Est-il Préférable d’Attendre 2 ans apres les Traitements Oncologiques

avant de Débuter une Grossesse après Cancer du sein ?

Vincent LAVOUE

Maela Lelous, Krystel Nyangoh Timoh, Hugo Sardain, Fabrice Foucher, Solène Duros,

Jean Levêque

Epidémiologie du Cancer du Sein

• 48 000 Nx Cas / An

• 5% à 15% Chez Femmes de Moins de 40 ans

• 2,5% à 10% Chez Femmes de Moins de 35 ans

• Cancer du Sein = 1/3 des Cancers chez Femmes en âge de procréer InVS 2013

Cardoso et al, Eur J Cancer 2012Chabbert-Buffet N, Surg Oncol 2010American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.

Souhait Grossesse si Cancer du Sein ?

• L’âge des grossesses recule : • La première grossesse à 28,5 ans• La deuxième grossesse à 31 ans• La troisième grossesse à 32,6 ans

• Données INSEE, âge moyen grossesse en 2015

• 22% des naissances après 35 ans• Données INSEE, 2014 (N°157 société)

• 50% des Femmes < 40 ans avec Cancer du Sein : • souhait de grossesse ultérieure

Letourneau JM Cancer 2012; 118:1710-1717Ruddy, KJ J Clin Oncol 2014; 32:1151-1156

Cancer du Sein de la Femme Jeune

Risque d’InfertilitéProjet de Grossesses

Survivre au CancerGonadotoxicité des Traitements

Cancers du Sein de la Femme Jeune

• Formes Plus Agressives : • Plus de Tumeurs Indifférenciées

• Plus de Cancer du Sein Triple Négatif

• Plus de Cancer HER2 positifPartridge, AH. J Clin Oncol 2016; 34:3308-3314

< 40 ans 41-50 ans 51-60 ans 61-70 ans > 70 ans

n=1916 n=4654 n=5249 n=3477 n=2279

Stade Diagnostique II ou III 71,5% 62,0% 54,9% 49,8% 64,8%

Haut Grade 63,2% 49,5% 43,2% 38,3% 35,3%

HER2 + 24,3% 19,3% 17,6% 13,1% 1,6%

Triple Négatif 24,9% 17,6% 16,4% 14,2% 10,3%

Cancers du Sein de la Femme Jeune

< 40 ans 41-50 ans 51-60 ans 61-70 ans > 70 ans

n=1916 n=4654 n=5249 n=3477 n=2279

Chimiothérapie Seule ou Associée

87,5% 75,9% 65,3% 47,,8% 20,1%

Hormonothérapie seule ou Associée

56,1% 66,8% 56,8% 69,6% 68,7%

Trastuzumab 13,0% 8,9% 7,9% 5,13% 1,5%

Partridge, AH. J Clin Oncol 2016; 34:3308-3314Francis PA, N Engl J Med, 2015; 372:436-446

• Traitements Plus Agressifs :• Chimiothérapie est Gonadotoxique

• Hormonothérapie pendant 5 à 10 ans : Retarde le Projet de Grossesse => vieillissement physiologique => perte folliculaire => diminution réserve ovarienne

Profil de Récidive Variable Fonction Sous type

Variables Cancer RH +

N = 544

Cancer du SeinTriple Négatif

N = 116

P*

Récidive métastatique 131 (24.1%) 44 (37.9%) 0.009

Durée Médiane de Survenue de la Récidive (années)

4.4 (0.1–17.1) 2.3 (0.3–7.2) 0.0001

Cancer du Sein Triple Négatif : • Récidive plus • Majorité des Récidives dans les 3 ans

Nofech-Mozes S, Trudeau M, Kahn HK, Dent R, Rawlinson E, Sun P, Narod SA, Hanna WM. Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers. Breast Cancer Research and Treatment 2009;118(1):131-137.

Grossesse après Cancer du Sein

• Impact de l’arrêt de l’Hormonothérapie sur la Survie ?

• Impact de la Grossesse sur la Survie après Cancer du sein ?

• Impact des Traitements Oncologiques sur la Fertilité ?

10 ans de Tamoxifène > 5 ans de Tamoxifène, Mais….

