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Enquêtes de cohorte étiologiqueEnquêtes de cohorte étiologique (exposé‐non exposé)

M1 ESPRC

2012‐2013

Jean‐Luc FAILLIE

Plan détaillé• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Études expérimentalesÉtudes observationnelles

Intervention ou contrôle de l’exposition

Non Oui

‐ diagnostiques :Études diagnostiques

Études analytiques / étiologiquesRecherche de facteurs de risque / 

facteurs pronostiques

Études descriptivesFréquence et répartition 

d’un état de santé

Enquêtes de prévalence 

T l i

Enquêtes cas‐témoinsRetrospectives

Études d’évaluation de procédures :

Transversales uniquesou répétées

Enquêtes d’incidence(cohorte descriptive) 

Longitudinales 

Enquêtes de cohorte exposés – non exposés

‐ Historique/rétrospectives‐ Historico‐prospectives‐ Prospectives

‐ thérapeutiques :Essais thérapeutiques

‐ d’intervention en santé publique :

Études avant/aprèsÉtudes ici/ailleurs

Rappel : facteur de risque

facteur de risque

Définition

• Un facteur F est un facteur de risque pour une Maladie M si l ’exposition au facteur F modifie la probabilité d’apparition de la maladie M (incidence)

• Incidence (exposés à F)  Incidence (non exposés à F) 

• Quand la présence du facteur diminue la probabilité de survenue de la maladie, on parle de « facteur protecteur ».

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Principes (1)

• Objectif : Epidémiologie observationnelle analytique – Rechercher l’existence d’une relation entre une exposition et la survenue 

d’une maladie

M l’i t ité d tt l ti– Mesurer l’intensité de cette relation

• Caractéristiques – Etudes ayant un niveau de preuve scientifique supérieur aux études cas‐

témoins :– Permettent d’établir la séquence chronologique exposition‐maladie

– Moins de biais de mesure de l’exposition– Mais plus longues et plus couteuses

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• Schéma : se rapproche de l’expérimental– On recrute des sujets indemnes de la maladie exposés ou non exposés au 

facteur étudié– On suit les sujets dans le temps et on enregistre les nouveaux cas de la 

maladie étudiée– On calcule et on compare l’incidence de la maladie chez les exposés et 

les non exposés (permet le calcul du risque relatif)

Principes (2)

• Définition du terme cohorte – Cohorte : groupe de sujets suivis dans le temps ( études longitudinales)

• Enquête de cohorte descriptive/étiologique– Enquête de « cohorte descriptive » 

• ou enquête de cohorte non comparative ou enquête longitudinale d’incidence

• appartient à l’épidémiologie observationnelle descriptive

• Objectif : mesurer l’incidence dans une cohorte (un seul groupe)

– Enquête de cohorte étiologique• ou enquête de cohorte comparative ou enquête exposé‐non exposé

• appartient à l’épidémiologie observationnelle analytique• Objectif : mesurer et comparer l’incidence des groupes exposé et non exposé

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Typologie des enquêtes exposé‐non exposé

• Selon la chronologie du recueil de données– Cohorte prospective, cohorte historico‐prospective, cohorte 

rétrospective

• Selon le mode de recrutement des sujets– Cohorte fixe, cohorte dynamique, cohorte mixte

• Selon le mode de sélection des sujets– Exhaustif, échantillon

• Selon le choix du groupe de référence– Groupe de référence interne, groupe de référence externe

• Selon la prévalence de l’exposition– Prévalence forte et diffuse, prévalence faible et concentrée

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Enquête exposé‐non exposé prospective

• Recueil prospectif de l’exposition et de la maladie

• Suivi régulier identique entre les 2 groupes

P é tP é F tPrésentPassé Futur

E+

E‐

M+

M+

M‐

M‐

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Inclusion des sujets Fin de l’enquête

Exemple : Étude radiations ionisantes (E) / leucémie (M)• Suivi pendant une période fixée de femmes traitées pour cancer gynécologique séparées en 2 groupes : radiothérapie/pas de radiothérapie

• Fin de période : comparaison de l’incidence de la leucémie entre les groupes

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Enquête exposé‐non exposé rétrospective

• Recueil rétrospectif de l’exposition et de la maladie

PrésentPassé Futur

E+

E‐

M+

M+

M‐

M‐

Inclusion des sujets

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Fin de l’enquête

Exemple : Étude dans la base de données de la sécurité sociale du lien entre exposition au Benfluorex (MEDIATOR®) (E) et survenue d’une valvulopathie cardiaque (M) chez des patients diabétiques

