1

ERV, EBLSE, EPC … évolution

P.-Y. Donnio

Journée Annuelle CCLIN‐Ouest ‐

Rennes ‐

05 avril 2012

2

Contexte

3

•

La diffusion d’une BMR dans un milieu est conditionnée par :

–

Son épidémicité

intrinsèque

–

La transmission croisée

•

Taille du réservoir : –

humain, animal, environnement

•

Caractéristiques de la population exposée

•

Voie(s) de transmission–

Manuportage, air, aliments, …

–

La pression de sélection exercée par les antibiotiques sur le milieu

Diffusion des BMR

4

Résistance et clonalité•

Bactéries épidémiologiquement « douées »

–

Les gènes des résistances aux antibiotiques préoccupantes sont acquis et véhiculés par des clones bactériens épidémiques

•

Escherichia coli clone ST131

BLSE CTX-M 15 (communauté

+++),

•

Klebsiella pneumoniae clone ST258

KPC (hôpitaux +++)

•

Enterococcus faecium clone ST17

R à

la vancomycine

•

Staphylococcus aureus clones ST8

et ST239

R à

la méticilline

•

…

5

Consommation d’antibiotiques en France (ESAC-Net 2009)

•

En ville :–

2ème

consommateur européen–

66% de β-lactamines

•

A l’hôpital :–

4ème

consommateur européen–

68% de β-lactamines–

16% de quinolones

6

Mécanismes de résistance d’intérêt en 2012

•

Mécanismes touchant les classes d’antibiotiques les plus consommées :–

β-lactamines

–

(Fluoroquinolones)

•

Mécanismes touchant les antibiotiques de recours :–

Carbapénèmes

pour les Gram-

–

Glycopeptides

pour les Gram +

7

ERV

8

Entérocoques résistant à

la vancomycine•

Résistance à la vancomycine décrite en 1988 :

–

Surtout E. faecium

•

Prévalence du portage dans la population générale 1% (Rennes, 2011

0,1 %)

•

Patients à

risques :–

Hémodialysés–

Patients d’onco-hématologie–

Patients de réanimation–

Transplantés –

…•

Rôle favorisant de l’antibiothérapie

–

Bactérie Hautement Résistante

•

accumulation de résistances naturelles et acquises–

β-lactamines, fluoroquinolones, macrolides, rifampicine, aminosides, glycopeptides

•

Difficultés +++ de traitement des infections

•

Risque (

théorique ?) de transfert de résistance vers SARM

•

Survie ++ dans l’environnement

9

Les ERV en Europe (2010)

•

Europe :–

Irlande, Grèce et Portugal entre 20 et 40% de souches résistantes

–

UK = 10%

•

France 1%

mais situation hétérogène :–

épidémies, parfois de grande ampleur

Est et Nord de la France entre 2004 et 2008

39%

22%

10%

24%

1%

10

Épidémies d’ERV en France 2001-2008

11

Signalements ERV Interrégion

Ouest 2010-2012

•

2010–

7 signalements

•

2 épidémies•

5 cas isolés

•

2011–

10 signalements

•

3 épidémies•

7 cas isolés

12

EBLSE

13

β-lactamases

: EBLSE ET EPC

pénicillinase

céphalosporinase carbapénèmase

β-lactamines

14

Résistances conférées par les β-lactamases chez les Entérobactéries

Résistances conférées par les β-lactamases chez les Entérobactéries

Pénicillines

Céphalosporines

de 1ère

et 2nde

génération*

ß-lactamines/

Inhibiteurs des

ß-lactamases Carbapénèmes

Classe

Céphalosporinesde 3ème génération

et céfépime,

cefpirome

A Β-Lactamases

à

Spectres Étendus (BLSEs)*

C

Céphalosporinases

hyper-produites**B

Carbapénèmases

***

* Céphamycines

(céfoxitine, céfotétan) exclues pour BLSEs** Céfépime, cefpirome

exclues pour les céphalosporinases

hyper-produites*** OXA-48 n’hydrolyse pas les céphalosporines

Enzy

mes

Enzy

mes

Pénicillinases 1965

1985

1985

2000

15

• BLSE (β-Lactamases

à

spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée

• Carbapénèmases

: KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité

carbapénèmase)

• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases

: ion Zn++ )

Classification des β-lactamases : BLSEs

16

Les modernes et les anciens chez les BLSEs

Emergence of CTX‐M extended

spectrum

ß‐lactamase‐producing

Escherichia coli

in BelgiumStruelens

et coll. Eurosurveillance

2005

ESBL enzyme families

detected

by PCR analysis

in ESBL‐producing

E. coli, Erasme Hospital, Brussels, 2000‐2004.

17

• Incidence des SARM à

l’AP-HP en 2009 = 0,45

/ 1000 JH

• Incidence des EBLSE à

l’AP-HP en 2009 = 0,62

/ 1000 JH

18

Pandémie à

entérobactéries CTX-M

19

Prévalence dans la communauté

?

•

Arpin et al, JAC, 2009 :–

2006, 25 laboratoires de ville

–

ECBU chez patients à

domicile, pas d’HAD•

72 (1,1%) EBLSE sur 671 souches

•

Essentiellement E. coli (48/72), produisant CTX-M (40/48)•

Autres EBLSE : surtout enzymes TEM et SHV (Enterobacter

aerogenes) •

11% de patients sans ATCD d’hospitalisation

uniquement E.

coli CTX-M

•

Chanoine et al., JCM 2008–

2006, 332 volontaires sains, Centre de santé

Paris

–

Portage digestif•

0,6% de BLSE, pas de CTX-M

20

•

Réservoir animal : animaux d’élevage et de compagnie•

Usage du ceftiofur

(céphalo. 3ème

G.) en pratique vétérinaire•

Présence de EBLSE avec CTX-M

•

Transmission alimentaire

CTX-M et réservoir animal (1)

Mesa et al. JAC 2006

Madec

et al. JCM 2008

21

•

Trois colonies de goélands autour du delta du Rhône•

Les souches d’E. coli isolés du tube digestif des oiseaux génétiquement identiques aux souches humaines

•

6% d’entre elles produisant une CTX-M

PlosOne

2009

CTX-M et réservoir animal (2)

22

•

Estimation de l’excès de mortalité associée aux bactériémies

à

BMR

–

à

SARM (

5500) –

à

E. coli βLSE (

2700) [réseau EARS-Net]

•

Estimation des tendances :

–

2009 : 50 000 bactériémies observées•

25 000 E. coli βLSE•

25 000 SARM

–

2015 : 97 000 bactériémies prévues•

87 000 E. coli βLSE•

10 000 SARM

–

2015 : 17 000 décès en excès

Morbidité

et mortalité

des bactériémies à Escherichia coli BLSE

23

EPC

24

• BLSE (β-Lactamases

à

spectre étendu) :SHV mutée, TEM mutée, CTX-M, OXA mutée

• Carbapénèmases

: KPC, OXA mutée• Céphalosporinases(faible activité

carbapénèmase)

• Carbapénèmases(MBL :métallo β-Lactamases

: ion Zn++ )

Classification des β‐lactamases

:

carbapénèmases

25

Résistance par carbapénèmases

Nordman

et coll. Arch. Ped. 2010

•

Multiples mécanismes de résistance

•

Variabilité

des phénotypes et des niveaux de résistance vis-à-vis des carbapénèmes

•

Fréquence des résistances associées

•

Transfert de résistance horizontal

diversité

des espèces concernées

26

Répartition géographique de KPC

Répartition des KPC au 15-07-2011(Nordmann

et coll. EID 2011)

•

Apparition aux USA

•

2011 : –

Est des USA (30% des Kp)–

Endémiques avec fortes incidences en Israël, Grèce, Zhejiang

–

Sporadiques dans nombreux autres pays

•

Diffusion globale et points de fixation

•

Prévalence du portage ?

