ENDOCRINOLOGIE DE LA REPRODUCTION -...

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

L’axe gonadotrope

V. GayrardEcole Nationale Vétérinaire de Toulouse23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex

L’axe gonadotrope

L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES

Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique des stéroïdes sexuels

II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique

III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Cellule de Sertoli Cellule de Leydig

microsomes

mitochondries

Goutelettes lipidiques

sangChol

Chol Chol

prégnénolone

Estersde Chol

acétate

prégnénolonePRG

T

E2

androsténediol

E1

TE2

aromatase

Stéroïdogenèse testiculaireT: testostérone

Chol: cholestérol

E2: oestradiol

SangLiquidefolliculaire

thèque granulosa

Chol P

E2 T T E2

Chol

P

Thèque interne :

Synthèse d’androgène

Granulosa: Aromatisation

Stéroïdogenèse ovarienne

Unité foeto-placentaire

Mère

Placenta Foetus

PRG

Prégnénolone Prégnénolone-S

DHA-S

Androstenedione

E2

E3

Surrénales

DHA-S

DHA-S

16-OH DHA-S

Cholestérol

Foie

DHA-S

DHA: Déhydro-

épiandrostéroneE3: oestriol

E2: oestradiol

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:PregnantWoman.jpg

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:PregnantWoman.jpg

Rôle physiologique des androgènes

Stéroïdes C19

Production par les testicules,

surrénales, ovaires

Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione

Différenciation sexuelle

Développement de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires mâles

Initiation et maintien de la spermatogenèse

Action anabolisante

1317

18

OH

1

2

3

45

6

7

8

9

10

11

12

1415

1619

A B

C D

O

Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle

Tube séminifère

Cellule de Sertoli

Cellules interstitielles

Testostérone

Cellules de LeydigTestostérone

Testostérone

Testostérone

Testostérone

Insl3

Insl3

5-réductase

5-réductase

DHT DHT DHT

DHT

AMH (hormone anti-mullérienne)

Régression des canaux de Müller

Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)

Masculinisation de l’appareil génital externe

et de la prostate

Masculinisation du cerveau

Développement du gubernaculum et

descente des testicules dans le

scrotum

Masculinisation des tissus corporels

DHT: dihydrotestostérone

Insl3: Insulin like factor 3

Rôle physiologique des oestrogènes

Rôle des oestrogènes Stéroïdes C18

Production par les ovaires et le placenta

Oestradiol 17, oestrone, oestriol

Développement des caractères sexuels secondaires femelles

Hypophyse/hypothalamus/système nerveux central: Rétrocontrôle négatif sur sécrétion de FSH, LH (positif pour des concentrations supérieures à un seuil), oestrus, ovulation

Utérus: épaississement de l’endomètre utérin, contractions

Col de l’utérus: production des glaires cervicales

Vagin: prolifération de épithélium vaginal

Développement de la glande mammaire

12

3

45

67

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

A B

C D

OH

18 OH

Rôles biologiques des gestagènes

Stéroïdes C21

Progestérone

Production par ovaires, placenta

Utérus: Inhibition des contractions, sécrétions utérines

Col de l’utérus: viscosité des glaires cervicales

Hypophyse/hypothalamus: inhibition de la sécrétion de LH

Epithélium vaginal: amincissement

Développement de la glande mammaire

L’axe gonadotrope

I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique



Selle turcique

Hypophyse

Hypothalamus

Hypophyse: 2 lobes

Antérieur: Adénohypophyse

Postérieur: Neurohypophyse

L’hypophyse

Adénohypophyse

Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie

Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)

Corticotropin (ACTH)

Growth Hormone (GH)

Follicle stimulating hormone (FSH)

Luteinizing hormone (LH)

Prolactine

Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines

Cellulesgonadotropes

Hormonelutéinisante LH

Hormonefolliculo-

stimulante FSH

GONADES

GamétogenèseStéroïdogenèse

Sécrétion de peptides spécifiquesAction trophique

Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines

Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et

Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH

Primates et équidés: gonadotropine placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)

Structure polypeptidique des gonadotropines

Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG

Un seul gène code pour

spécifique de chaque hormone

Des gènes différents codent pour

Relation structure-activité

Demi-vie dans la circulation

Liaison aux récepteurs

Stimulation de la réponse des cellules cibles

Demi-vie

Selon les espèces

T1/2 LH : 30 min

T1/2 FSH : 2-4 h

T1/2 CG : de plusieurs heures à plusieurs jours.