Davies C, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381: 805-16. Gray RG, et al. aTTom: long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31(suppl), abstract 5.

Mortalité à 10 ans

Tamoxifène

10 ansn=3468

Tamoxifène 5 ans

N=3485

p

Globale 392 443 0.05

Cancer du sein

849 910 0.10

Cancer l’endomètre

37 20 0.02

Meilleure Survie Globale, Mais :

• Economie de 49 Décès à 15 ans du diagnostic sur 3500 Femmes (p=0.05)

• Economie de 61 Décès par cancer du sein à 15 ans du diagnostic sur 3500 femmes (p=0.10)

• Excès de 17 Décès par cancer de l’endomètre à 15 ans du diagnostic sur 3500 femmes (p=0.02)

ATLAS Study

Essai SOFT + TEXTPagani O et al, NEJM 2014, 371;2

Ménopause Induite + Anti-aromatase

> Tamoxifène

Mais…

pas d’amélioration SG à 6 ans

POSITIVE Trial : résultats en attente

• Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsive breast cancer• Inclusion : Patientes < 42 ans avec Cancer Sein RH+ et 18 à 30 mois d’Hormonothérapie• Protocole : Interrompre l’hormonothérapie jusqu’à 2 ans pour Grossesse (+/- allaitement)

puis reprise Hormonothérapie 5 à 10 ans

• Pas de Données à haut niveau de preuve de l’impact sur la survie de : • L’Interruption de l’hormonothérapie• La grossesse

• Données Indirectes existent

Hormonothérapie débutée 2 ou 5 ans après le diagnostic

• Bénéfice en SSR et OS

• Pour : • Population entière

• Population N+

• Population RE+

• Population RP+

N+

RE+ RP+

Delozier et al, Annals of Oncology, 2000 (11), pp 515-19Love RR, et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1167-8.

Observance du traitement par Hormonothérapie

• Au bout de 5 ans : • 31 à 73% des patientes ont interrompu leur traitement

• Taux de Discontinuation : • Femmes jeunes > Femmes moins jeunes

• Chez 246 patientes de moins de 40 ans, RH+, non métastatiques :• Le taux d’arrêt du traitement était de :

• 17.0% [95% CI 12.7–22.4] après 1 an• 29.7% [95% CI 24.1–36.4] après 2 ans• 39.5% [95% CI 32.9–47.0] après 3 ans

Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review.

Breast Cancer Res Treat 2012; 134:459-78.

Huiart L, Bouhnik AD, Rey D, et al. Early discontinuation of tamoxifen intake in younger women with breast cancer: is it time to rethink the way it is prescribed? Eur J Cancer 2012; 48:1939-46.

Le Souhait de Grossesse modifie l’Observance

• Etude sur 515 patientes non ménopausées avec Cancer du sein RH+ : • 22% avec désir de Grossesse au moment du diagnostic

• 34% n’ont pas commencé l’hormonothérapie pour projet de grossesse

• 25% ont arrêté l’hormonothérapie pour projet de grossesse

Intégrer le projet de Grossesse dans le Plan de Traitement Pourrait Permettre de Favoriser l’Observance

Llarena NC, Estevez SL, Tucker SL, Jeruss JS. Impact of fertility concerns on tamoxifen initiation and persistence. J Natl Cancer Inst 2015; 107:djv202. Ruddy KJ, Gelber SI, Tamimi RM, et al. Prospective study of fertility concerns and preservation strategies in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32:1151-6. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, et al. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22:4174-83.

Grossesse au décours d’un cancer du sein : Impact sur la survie

Méta-Analyses de 17 études : 1707 cases Réduction Significative du Risque de Décès : HR 0.63 (95 % CI 0.51–0.79)

Hartman EK, Eslick GD. The prognosis of women diagnosed with breast cancer before, during and after pregnancy: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2016; 160:347 – 360.

