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Revue du rhumatisme 80 (2013) 250–256

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

fficacité des anti-TNF chez les patients atteints de spondyloarthropathie en’absence de signes à l’imagerie�

urélia Bisson-Vaivrea, Didier Alcaixb, Charles Zarnitskyb, Laurent Pueyoc, Alain Daragona,arine Lanfant-Weybela, Jean-Nicolas Dacherd, Olivier Vittecoqa, Xavier Le Loëta, Vincent Goëba,∗,c

Service de rhumatologie, hôpital de Bois-Guillaume, CHU-hôpitaux de Rouen, 147, avenue du Mal-Juin, 76230 Bois-Guillaume, FranceService de rhumatologie, hôpital Jacques-Monod, centre hospitalier Le Havre, 29, avenue Pierre-Mendès, 76290 Montivilliers, FranceCentre médical des Armées d’Evreux, antenne médicale de Rouen, gendarmerie de Rouen, caserne Hatry, rue du Gal-Sarrail, 76000 Rouen, FranceService de radiologie, hôpital Charles-Nicolle, CHU-hôpitaux de Rouen, 1, rue de Germont, 76000 Rouen, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 13 aout 2012isponible sur Internet le 30 novembre012

ots clés :pondyloarthritenti-TNF

magerieSAS

r é s u m é

Objectif. – Certains tableaux cliniques satisfont aux critères de spondyloarthrites sans qu’aucun signed’imagerie ne soit détecté, et la question se pose parfois en pratique clinique courante de débuter unebiothérapie. Notre objectif était d’évaluer l’efficacité des anti-TNF chez les patients présentant un tableauclinique de spondyloarthropathie sans signe d’imagerie (radiographies, TDM, IRM).Méthodes. – Cette étude rétrospective concernait des patients présentant une spondyloarthropathie axialesatisfaisant aux critères diagnostiques de l’ESSG, traités par anti-TNF après échec des traitements conven-tionnels. La réponse thérapeutique, mesurée par le BASDAI-50 % ou 20 mm et la définition ASAS-20 ou-40, a été évaluée après 12 mois. Les facteurs associés à cette réponse ont été recherchés. Le score depropension a été utilisé pour vérifier par la suite s’il y avait des interactions avec certaines variablesinitiales.Résultats. – Parmi les 385 patients inclus, 257 avec des signes d’imagerie avaient significativement unemeilleure réponse thérapeutique (p = 0,0005). Environ 40 % des patients présentant une spondyloarthritesans signe d’imagerie avaient répondu aux anti-TNF. Le taux de réponse était significativement plus élevéchez les porteurs de l’allèle HLA-B27 avec signes d’imagerie initiaux (p = 0,028). De plus, les répondeursétaient plus jeunes au moment de l’initiation de la biothérapie, avec un BASFI et une EVA douleur plusbas et une CRP plus élevée, comparés aux non répondeurs. Après calcul pondéré, la prédiction de réponseaux anti-TNF était similaire dans les deux groupes.

Conclusion. – Le pourcentage de patients avec des signes exclusivement cliniques ayant répondu aux anti-TNF n’était pas négligeable. Sans tenir compte du statut HLA-B27, avoir des signes à l’imagerie en faveurd’une spondyloarthropathie n’assurait pas une supériorité de réponse aux anti-TNF comparé à l’absencede signes d’imagerie. L’absence de signes d’imagerie chez les patients présentant une spondyloarthropa-

ner à012 P

thie ne doit donc pas ame© 2

. Introduction

Le diagnostic précoce des spondyloarthropathies (SpA) estn facteur majeur dans la prise en charge de ce rhumatisme

nflammatoire. Cependant, l’apparition des signes d’imagerie deinq à dix ans après les premiers symptômes [1] rend parfois

e diagnostic précoce difficile. Bien que l’imagerie par réso-ance magnétique (IRM) permette de raccourcir partiellement ceélai, les nouveaux critères de classification ASAS [2] rendent