CG après élimination des résidusterminaux d’acides sialiques

In vitro

Activité biologiquePas d ’activité biologique

Demi-vie

+

AC GSR

H

ATP AMPc

Protéine kinaseAPMc dépendante

GDP

GTP

HDéglycosylation

AC GSR

GDP

Pas d ’activité biologique

Liaison aux récepteurs

LH

FSH

LH

FSH

Récepteur LH Récepteur FSH

Site spécifique

inhibiteur

Site inhibiteur

spécifiqueSite inhibiteur

spécifique

Modèle de spécificité négative

Modèle de spécificité négative

Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur

: spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique

Rôle de l ’interaction des sous-unités et Induction conformation active de

Discrimination de la fixation aux récepteurs

Systèmes hétérologues/homologues (eCG: effets LH en système homologue et effets LH/FSH en système hétérologue)

Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires

Contrôle des fonctions germinales des gonades

Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle

Effets rapides : mobilisation du cholestérol

Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse.

Action trophique

Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)

Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles

Contrôle de la stéroïdogenèse

FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone

BloodFollicular fluid

Granulosa cell

Chol P

E2 T T E2

Chol

P

++

LH FSH LH

+ E2: estradiolT: testostéroneChol: cholestérolP: progestérone

Cellule de SertoliCellule de Leydig

microsomes

mitochondries

Goutelettes lipidiques

sangChol

Chol Chol

prégnénolone

Esters

de Chol

acétate

prégnénolonePRG

T

E2

androsténediol

E1

TE2

aromatase

LH

FSH

Contrôle stéroïdogenèse

Temps (h)

LH (ng/ml)

4 8 12 16

0

6

12

Niveau de base

amplitude

pulse

Sécrétion pulsatile de LH

Sécrétion pulsatile de LH

Paramètres:

Fréquence

Amplitude

Variations de fréquence pulses LH

Code pour l ’activité biologique

Fréquence élevée: ovulation, puberté

Fréquence faible : anœstrus

Profil de LH au cours du cycle

L’axe gonadotrope

I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique



Hypothalamus

Hypophyse

Hormones hypothalamiques

Contrôlent sécrétions adénohypophyse

Nomenclature

RH « Releasing Hormone »« libérine »

IH « Inhibiting Hormone »« Statine »

GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone –Gonadolibérine + FSH, LH

Les hormones hypothalamiques

Travaux Guillemin 1969

Concentrations TRH: qq dizaines ng/g

hypothalamus

Hypothalamus mouton: 1.5 g

Guillemin: 80 000 hypothalamus pour 400 µg

Neuronanatomie du système à GnRH

Le système porte hypothalamo-hypophysaire

GnRH

LH, FSH

Gn

RH

(pg

/min

)

Le GnRH

Rôle physiologique:

Modulateur essentiel sécrétions LH

Maintien niveau suffisant sécrétions FSHSécrétion pulsatile

Détection dans sang hypophysaire ou porte hypothalamo-hypophysaire

Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction

Origine pulsatilité GnRH

Pourquoi?

Variations de fréquence=base d ’un code

Nécessaire/phénomènes de désensibilisation

Applications: implants d’analogues de GnRH

Mécanismes

Rythme endogène

Synchronisation

Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH

Rétrocontrôle stéroïdien

Rétrocontrôle négatif par l’oestradiol (E2), la progestérone (PRG)

Rétrocontrôle positif E2: pic préovulatoire observé quand [E2]> seuil

(“flip-flop ”)

LH

E2

PRG

OESTRUS

Lutéolyse

Régulation de la sécrétion de GnRH

Rôle clé des kisspeptines

Régulation de la sécrétion de GnRH: les kisspeptines

Pinilla L et al. Physiol Rev 2012;92:1235-1316

Kisspeptines et rétrocontrôle stéroïdien

Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité

kisspeptin (100 nmol iv)Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.