Pas d’impact de La Grossesse sur la Survie des Cancers du Sein RH+

Grossesse au décours d’un cancer du sein : Impact des Récepteurs Hormonaux

D’après Azim H et al, JCO 2013, 31(1), 73-79

Impact de la Grossesse Sur le Cancer Du Sein

• Effet Protecteur de la Grossesse ?• Réduction Significative du Risque de Décès de 41% (Azim et al Eur J Cancer 2011)

• Pourquoi ?• Healthy Mother Effect (Sankila et al : Am J Obst Gynecol 1994)

• Autres Hypothèses :• Effet Immunogène de la grossesse avec immunisation contre Ca15.3 (Ag embryonnaire)

• Réduction significative des RE alpha, des RP et de HER2/neu et augmentation des RE beta jusqu’à 10 ans après la grossesse (Asztalos et al, Cancer rev res 2010)

Survie Sans Récidive Meilleuresi Grossesse < 2 ans après BC

HR=0,56;95%CI 0,34-0,92,

p=0.02

Grossesse au décours d’un cancer du sein : Impact Du Délai de Survenue de la Grossesse

Azim H et al, JCO 2013, 31(1), 73-79

Délai fin du traitement et Grossesse

Risque Tératogène :

• Grossesse au moins 1 an (voire 2 ans) après la Chimiothérapie

• 3 mois après arrêt Tamoxifène même si peu de preuves

1.This P. [Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives]. Bull Cancer 2008;95:17–25.

Si la grossesse est autorisée

après Cancer du Sein

… Les patientes sont-elles enceintes ?

Impact de la Chimiothérapie sur la Fonction Ovarienne

Risque D’Aménorrhée Chimio-Induite

Risque > 80% Risque de 30 à 70% Risque < 20%

6 FEC 100 et Femme > 39 ans 6 FEC et Femme 30-39 ans 6 FEC 100 et Femme <30 ans

Torino et al, Crit Rev Oncol Hematol 2014Levine et al, J Clin Oncol, 2010Petrek et al, J Clin Oncol, 2006

FEC : Fluorouracile, Epirubicine, Cyclophosphamide

Impact Sur la Fonction Ovarienne : - Fonction de l’âge de la patiente et de la réserve ovarienne- Fonction du Traitement- Fonction de la réserve ovarienne

Fonctions Ovariennes Fonction Endocrinienne ⌿ Fonction Reproduction

Etude RESOVA : Evolution AMH et Chimiothérapie

Proportion of patients with undetectable

serum AMH chez 250 Femmes en âge de

procréer (mean : 34,8 ans) après

chimiothérapie

Dezellus, A, Eur J Cancer, 2017, 72-80

Etude RESOVA : Evolution AMH et Chimiothérapie

Proportion de patientes avec AMH indétectable chez 250 Femmes en âge de procréer (moyenne d’âge

: 34,8 ans) après chimiothérapie

Dezellus, A, Eur J Cancer, 2017, 72-80

60% des Femmes en âge de Procréer ont une AMH Effondrée 24 mois après la fin de la Chimiothérapie

Taux de Grossesse Spontanée après Cancer du Sein

• Taux de 3 à 7%• Kojouharova et al, Gynecol Obstet Fertil 2008

• Ives et al, BMJ 2007

• Kroman et al, Acta Oncol, 2008

• Litton JK. Curr Treat Options Oncol 2012;13:137–45.

• Population-Based Studies- Gersti B, Clin Breast Cancer 2017.

• Jusqu’à 12,7% dans l’étude OBAMA • Hamy et al, RBM online, 2016

• Environ 14% in case-control studies –Gersti B, Clin Breast Cancer 2017

• Tx Faible de grossesse car : • Âge de la patiente (↘ réserve ovarienne)

• Projet différé par le Cancer

• Chimiothérapie est Gonadotoxique…

Femme Jeune Et Cancer du Sein Proposition de Préservation de la Fertilité

• Modalités : • Analogue de la GnRH pendant la chimiothérapie

• Vitrification Ovocytaire / Congélation Embryonnaire :• Nécessité Stimulation Ovarienne par aGNRH :

• Risque Oncologique ?

• Problème de la Tumeur en place si Chimiothérapie Néoadjuvante ?