Enquête exposé‐non exposé historico‐prospective

• Recueil rétrospectif     et prospectif      de l’exposition et de la maladie

PrésentPassé Futur

E+

E‐

M+

M+

M‐

M‐

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Inclusion des sujets Fin de l’enquête

Exemple : Lien entre pathologie de la grossesse (E) et malformation de l’enfant (M)• Inclusion des patientes au 3ème mois de grossesse• Recueil rétrospectif de l’information sur E avant le 3ème mois et suivi prospectif du 3ème mois jusqu’à l’accouchement (recueil de E et M)

• Fin de période : comparaison de l’incidence des malformations (M) entre les groupes

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Mode de recrutement des sujets

Cohorte fixe Seuls les sujets présents le jour ou pendant la période d’inclusion participent à l’étude (A,C,D)

Cohorte dynamiqueCohorte dynamiqueTous les nouveaux sujets présentant les critères d ’inclusion depuis la date de début jusqu’à la date de fin de l’enquête (D, E, F)

Cohorte mixteLes sujets présents et nouveaux participent à l’enquête (A, C, D, E, F)

Début enquête Fin enquête

A

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BC

DE

GF

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Mode de sélection des groupes exposé et non exposé

• Soit ensemble de la population source (exhaustif)

– On recrute la cohorte et on définit les groupes exposé et non exposé

S i é h ill é if d l l i• Soit échantillon représentatif de la population source, 

déterminé par tirage au sort

– Des sujets exposés (taux de sondage f1) 

– Des sujets non exposés (taux de sondage f2) 

Rappel : La population cible est l’ensemble des sujets visés par l’enquête, c'est‐à‐dire les sujets

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pour lesquels les résultats de l’enquête pourront être généralisés.La population source est l’ensemble des sujets à partir desquels on va constituerl’échantillon. La population source doit être voisine de la population cible et généralementplus facile d’accès parce que rassemblée (établissement, école, service de santé).La population de l’enquête est soit la population source (exhaustivité) soit un échantillonreprésentatif de la population source.

Rappel : notion d’échantillonnage

Les enquêtes épidémiologiques sont souvent réalisées sur un échantillon de la population source.

• La représentativité de l’échantillon par rapport à la population source est f d lfondamentale : • échantillonnage par tirage au sort : seule méthode qui peut « garantir » la représentativité d’un échantillon

• à partir d’une liste exhaustive de la population source • Problèmes : aucune liste n’est complète en population générale et problème des non répondeurs : risque de biais de sélection

• Les indicateurs (prévalence incidence RR OR ) calculés sur ces échantillonsLes indicateurs (prévalence, incidence, RR, OR…) calculés sur ces échantillons sont des estimations :• toujours présentés avec leur intervalle de confiance à 95%. • IC‐95% : intervalle dans lequel la grandeur que l’on étudie a de fortes chances (95%) de se situer au sein de la population dont est extrait l’échantillon. 

Choix du groupe de référence (1)

• Caractéristiques du groupe de référence– Non exposé au facteur étudié

– Comparable au groupe exposé en tout point sauf sur l’exposition

(au mieux, issu de la même population source que le groupe 

exposé) 

• Donc comparable avec le groupe exposé sur toutes les 

caractéristiques ayant un lien avec la maladie étudiée 

(souvent au minimum : âge, sexe, catégorie 

socioprofessionnelle, lieu d’habitation)

• Si des différences existent sur ces caractéristiques, cela peut 

constituer des facteurs de confusion potentiels

Choix du groupe de référence (2)

• Groupe de référence interne Le + utilisé dans les études de cohorte prospectives– Le groupe non exposé est issu de la cohorte

– Permet que les groupes exposé et non exposé ne soient définis qu’après le recrutement de la cohorte

– Permet d’identifier différents niveaux d’exposition (au moins trois) dans la cohorte : étude d’une relation dose‐effet

– Permet une standardisation des mesures effectuées entre les groupes exposé et non exposé (exposition, suivi, survenue de la maladie)

Exemple : cohorte d’infirmières britanniques ayant permis d’étudier le lien entre contraception orale et cancer du sein

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Choix du groupe de référence (3)

• Groupe de référence externe (1)– Le groupe non exposé n’est pas issu de la cohorteg p p p