La sécrétion pulsatile de GnRH est influencée par un grand nombre de facteurs

Facteurs alimentaires

Informations sociales

Sons, odeurs, phéromones

Gonadotropines

Stress

Statut physiologique:

lactation

Rôle des régulateurs endogènes et exogènes: hormones, neuropeptides, neurotransmetteurs

et produits métaboliques

Photopériode

Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH

Régulations d’origine extérieure

à l’axe gonadotrope Stress: inhibition de la sécrétion de LH

par le cortisol

Exercice d’endurance: inhibition de la sécrétion de LH par les β-endorphines

Lactation: inhibition de la sécrétion de LH par la prolactine (ex: truie, synchronisation oestrus avec sevrage)


Interactions entre le métabolisme énergétique et la fonction de reproduction

Déficit énergétique: retard dans l’âge de la puberté, troubles de l’ovulation (cas de l’aménorrhée chez la femme anorexique et des sportives de haut niveau), augmentation de la mortalité embryonnaire


Espèce mono-ovulante

Modification de la couverture des besoins nutritionnels

croissance des follicules gonadodépendants

Ovulation ou non

Espèce poly-ovulante

croissance des follicules dépendante de l’insuline et des

facteurs de croissance

Taux d’ovulation

« Flushing »

Aménorrhée


Les changements du statut nutritionnel et métabolique se traduisent par des variations des:

Signaux hormonaux: hormones du métabolisme

Flux de nutriments énergétiques: glucose, acides aminés et acides gras

Action directe ou indirecte sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.


Régulation hormonale La ghréline, l’insuline et l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor 1)

Hypophyse

GH: hormone de croissance

Foie

IGF-I

IGF-BP

Croissance

Pancréas

Insuline

Estomac

Ghréline

Régulation de la prise

alimentaire

Régulation de la

glycémie


Régulation hormonale

Une restriction alimentaire:

sécrétion d’insuline

du nombre de récepteurs à GH

IGF-I

L’insuline et l’IGF-I agissent au niveau cellulaire en se fixant à leur propre récepteur à activité tyrosine kinase et activent différentes voies de signalisation

Les composants du système IGF-I/insuline sont exprimés dans l’hypothalamus et l’hypophyse.


Organe Hormone Hypothalamus Hypophyse

GnRH(expression/sécrétion)

Kisspeptineexpression

Sécrétion LH/FSH

Foie IGF-I + + +

Pancréas Insuline + + +

Estomac Ghréline - - -


Régulation hormonale

Les adipocytokines

Produites par le tissu adipeux blanc

Impliquées récemment dans les intéractions métabolisme-reproduction

La leptine (1994), l’adiponectine (1995), la résistine (2000)


Rôle fondamental de la leptine:

Adaptation du comportement alimentaire aux réserves adipeuses de l’organisme

Signal nécessaire pour déclencher la puberté

L’absence de leptine ou de récepteur de leptine chez les souris ob et db, respectivement, contribue au développement d’une résistance à l’insuline suivie d’une obésité très sévère (car hyperphagiques) et d’un diabète.

La leptine rétablit une sécrétion pulsatile de LH bloquée par une sous-nutrition


Régulation nutritionnelle:

La sécrétion de GnRH est très dépendante de la disponibilité en énergie métabolisable.

Le blocage de la glycolyse par l’administration intraveineuse de 2-DG (2-deoxyglucose) ou de l’oxydation des acides gras par l’administration intraveineuse de MP (methyl palmoxyrate) induisent une chute brutale de la sécrétion de GnRH et de LH (arrêt des cycles)


Nutriments circulants

- AP: région peu protégée de

la circulation par la barrière

hémato-encéphalique,

- La destruction chirurgicale

de l’AP lève le blocage de la

fonction de reproduction

induit par l’administration de

2-DG et de MP chez la ratte.

GnRH2-DG (2-deoxyglucose)

MP (methyl palmoxyrate)


Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Facteurs externes:

Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles

Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière

LEP: leptine

ADIPOQ: Adiponectine

INS: Insuline

IGF1: Insulin Growth Factor I

GH: Growth Hormone

KISS1: Kisspeptines

Conclusion Compartimentation stéroïdogenèse

Rôles des stéroïdes sexuels

Importance de la sécrétion pulsatile de LH

Effets de LH sur stéroïdogenèse

Origine GnRH

Importance de la sécrétion pulsatile de GnRH

Facteurs de régulation de la sécrétion de GnRH (Rétrocontrôle stéroïdien, facteurs nutritionnels et environnementaux

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