27

Résistance de K. pneumoniae

vis‐à‐vis des carbapénèmesRéseau EARS‐Net  ECDC 2009 et 2010

44%1,3%

17%

15%

49%16%

< 1%

5%

KPC et VIM

28

CF

CTXTZP

AMX

FEP

FOX

TICAMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMPETP MOXMEM

Citrobacter

freundii

NDM‐1, CTX‐M15, OXA

CHU St Etienne –

2010. F 17 ans, rapatriée sanitaire (post‐intervention) d’Inde. Infection  urinaire sur sonde à

Citrobacter

freundii

multirésistant

(plasmides multiples ; 3 enzymes 

de résistance aux β–lactamines). 

29

Distribution géographique

des bactéries

produisant

NDM-1

• Serbie, Monténégro, Bosnie

30

CF CTX TZP

AMX

FEPFOX

TICAMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMPETP MOXMEM

15mm

18mm 17mm

OXA-48 (sans BLSE associée)

K. pneumoniae

Céphalos. 3ème

G

carbapénèmes

31

Distribution géographique

des bactéries

produisant

OXA-48

32

Bilan 2004-2012 au 16/01/2012

Bactérie N %

Klebsiella pneumoniae 101 59Escherichia coli 37 22

Enterobacter cloacae 20 12

Total 170 100

N %OXA-48 88 57

KPC 33 21

NDM 18 12

VIM 13 8

Mécanisme de

résistance

Nombres d’épisodes

Pays

Maroc 24 (2010) 2 (2011)

Grèce 18 (2007)

Inde 1 (2011) 9 (2010)

Algérie 7 (2010) 1 (2010)

Italie 5 (2010)

CarbapénèmaseNDMOXA-48 KPC

33

Signalements d’EPC dans l’Interrégion

Ouest (2010-2011)

•

2010–

1 signalement

•

1 E. coli NDM-1

•

2011–

9 signalements

•

3 K. pneumoniae : 2 KPC, 1 NDM-1•

4 E. coli : 1 KPC, 3 OXA-48

•

2 E. cloacae OXA-48

34

Détection des carbapénèmases Test de Hodge

et utilisation des inhibiteurs

Mécanisme Test de Hodge

Chélateur (EDTA)

Acide boronique Cloxacilline

Carbapénémase

de classe A = KPC + - + -Carbapénèmase

de classe B = NDM-1 + (-)* + - -Carbapénémase

de

classe D = OXA-48 + - - -Céphalosporinase

=

AmpC - (+) - + +Ni AmpC, ni KPC, ni

MBL - - - -

Pour les inhibiteurs : + = activité

inhibitrice ; -

= pas d’activité

inhibitrice

*

: 50% 86% si addition de Zn++ (Girlich

et coll. J Clin Microbiol

2012 50: 477-479)

35

Problèmes de détection posés par OXA-48

•

La plus fréquemment retrouvée en France (57%)

•

≠

de KPC et NDM-1 qui confèrent une R aux C

3G

–

mise en évidence difficile si non associée à

BLSE

•

Pas d’inhibiteur utilisable pour sa caractérisation

•

Pas de milieu de dépistage performant existant

(milieu SUPERCARBA à

évaluer)

•

Marqueur de résistance : témocilline

? (à

confirmer)

•

Référence = caractérisation moléculaire

T+ O

xa48

T+ K

PC

T+ N

DM

Pat

ient

1

Pat

ient

2

Pat

ient

3

Pat

ient

4

Tém

oin

-

T+ V

IM

Pat

ient

1

Pat

ient

2

Pat

ient

3

Pat

ient

4

Tém

oin

-

PCR multiplex Oxa48, NDM, KPC PCR VIM

621 pb

390 pb438 pb

246 pb

36

Pour résumer•

Passage de l’ère des BMR à

celle des BHR ?

–

Clonalité

toujours à

la base du caractère épidémique

–

Arsenal de gènes de résistance panrésistance

•

La multirésistance

sort des hôpitaux :

–

Diffusion communautaire globale de E. coli CTX-M

–

Caractère ubiquitaire : homme et animaux

•

Carbapénèmases

:

–

Diversité

des mécanismes ; diversités des phénotypes

–

Difficultés de détection d’OXA-48

•

Et les autres BHR ?

–

Mycobacterium tuberculosis MDR ou XDR

–

Acinetobacter baumannii

–

Pseudomonas aeruginosa