésion complète au traitement lors de la prise en charge des

enfants vivants avec le VIH mais de nombreux facteurs psychosociaux spécifiques à cette

infection sont à prendre en compte par l’équipe soignante pour permettre une adhérence au projet

de soins.

En 2015, le Vietnam est devenu le premier pays d’origine des enfants arrivant en France dans le

cadre d’une adoption internationale, avec 108 adoptions. Ce fait peut expliquer que la plupart des

enfants adoptés par voie internationale étaient originaire de ce pays dans notre cohorte. Dans

notre étude, 25 patients avaient fait l’objet d’une adoption internationale (15% des patients). Leur

virémie était indétectable pour 92% d’entre eux et ils étaient en bonne santé.

Dans la littérature peu d’études ont été publiées à propos de l’état de santé des enfants vivant

avec le VIH-1 accueillis dans les pays industrialisés suite à une adoption internationale. Ceux-ci

! %(!

sont plus exposés aux maladies infectieuses tropicales que les autres enfants adoptés mais très

peu d’entre eux sont infectés par le VIH. Une étude menée par Blanchi S et al. au centre

hospitalier d’Angers entre 2009 et 2012 a permis de recueillir des données médicales pour 182

enfants adoptés internationalement (176). De même, une étude menée à Nantes entre 2010 et

2012 par Hénaff et al. a permis d’inclure 133 enfants adoptés par voie internationale(177).

Aucun de ces enfants ne vivaient avec une infection à VIH.

Une étude récente a analysé l’état de santé des enfants adoptés internationalement et vivant avec

le VIH-1 ; la plupart des patients avaient également une infection à VIH contrôlée.

L’immunodépression était peu fréquente ; seuls 1% des patients présentaient un nombre de

LTCD4 inférieur à 15% et 76% des patients avaient une virémie indétectable. Les problèmes

rencontrés étaient d’ordre psychosocial avec des troubles du comportement, des troubles

éducatifs ainsi que des troubles mentaux fréquemment rencontrés dans le contexte de l’adoption

internationale (178). Nous n’avons pas rencontrés ces troubles dans notre cohorte.

Concernant la prévention de la transmission mère enfant du virus un de ces patients dont nous

avons décrit l’histoire clinique (chapitre III.5.c) a échappé au diagnostic périnatal du fait de

l’absence de diagnostic de séroconversion maternelle pendant la grossesse, la mère étant

séronégative en début de grossesse. Lors du diagnostic au cours de la grossesse suivante, il n’a

pas été proposé de dépistage au cas index.

La grossesse et le post-partum sont des périodes physiologiques à haut risque de transmission du

VIH (179). Il se pose la problématique d’identification de facteurs de risque supplémentaires de

contamination par le virus du VIH chez certaines femmes. Il existe pour certains pays d’Afrique

subsaharienne des scores permettant aux femmes d’évaluer leur vulnérabilité pour la transmission

du VIH (180). Il n’y a pas actuellement de tels scores dans les pays industrialisés. Il est tout de

même nécessaire de reconnaître des situations à risque d’infection par le VIH pour toute femme

enceinte, qui allaite ou émet un désir de grossesse afin de réduire les risques de contamination

maternelle et de transmission périnatal du VIH (180). La modification des pratiques sexuelles, le

changement de partenaire et la violence conjugale peuvent être associés à un risque de

contamination par le VIH au cours de la grossesse et du post-partum (180). Une étude récente

menée par Fruhauf et al. à Washington aux Etats Unis (181) a permis d’identifier des facteurs de

risque de transmission du VIH durant la grossesse ; l’origine ethnique (afro-américaine), les

! %)!

futures mères célibataires, le jeune âge, la parité et la consommation de tabac. L’existence de

plusieurs de ces facteurs permettrait l’éligibilité à une prophylaxie antirétrovirale pré-exposition

chez ces femmes leur permettant ainsi de réduire le risque de contamination virale durant la

grossesse.