• Cryoconservation du Cortex Ovarien• Stade « Expérimental » (greffe ovarienne dans cadre PHRC)

• Maturation Ovocytaire In Vitro• Stade « Expérimental »

Protection Ovarienne par Analogue de la LHRH

• Amélioration taux de Grossesse

• OR 1,83 (1,02-3,28) ; p=0.04

Mais…

• 33 grossesses chez 359 Femmes (9,2%) versus 19 Grossesses chez 347 Femmes (5,5%)

Lambertini et al, Annals of Oncology. 2015 (26:2408-2419)

La Protection Ovarienne par Analogue de la LHRH ne doit pas être considérée comme un moyen de préservation de la Fertilité compte tenu du taux de grossesse.

Préservation Embryonnaire et Cancer du SeinRésultats

•Data Limitée – 1 Etude avec suivi « long »: •131 Femmes avec Cancer du Sein Précoce et FIV•33 patientes ont consulté Après Cancer du Sein•40 Transferts d’Embryon Congelé•18 Grossesses (25 enfants)

• Taux de Succès : 18/40 = 45%

Oktay K, Turan V, Bedoschi G, et al. Fertility preservation success subsequent to concurrent aromatase inhibitor treatment and ovarian stimulation in womenwith breast cancer. J Clin Oncol 2015; 33:2424 – 2429Lambertini et al Controversies about fertility and pregnancy issues in young breast cancer patients: current state of the art Attente d’autres résultats : PREFER Study….

• 120 Femmes, Stimulation Ovarienne FIV au Diagnostic de Cancer du Sein

• Utilisation letrozole

• Suivi Médian 5 ans

• Pas de Différence Significative sur survie entre les Sous Groupes • [hazard ratio (HR) 0.77; 95% CI, 0.28 – 2.13; P =0.61].

• Tx de Récidive à 5 ans : 5% (6/120) (vs 5.5% (12/217) chez femmes sans stimulation)

• Pas de différence Significative observée si : • Si Tumeur en place ou non (i.e. avant ou après chirurgie)

• En fonction du Statut BRCA

• En fonction du statut des récepteurs hormonaux

Préservation Embryonnaire et Cancer du SeinSécurité Oncologique

Oktay K, Turan V, Bedoschi G, et al. Fertility preservation success subsequent to concurrent aromatase inhibitor treatment and ovarian stimulation in women with breast cancer. J Clin Oncol 2015; 33:2424 – 2429Kim J, Turan V, Oktay K. Long term safety of letrozole and GNRH for fertility preservation with breast cancer. JCEM;101(4):1364-1371Rodgers R et al, The safety and efficacity of controlled ovarian hyperstimulation for fertility preservation in women with early breast cancer: a systematic review. Human reproduction 2017:1033-1045

Problèmes à Résoudre sur Préservation Fertilité

• Préservation Embryonnaire Versus Préservation Ovocytaire ? • i.e. préservation fertilité du COUPLE versus FEMME

• Femme Seule ou Séparation Ultérieure

• Mais Résultats Vitrification semblent moins bons

• Tumeur en place (Chimiothérapie Néo-adjuvante) et Induction Ovulation Multifoliculaire

• Protocole de Stimulation : avec ou sans Anti-Aromatase (quid AMM) ou Tamoxifène ?

- Résultats de l’étude PRESAGE en attente

• Impact sur le Pronostic Oncologique ?

Conclusion 1 : Cancer du Sein < 40 ans

• Intégrer le projet de Grossesse dans le Plan de Soins : • Préservation de la Fertilité à proposer dès le Diagnostic

• Discuter modalités de Préservation (ovocytaire / embryonnaire)

• Après le Traitement – Réévaluer le Désir de Grossesse

• Résultats de la Préservation à Evaluer : • En termes de Grossesse

• En termes de Sécurité Oncologique

Conclusion 2 : Grossesse après Cancer du Sein

• Sécurité Oncologique paraît Satisfaisante

• Délai de la Grossesse : • Toujours plus de 1 à 2 ans après la fin de la Chimiothérapie (/risque tératogène)

• À moduler en fonction du risque de récidive du Cancer du Sein : • Pour les cancers du Sein Triple Négatif : Plus de 3 ans ?

• Pour les autres cancers du Sein :

• Si RH + stades précoces : critères d’inclusion de l’essai Positive : entre 18 et 30 mois avec interruption de l’hormonothérapie

• Si stade avancé : attendre au moins 2 à 3 ans ?

• Quel Bilan avant autorisation grossesse ?

FIN