Cohorte prospective (rarement utilisé) :

– Solution lourde : recherche du groupe non exposé, mise en place d’un suivi identique à celui du groupe exposé

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Choix du groupe de référence (4)

• Groupe de référence externe (2)Cohorte rétrospective : le groupe de référence externe peut être la population générale (par commodité, car on dispose de statistiques)

Et de de morbidité l ti i d l ê é hi– Etude de morbidité : population issue de la même zone géographique que la cohorte exposée et dotée d’un registre de la même affection

– Etude de mortalité : disponibilité de données locales, régionales, nationales (statut vital et causes de décès sont recensées systématiquement en France) 

– Inconvénients :

• On ne dispose généralement pas de l’information sur tous les facteurs de confusion (uniquement âge, sexe, catégorie socioprofessionnelle, lieu d’habitation) 

• Nombreux biais +++– Précautions :

• (1) vérifier que les patients exposés n’ont pas un poids excessif dans les événements recueillis dans les registres, si possible les exclure 

• (2) étudier la stabilité des résultats en prenant plusieurs références externes

Choix du groupe de référence (4)

Exemple d’études de cohorte avec groupe de référence externe (www.invs.sante.fr)

En 2006, plusieurs cas de cancer de la vessie survenus en 2005 et 2006 parmi les travailleurs d’une usine d’un département français sont signalés aux autorités sanitaires. L’usine assure la production de mousse de polyuréthane et certains des composants utilisés lors de la fabrication sont classés cancérogènes pour la vessie. Depuis l’ouverture de l’usine en 1970, 138 salariés (tous de sexe masculin) ont été embauchés, la plupart avant 1995. Ils ont tous travaillé pendant au mois six mois consécutifs et ont été exposés aux produits. Une étude épidémiologique est menée dans le but de comparer l’incidence du cancer de la vessie chez les 138 salariés de l’usine pendant la période 1997 2006 à l’incidence de ce cancer en population générale

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pendant la période 1997‐2006 à l incidence de ce cancer en population généralefrançaise.

Prévalence de l’exposition

• La prévalence de l’exposition va influencer la méthodologie de l’enquête

• Prévalence de l’exposition élevée et diffuse :– Enquête sur un échantillon de population générale avec groupe de 

référence interne• Ex : pollution atmosphérique, facteurs alimentaires, tabac, alcool, consommation de médicaments courants,…

• Prévalence de l’exposition faible et concentrée :• Prévalence de l exposition faible et concentrée :– Cohorte  exposée issue d’un groupe de sujets particulièrement exposé 

(exemple : ensemble d’un groupe professionnel) et groupe de référence interne ou externe (souvent la population générale)

• Ex : expositions professionnelles

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Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé

• Constitution de la cohorte– Identification de la population source (exhaustif ou échantillon)

– Critères d’inclusion– Mode de recrutement

– Biais survenant lors de la constitution de la cohorte

• Recueil des informations– Mesure de l’exposition– Mesure des facteurs de confusion

– Mesure de la survenue des problèmes de santé : morbidité– Mesure de la survenue des décès : mortalitéMesure de la survenue des décès : mortalité

• Suivi de la cohorte– Modalités de suivi de la cohorte– Problèmes techniques de la gestion des données

• Prévoir la gestion des biais survenant lors du suivi

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Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Notion de biais

• Définition : Un biais est une erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens donné.

Rappel sur les biais en épidémiologie (1)

• Attention : ne pas confondre avec :– erreur aléatoire (fluctuation d’échantillonnage  imprécision)– erreur dans une conclusion statistique (risques alpha et bêta ou manque de puissance).

• Décrire un biais c’est donner :

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• Décrire un biais, c est donner :– le nom de sa famille– sa nature différentielle ou pas et son sens le cas échéant (surestimation ou sous‐estimation du RR)

– son importance (négligeable, faible, modéré, important)

Rappel sur les biais en épidémiologie (2)

On distingue 3 familles de biais:• Biais de sélection

– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à la pmanière dont les sujets ont été extraits de la population étudiée : problèmes de représentativité ou de comparabilité des groupes

• Biais de classement– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à 

une erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie (subjectivité de l’enquêteur, mauvais outil de mesure, biais de mémorisation…)

• Biais de confusion– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à laErreur dans l estimation de l effet de l exposition sur la maladie due à la 

présence d’un tiers facteur. Un facteur F joue le rôle de facteur de confusion dans la relation entre E et M si :• F est lié à E et à M,• F n’est pas une conséquence de E,• RR brut différent de RR ajusté

– Exemple : le tabagisme peut être un facteur de confusion dans la relation entre la consommation d’alcool et le risque de cancer du poumon.