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : goebvince@yahoo.fr (V. Goëb).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Frttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.08.014

exclure le patient de l’indication d’un traitement anti-TNF.ublié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

désormais possible le diagnostic de SpA en l’absence de signesd’imagerie (radiographies, TDM ou IRM), pour les patients por-teurs de l’allèle HLA-B27. Parfois, ce marqueur génétique estabsent, alors que plusieurs éléments cliniques sont en faveur dudiagnostic de SpA. Après échec des traitements conventionnelset selon les recommandations de la European League AgainstRheumatism (EULAR), plusieurs questions se posent quant à laprescription d’une biothérapie chez les patients sans signe deSpA à l’imagerie et quant à l’efficacité qui pourrait en résul-ter.

Afin de soutenir l’approche des cliniciens vis-à-vis de ces

patients, nous avons évalué l’efficacité des anti-tumor necro-sis factor (TNF) chez des patients dont le diagnostic de SpArepose exclusivement sur des éléments cliniques, sans preuve àl’imagerie.

ançaise de Rhumatologie.

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A. Bisson-Vaivre et al. / Revue

. Méthodes

.1. Patients

Cette étude rétrospective bicentrique concernait 385 patientsrésentant une SpA à prédominance axiale satisfaisant aux critèrese l’European Spondyloarthritis Study Group (ESSG) [3], suivis dans

e service de rhumatologie de l’hôpital universitaire de Rouen et de’hôpital général Le Havre (France). Ces patients ont débuté un trai-ement par biothérapie entre 2001 et 2009. En France, les anti-TNFont indiqués dans le traitement de la spondyloarthrite active etévère n’ayant pas répondu aux DMARD conventionnels et/ou auxINS. Les rhumatologues n’ont pas l’obligation d’utiliser des critèrespécifiques tels que les critères modifiés de NY afin de prescrirees anti-TNF. Les patients présentant une spondyloarthrite et quiatisfont soit aux critères d’Amor, soit aux critères de l’ESSG ou deY modifiés, soit aux récents critères de l’ASAS, sont éligibles à un

raitement anti-TNF.Nous avons divisé les patients en deux groupes. Le premier

ncluait les patients dont le diagnostic de SpA s’est fait en présencee signes à l’imagerie, soit une sacro-iliite radiographique stade 1 àsur les radiographies et/ou la TDM ou en remplissant les critères

RM de l’ASAS [4], soit une atteinte rachidienne type syndesmo-hyte, sclérose, mise au carré et/ou ankylose, sur la radiographietandard ou la TDM ou suivant les critères ASAS IRM [4]. Le secondroupe de patients, dont la SpA a été diagnostiquée exclusivementur des éléments cliniques, n’avait pas de signes à l’imagerie enaveur d’une atteinte des sacro-iliaques ou du rachis, ni sur lesadiographies, ni à la TDM, ni à l’IRM, mais satisfaisait aux critèrese l’ESSG de la SpA, voire à ceux de l’ASAS. La plupart d’entre euxvaient à la fois des radiographies standard et des IRM du rachist des sacro-iliaques et 11 avaient des TDM des sacro-iliaques à lalace de l’IRM. Chaque examen d’imagerie a été lu par au moins unadiologue et un rhumatologue expérimentés.

.2. Recueil des données

Toutes les informations pertinentes, de la date d’initiation duraitement anti-TNF à un an plus tard, ont été colligées rétrospecti-ement à partir des dossiers médicaux des patients. Les paramètresuivants ont été recueillis : les données démographiques (sexe,ge de début des symptômes et date de début de l’anti-TNF), cli-iques (bath ankylosing spondylitis disease activity index-50 % ou0 mm [BASDAI]), Bath ankylosing spondylitis functional indexBASFI), échelle visuelle analogique (EVA) pour la douleur, les scoresonctionnels et d’activité, durée de la raideur matinale, atteinteériphérique (douleur ou gonflement ou enthésiopathie), biolo-iques (vitesse de sédimentation globulaire (VS, mm/1re heure),-reactive protein (CRP) et détection des anticorps antinucléaires),énétiques (portage de l’allèle HLA-B27) et thérapeutiques (antal-iques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), méthotrexatet/ou sulfasalazine pris avant et pendant la biothérapie).