L’OMS (182) et le CDC (183) suggèrent l’instauration d’une prophylaxie de pré-exposition

(PrEP) durant la grossesse et le post partum chez des femmes pour lesquelles ont été identifiés

des facteurs de risque de transmission du VIH, après discussion des bénéfices et des risques avec

chaque patiente. La PrEP est une méthode déjà utilisée dans certaines populations lors de

l’exposition au risque de transmission du VIH : les couples séro-différents, les usagers de

drogues par voie intraveineuse, les HSH, les personnes transgenres, les travailleurs du sexe. Dans

différentes études, cette méthode utilisée versus placebo permet de réduire de 51% le risque de

transmission du virus (182). La PrEP réduit le risque d’infection par le VIH mais ne l’élimine

pas (184). A la différence du préservatif, cette méthode ne prévient le risque de transmissions

d’autres infections sexuellement transmissible (IST). Une prophylaxie par fumarate de tenofovir

disoproxil d'emtricitabine/(TDF/FTC ou Truvada®) pourrait être utilisé mais des études et la

mise en place de protocole concernant les bénéfices et les risques de ce traitement pendant la

grossesse sont à mener (182). Dans tous les cas, il est nécessaire d’informer toute femme enceinte

ou ayant un désir de grossesse, des risques de transmission du VIH durant la grossesse, le

postpartum, de ses conséquences pour la patiente et nouveau né ainsi que des moyens de

prévention existants. Il est également nécessaire de dépister chaque nouveau partenaire et d’en

connaître le statut virologique.

! %*!

V. CONCLUSION

L’infection à VIH-1 est une maladie chronique devenue, grâce à la généralisation des

multithérapies antirétrovirales, asymptomatique pour la grande majorité des enfants et

adolescents suivis à l’hôpital Necker Enfants Malades, dont la majorité a une virémie VIH

indétectable et une absence de déficit immunitaire. La mise en place du traitement antirétroviral

hautement actif a permis de changer le pronostic des personnes vivant avec le VIH et de leur

famille en leur permettant de vivre une vie quasi normale.

Le retard au diagnostic de séropositivité et/ou à la mise en place du traitement antirétroviral, et

les difficultés d’observance thérapeutique à l’égard de ce traitement entraine un risque

d’apparition de complications cliniques susceptibles d’entrainer des séquelles à long terme : les

troubles neurologiques et l’insuffisance respiratoire chronique en sont des exemples.

De nombreux défis restent à la charge du pédiatre et de l’équipe soignante concernant la prise en

charge au long cours de ces enfants vivant avec le VIH qui doivent adhérer complètement au

traitement et faire face pour certains à de nombreux obstacles psychosociaux tout long de leur

vie.

Enfin, afin de réduire encore davantage le taux de transmission mère-enfant du VIH dans les pays

industrialisés, il est primordial d’améliorer le diagnostic des femmes ayant un désir de grossesse

et de celles qui, diagnostiquées séronégatives en début de grossesse, présentent des facteurs de

risque de contamination au cours de la grossesse et/ou l’allaitement.

! &+!

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Liste des abréviations ADN : Acide Déoxyribunocléique ARN : Acide Ribunocléique ASAT : Aspartate Aminotransférase ALAT : Alanine Aminotransférase AZT : Zidovudine CDC : Centers for Disease Control and Prevention CMH II : Complexe Majeur d’Histocompatibilité de type II CMV : Cytomégalovirus CPA : Cellules Présentatrices d’Antigène DDB : Dilatation Des Bronches FDA : Food and Drug Administration GALT : Gut Associated Lymphoid Tissue γGT : gamma GT GRID : Gay-Related Immune Deficiency HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy HHV8 : Herpès humain type 8 HSH : Hommes ayant des rapports Sexuels avec d’autres Hommes HSV : Heres Simplex Virus INTI : Inhibiteurs nucléotidiques/nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI : Inhibiteurs non nucléotidiques/nucléosidiques de la transcriptase inverse IP : Inhibiteurs de protéase INI : Inhibiteur de l’intégrase IRIS : Syndrome de restauration immune IRM : Imagerie par Résonance Magnétique IST : Infection Sexuellement Transmissible LTCD4 : Lymphocytes T CD4 LTCD4 Th : Lymphocytes T CD4 helper LTCD8 : Lymphocytes T CD8 OMS : Organisation Mondiale de la Santé PAL : Phosphatase alcaline PrEP : Prophylaxie Pré Exposition RT : Reverse Transcriptase SIDA : Syndrome d’Immunodéficience Acquise SNC : Système nerveux central SIV : virus simien du chimpanzé TME : Transmission Mère Enfant VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine VHB : Virus de l’Hépatite B VHC : Virus de l’Hépatite C VZV : Varicella Zooster Virus !