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Notion de biais

• Deux types de biais :– biais différentiel :

• Les erreurs affectent différemment les groupes comparés.

Rappel sur les biais en épidémiologie (3)

• Peut entraîner une surestimation ou une sous‐estimation de l’association (du RR)

• Exemple : diagnostic non objectif de la maladie en connaissant le statut sur l’exposition

– biais non différentiel :• Les erreurs affectent indifféremment les groupes comparés.• Entraîne toujours une diminution de l’association (RR tend 

1)

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vers 1)• Exemple : erreur systématique sur un appareil de mesure nécessaire au diagnostic, l’erreur survient lors de l’évaluation des exposés et des non exposés.

• On peut contrôler un biais lors de la planification ou lors de l’analyse

Constitution de la cohorte (1)

Identification de la population source

• Critères pour le choix de la population source– Facilité de recueil des informations  (ex : cohorte captive, médecine du travail)

– Motivation des sujets  (ex : médecins, infirmières, adhérents d’une mutuelle)

• Exemples de population source– Population générale (grandes bases de données nationales) – Patients consultants dans un/plusieurs centre(s) hospitalier(s)

– Adhérents à une assurance, une mutuelle • Ex : nombreuses études à partir des adhérents de la MGEN, de la MSA

– Adhérents à un ordre professionneld é e ts à u o d e p o ess o e• Ex : médecins britanniques pour l’étude tabac et cancer du poumon (étude de 

Doll et Hill 1951‐1954)

– Unité géographiques circonscrites • Ex : cohorte de Framingham (USA) pour l’étude des FR cardiovasculaires

• Plus l’exposition est rare, plus la population d’étude devra être importante pour obtenir suffisamment de sujets exposés 26

Constitution de la cohorte (2)

Critères d’inclusion 

• Sujets non atteints par la maladie étudiée à l’inclusion

S t êt t l é l bl i i d l h t– Souvent enquête transversale préalable au suivi de la cohorte

• Sujets pour lesquels on dispose d’une information précise sur l’exposition

– Intensité de l’exposition pour une étude de l’effet dose 

– Durée de l’exposition : calcul du délai exposition‐survenue de la maladie

• Sujets pour lesquels un long suivi est possible

– Pour éviter les perdus de vue (accès au statut vital indispensable) 

– Peut amener à exclure les étrangers, les sujets difficiles à suivre (travailleurs intérimaires)…

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Constitution de la cohorte (3)

Mode de recrutement 

• Cohorte fixe– Risque de biais de sélection particulièrement en milieu de travail : 

si l’exposition a des conséquences aiguës sur la santé, la cohorte fixe sélectionne les sujets les plus résistants et les moins exposés (sujets prévalents) : « Healthy worker effect » 

• Cohorte dynamique– Limite ce biais de sélection (sujets incidents)

• Cohorte mixte– Permet d’étudier l’effet du biais de sélection en comparant les 

sujets incidents et les sujets prévalents

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8

Constitution de la cohorte (4)

Biais survenant lors de la constitution de la cohorte

• Risque de biais de sélection :

Si l l ti d l’ êt diffè d l l ti ibl *– Si la population de l’enquête diffère de la population cible* (représentativité)

– Si le groupe exposé diffère du groupe non exposé* (comparabilité) 

*pour les caractéristiques ayant un lien avec la maladie étudiée

• Biais liés au choix du groupe de référence externe : cas particulier de la population générale prise comme référenceparticulier de la population générale prise comme référence

– Risque de biais de sélection +++ : si le groupe exposé diffère de la population générale pour les caractéristiques ayant un lien avec la maladie étudiée

– Risque de biais de classement +++ : si la prévalence du facteur d’exposition est élevée en population générale 29

Suivi de la cohorte

• Recueil de l’information au cours du suivi :– Variables sociodémographiques (sexe, date de naissance, …), 

facteurs de confusion potentielsD t d t t d t d d iè ll d d– Dates de recrutement, date des dernières nouvelles, perdus de vue

– Exposition – Statut vital / statut vis à vis de la maladie étudiée– + facile en cas de cohorte captive

• Modalités de suivi– Durée : en fonction du délai d’apparition E/M (parfois long, 

plusieurs décennies pour certains cancers)– La surveillance doit être identique dans les deux groupes– Organisation des visites de suivi : programme de convocation, 

relance, déplacement d’un enquêteur ou questionnaire postal

30

Recueil des informations (1)

• Mesure de l’exposition– Un des principaux atouts des études de cohorte est la mesure 

précise de l’exposition (on évite le biais de mémorisation desprécise de l exposition (on évite le biais de mémorisation des études cas témoin)

– Le recueil de l’exposition doit être :

• Précis, intensité sur plusieurs niveaux d’exposition

• Objectif : mesuré avec un outil validé et fiable (questionnaire, appareil de mesure, interrogatoire, examen clinique, examens biologiques, explorations fonctionnelles, prélèvements 

31

environnementaux…)• Daté : durée, changements Calcul des personnes‐années (cf. cours spécifique)

Recueil des informations (2)

• Mesure de l’exposition : exemples– Rôle d’aliments spécifiques (vitamines, fibres, graisses,…) dans 

le développement de certains cancers et des maladies cardio‐vasculaires

• Nécessité d’un degré de détail incompatible avec un recueil rétrospectif

– Rôle des contraceptifs oraux dans le développement du cancer du sein et des maladies cardio‐vasculaires

• Diversité des formulations => mémoire insuffisante => nécessité d’un recueil prospectif

– Etudes pharmaco‐épidémiologiques : recherche d’effets indésirables médicamenteux rares

• Exposition : Médicaments prescrits / délivrés / consommés, dose journalière et durée, dose cumulée

32

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9

Recueil des informations (3)

• Mesure des critères de jugements :– Mortalité ou morbidité 

– Le recueil de doit être :

• Précis

• Objectif : mesuré avec un outil validé et fiable. 

– Ex : CepiDC INSERM base de données nationales exhaustives sur les causes décès, codées par la CIM

– Ex : Diagnostic  histologique pour les cancers– Ex : Interview par enquêteurs formés avec un questionnaire de recueil validé

33

recueil validé

• Standardisé : utilisation des mêmes outils pour les exposés et les non exposés

• En aveugle du groupe d’exposition (si outil objectif inexistant)

• Daté au cours du suivi (vérifier la chronologie E‐M, calcul de la durée d’apparition de la maladie) 

Recueil des informations (4)

• Mesure des facteurs de confusion– Cohortes prospectives : les facteurs de confusion sont notés en p p

même temps que le(s) facteur(s) d’exposition

– Cohorte avec groupe de référence externe

• Si le groupe de référence externe est la population générale, les seules variables disponibles sont généralement âge, sexe, catégorie socio‐professionnelle et lieu d’habitation

– Cohorte rétrospective

• Les données disponibles et fiables dans les dossiers d’archives

34

• Les données disponibles et fiables dans les dossiers d archives sont souvent limitées

Biais survenant lors du suivi de la cohorte (1)

• Risque de biais de sélection : perdus de vue– Perdus de vue : personnes dont l’état de santé n’est pas 

déterminé au terme de l’étudedéterminé au terme de l’étude

– Prévention du biais de perdus de vue :

• Nécessité de suivi exhaustif des exposés et des non‐exposés jusqu’au terme de l’étude

• Recherches complémentaires souvent nécessaires pour connaître le devenir des perdus de vue

– % de perdus de vue : critère de qualité d’une étude de cohorte– % de perdus de vue : critère de qualité d une étude de cohorte

– Vérifier que le fait d’être perdu de vue n’est pas lié à l’exposition ou à la maladie (cohorte professionnelle : mauvaise tolérance de l’exposition => pré‐retraite, classement, licenciement)

– L’information sur la période de suivi des perdus de vue sera pris en compte dans l’analyse (personne‐temps) 35

Le biais de perdus de vueExemple d’une cohorte professionnelle de mortalité

36

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10

Biais survenant lors du suivi de la cohorte (2)

• Risque de biais de classement– Prévention : 

• Mesure de l’exposition et de la maladie identique pour les exposés et les non exposés (standardisation, aveugle/insu…) 

• Vigilance sur d’éventuels changements d’outil de mesure au cours du suivi (nouvelles méthodes diagnostiques, outils plus performants)

éviter un biais de classement différentiel

• Risque de biais de confusion– Prévention : recueillir et suivre l’exposition aux facteurs de 

37

confusion potentiels et connus :

• Stratification ou appariement a priori

• Ajustement a posteriori

– Cohorte avec référence externe : souvent limités à âge, sexe, catégorie socio‐professionnelle et lieu d’habitation

Recueil

Exposition Recueil prospectif

Maladie

Biais survenant lors du suivi de la cohorte (2)

Biais de sélection si

‐ Exposition subjective, non fiable, non valide, imprécise

Inclusion Suivi Analyse

Biais de confusion si

‐ Pas d’ajustement sur facteurs de confusion 

Biais de sélection si

‐ Perdus de vue liés à exposition et/ou maladie

Biais de classement si

Temps

Facteurs de confusion Maladie

38

p

‐Recrutement sans tirage au sort, non exhaustif

‐ Exposition ou sa mesure évolue 

‐ Recueil de la maladie pas en insu de l’exposition (biais différentiel), non standardisé

‐ Critères diag. subjectifs, imprécis, non fiables, ou qui évoluent (suivi long)

‐Suivi incomplet / pas assez long

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Mesure d’effet d’un facteur

• Mesure de l’effet :– Calcul des taux d’incidence chez les exposés et chez les non 

exposés– SIR ou SMR (standardized incidence/mortality ratio) : cohorte ( / y )

rétrospective avec groupe de référence externe en population générale– Mesure d’association : Risque Relatif (RR) – Mesure d’impact : 

• Excès de risque ou Risque Attribuable (RA)• Pourcentage de Risque Attribuable (PRA)• Fraction Etiologique du Risque (FER)

• Interprétation de l’effet :Chronologie : survenue de la maladie après le début de

40

– Chronologie : survenue de la maladie après le début de l’exposition ( et délai compatible avec les connaissances disponibles)

– Existence d’une relation dose‐effet (selon les niveaux d’exposition) 

– Analyse des effets ultérieurs de l’arrêt de l’exposition chez les exposés

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11

Risque relatif

G N N l d T t l

Cohorte fixe avec un temps de participation identique pour chaque sujet (avec groupe de référence interne)

Groupe Nouveaux cas Non malades Total

Exposés a b a+b

Non exposés c d c+d

Taux d’incidence (exposés) :   IE=a/(a+b)Taux d’incidence (non exposés) :  INE=c/(c+d)

b)/(( é )i idd'T

41

d)c/(cb)a/(a

exposés)(non incidenced'Taux (exposés) incidenced'Taux

RR

Rem : 

Si a<<b et c<<d, on a : cbda

c/da/b

RR

Risque relatif

G N P é

Cohorte dynamique avec un temps de participation différent pour chaque sujet (avec groupe de référence interne)

Groupe Nouveaux cas Personnes années (PA) à risque

Exposés a PA (exposés)

Non exposés c PA (non exposés)

Taux d’incidence (exposés) :  IE=a/PA (exposés)Taux d’incidence (non exposés) :  INE=c/PA (non exposés)

42

au d c de ce ( o e posés) NE c/ ( o e posés)

exposés)(non c/PA (exposés)a/PA

exposés)(non incidenced'Taux (exposés) incidenced'Taux

RR

Risque relatif

• Mesure la force de l’association entre exposition et maladie

• Interprétation d’un RR brut

– RR=1 : pas de lien entre exposition et maladie

– RR > 1 : l’exposition est un facteur de risque

– RR < 1 : l’exposition est un facteur protecteur

43

Intervalle de confiance du RR

• Le calcul du RR est une estimation. Il doit toujours être représenté et interprété avec son intervalle de confiance à 95%.

• Calcul de l’intervalle de confiance du RR (simplifié)– La variance du RR est estimée en passant par une transformation 

logarithmique

• Cohorte fixe : Var (LnRR) = [b/(a*(a+b))]+ [d/(c*(c+d))]

• Cohorte dynamique : Var (LnRR) = 1/a + 1/cy q ( )

– IC95% du RR :

44

)var(96.1)%(95 LnRRLnRRLnRRIC

];[)%(95 )var(96.1)var(96.1 LnRRLnRRLnRRLnRR eeRRIC

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Intervalle de confiance du RR

• L’IC95% du RR est l’intervalle dans lequel on est sûr à 95% que se situe la vraie valeur du RR

• Si l’IC95% ne contient pas la valeur 1, le lien entre le facteur et p ,la maladie est statistiquement significatif (facteur de risque ou protecteur)

• Si l’IC95% contient la valeur 1, le facteur n’est pas statistiquement lié à la maladie

– Si puissance suffisante (effectif  = NSN calculé a priori) :

→ le facteur n’est pas associé à la maladie→ le facteur n est pas associé à la maladie

– Si étude peu puissante :

→ non interprétable : « Nous n’avons pas mis en évidence d’association statistiquement significative entre l’exposition et la maladie »

45

Exemples : 

Radiations ionisantes et leucémie : 

Interprétation du RR

RR = 3,0 [IC95% : 2,6 – 3,7]Les RI sont un facteur de risque de leucémie. Le fait d’être exposé à des radiations ionisantes multiplie par 3 le risque de développer une leucémie.

Infection virale en début grossesse et malformation : RR = 1,5 [IC95% : 0,7 – 2,4] Il n’est pas mis en évidence de lien entre infection virale en début grossesse et p gmalformation.

Activité physique quotidienne et surpoids :RR = 0,5 [IC95% : 0,2 – 0,7] L’activité quotidienne est un facteur protecteur de surpoids. Elle diminue de moitié le risque de développer un surpoids.

Test statistique sur le RR (cohorte fixe)

• Alternative à l’IC95% :– H0 : RR=1

– H1 : RR ≠1

• Test χ2 de Pearson :

Groupe Nouveaux cas Non malades Total

Exposés a b e1Non exposés c d e0Total m1 m0 n

nmeC 11

1

47

1 0

k

i

iiP C

CO1

22

Degré de liberté (ddl) = (c‐1)x(l‐1) =1  (c=nb colonnes, l= nb lignes)Conditions applications : effectifs théoriques (Ci) ≥ 5Sinon Test exact de Fisher

Test statistique sur le RR (cohorte fixe)

• Interprétation du test du χ2

Si la valeur observée du χ2 à 1 degré de liberté est :

>χ2 (table au point α) (ex: pour α=0.05, χ2 à 1 ddl =3.84)

On rejette H0 : RR ≠ 1

Le lien entre le facteur et la maladie est statistiquement significatif (facteur de risque ou protecteur)

p donne le degré de signification (p< α)

<χ2 (table au point α) (ex: pour α=0.05, χ2 à 1 ddl =3.84)

On ne rejette pas H0

La différence observée n’est pas statistiquement significative, le facteur n’est pas statistiquement lié à la maladie (p> α)

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Prise en compte des facteurs de confusion

• Lors de la planification– Discuter une stratification ou un appariement

• Lors de l’analyse – Calcul RR ajusté sur les FC + intervalle de confiance

– Méthodes multivariées permettent des ajustements sur plusieurs variables

• Modèle de Poisson (variable à expliquer comptage) 

49

( p q p g )

• Modèle de Cox (variable à expliquer censurée) 

• Régression logistique (variable à expliquer qualitative) 

Prise en compte des facteurs de confusion et d’interaction

• Prise en compte des facteurs de confusion : Cas i li d ê é é sparticulier des enquêtes exposé‐non exposé avec groupe 

de référence externe en population générale : – la standardisation indirecte (calcul de SIR et SMR) permet de 

comparer l’incidence en ajustant sur une ou plusieurs variable (généralement âge et sexe)  

• Prise en compte des facteurs d’interaction

Cf cou

rs spé

cifiq

ues

50

Prise en compte des facteurs d interaction

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Nombre de sujets nécessaires (1)

• Doit être calculé a priori comme pour toute étude

• Buts– Déterminer le nombre de sujets devant être inclus afin d’avoir 

une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence un lien exposition‐maladie

– Permet d’évaluer la faisabilité (recrutement, budget)

• Dépend de– Risque α fixé (généralement 5% bilatéral) et puissance fixée (1‐β, 

généralement ≥80%)

– Incidence de la maladie chez les non exposés– Incidence de la maladie chez les non exposés

– Importance de la taille d’effet attendu (exposés vs non‐exposés)

• Mesuré par excès de risque, RR ou OR, SIR ou SMR

• Taille d’effet minimum pour que l’étude présente un intérêt de SP

– Equilibre entre effectifs exposés et non exposés 52

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14

Nombre de sujets nécessaires (2)

• Le NSN ↑ si :– α↓– β↓ (puissance a priori ↑)– Taille d’effet attendu ↓ :  

• Excès de risque ↓• RR OR SIR SMR proche de 1• Niveau d’exposition du groupe exposé ↓ (si dose/effet)

– Déséquilibre entre exposés et non exposés : on peut, dans une certaine mesure, ↑ effectif non exposé pour compenser un faible effectif exposé

53

• La logistique (coûts) ↓ si :– NSN ↓ – durée suivi ↓ – Recrutement rétrospectif : ↓ coût sans ↓ NSN – Référence externe (population générale)

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Avantages et limites des études de cohorte

Avantages• Particulièrement indiquées quant l’exposition est rare

• Permettent d’examiner les conséquences multiples d’une• Permettent d examiner les conséquences multiples d une même exposition

• Permettent d’établir la séquence chronologiqueexposition‐maladie

• Prospectives, elles réduisent les biais de mesure de l’exposition et de la maladie

55

• Permettent la mesure directe de l’incidence de la maladie dans les groupes exposé et non‐exposé (calcul du RR)

Avantages et limites des études de cohorte

Limites

• Non adaptée aux maladies rares ou à long délai d’apparitiond apparition

• Prospectives, elles sont longues et couteuses

• Rétrospectives, elles nécessitent de disposer des documents appropriés

• La validité des résultats peut être sérieusement entamée par les problèmes de suivi : perdus de vue, changement d d d f d

56

des expositions au cours du temps, modification des critères diagnostiques

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15

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Grilles de lecture : www.equator‐network.org

Pour lesPour les études 

épidémio

Checklist of items that should be included in reports of cohort studies

Checklist of items that should be included in reports of cohort studies

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Checklist of items that should be included in reports of cohort studies

Checklist of items that should be included in reports of cohort studies

Plan• Principes des enquêtes exposé‐non exposé• Les différents types• Méthodologie générale

– Mode de recrutement des sujets– Mode de sélection des groupes– Mode de sélection des groupes– Choix du groupe de référence– Prévalence de l’exposition

• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé– Constitution de la cohorte– Recueil des informations– Suivi de la cohorte

Bi i t l d i i d l h t– Biais survenant lors du suivi de la cohorte• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur• Nombre de sujets nécessaire• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé• Grille de lecture STROBE• Exemple

Exemple : Benfluorex (MEDIATOR®) et valvulopathiesD’après Weill A et al. Benfluorex et la valvulopathie : une étude de cohorte d'un million de personnes diabétiques. Pharmacoepidemiol Drug Saf. Nov. 2010; 19 (12) :1256‐62. 

INTRODUCTION: Le benfluorex est un anti‐diabétique dérivé de la fenfluramine. Une augmentation possible du risque de valvulopathie a été suggéré par plusieurs rapports de cas publiés. L’objectif de cette étude est d’évaluer et de quantifier le risque de valvulopathie chez les patients diabétiques traités par benfluorex en France.

MÉTHODES: Une étude de cohorte rétrospective française a été conduite en utilisant les données de deux grandes bases de données nationales liées, le système d'assurance maladie (SNIIRAM) et de l'hospitalisation (PMSI). Les patients âgés de 40‐69 ans avec remboursement d’antidiabétiques oraux et / ou d'insuline en 2006 ont été inclus. L’exposition a été définie par au moins un remboursement de benfluorex en 2006. Le critère de jugement était la survenue d’une hospitalisation en 2007 ou 2008 avec un diagnostic d'admission parmi les suivants : insuffisance valvulaire, insuffisance mitrale, insuffisance aortique ou chirurgie de remplacement valvulaire avec circulation extracorporelle. Les risques relatifs (RR) ont été ajustées sur le sexe, l'âge et des antécédents de maladie cardio‐vasculaire chronique.

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RÉSULTATS: Un total de 1 048 173 patients diabétiques ont été inclus parmi eux 43 044 (4,1%) étaient exposés au benfluorex. Le risque d'hospitalisation en 2007 et 2008 pour une insuffisance valvulaire cardiaque était plus élevée dans le groupe benfluorex : RR brut = 2,9 [IC 95% 2.2‐3.7] et RR ajusté = 3,1 [2,4 à 4.0]. Un risque plus faible était observé chez les patients présentant une dose cumulée faible. 

CONCLUSIONS: Le benfluorex chez les patients diabétiques était significativement associée à l'hospitalisation pour cardiopathie valvulaire dans les 2 années qui suivent l'exposition. L’utilisation des bases de données SNIIR‐AM et PMSI en France est un outil précieux pour quantifier le risque de réactions indésirables graves.