.3. Données manquantes

En prenant en compte le caractère rétrospectif de l’étude,es données manquantes ont été constatées. Pour chaque para-ètre mesuré (raideur matinale, BASDAI, BASFI, EVA douleur, EVA

ctivité, VS et CRP) le taux des données manquantes était respecti-ement de 0,8 %, 4,7 %, 5,2 %, 3,9 %, 5,4 %, 3,1 %, 2,1 % à l’inclusion et,5 %, 8,8 %, 12,7 %, 5,4 %, 7,5 %, 13 %, 13,7 % après un an de traitement.

es pourcentages de données manquantes ont été comparablesans les deux groupes de patients, avec ou sans signes d’imagerie.fin de faciliter la lecture des données, celles-ci n’apparaissent pasans les tableaux.

matisme 80 (2013) 250–256 251

L’étude a été menée conformément à l’actuelle loi francaise etau comité local d’éthique. Ainsi, un consentement écrit a été obtenude la part de chaque patient avant la pratique du test génétique àla recherche de l’allèle HLA-B27.

2.4. Évaluation de la réponse aux anti-TNF

Un an après l’initiation du traitement anti-TNF, un répondeurétait défini comme un patient avec une baisse du BASDAI d’aumoins 50 % ou de 20 mm, ou bien satisfaisant aux critères deréponse ASAS-20 ou -40 [5,6]. Parmi les 385 patients traités paranti-TNF, 18 avaient interrompu leur traitement pour inefficacité(sept patients à trois mois et 11 à six mois). Les sept patientsqui avaient arrêté leur traitement à trois mois ont été considéréscomme non répondeurs et aucune donnée n’était disponible. Pourles 11 autres patients, les données ont été colligées à six mois seule-ment, sans évaluation ultérieure. Aucun patient n’avait présentéd’effet secondaire sévère poussant à l’arrêt du traitement.

De plus, nous avons évalué la rémission partielle et l’évolutionde la consommation d’AINS et d’antalgiques.

2.5. Analyses statistiques

Premièrement, nous avons comparé les caractéristiques despatients des groupes avec imagerie et sans imagerie à l’inclusion, enutilisant un test exact de Fisher et un test non paramétrique de Wil-coxon, avec un taux de significativité p < 0,05. De plus, nous avonscomparé l’efficacité du traitement dans chaque groupe principalentre l’inclusion et un an après traitement, en utilisant les mêmestests statistiques susmentionnés. Après un an de traitement, nousavons calculé et comparé le taux de répondeurs (BASDAI-50 % ou20 mm, ASAS-20 ou -40, ASAS-PR) dans chaque groupe. Dans lessous-groupes de répondeurs, nous avons effectué, selon leur statutd’imagerie, une comparaison des caractéristiques à l’inclusion, pourles seuls paramètres suivants : BASDAI, BASFI, EVA douleur et acti-vité. Nous n’avons considéré comme significatives que les valeursp < 0,05. Nous avons par la suite évalué les différents facteurs poten-tiels de réponse, en comparant face à face les sous-groupes derépondeurs et non répondeurs dans chaque groupe principal (ima-gerie et sansimagerie), en utilisant les mêmes tests statistiques queles précédents. Les données descriptives sont présentées en rap-port, ou en médiane, selon qu’il s’agisse d’un dénombrement oud’une mesure.

Enfin, nous avons calculé un score de propension expliquantla catégorisation des patients dans le bras imagerie versus pasd’imagerie, en utilisant les paramètres suivants : âge de début dessymptômes, sexe, durée d’évolution avant l’introduction de l’anti-TNF, BASDAI, VS, CRP, atteinte périphérique, douleur rachidienne,douleur des sacro-iliaques et enthésiopathie. La présence de l’allèleHLA-B27 n’a pas été prise en considération dans ce calcul du faitdes données manquantes (122 données manquantes dans le groupeimagerie et 53 dans l’autre groupe).

3. Résultats

3.1. Caractéristiques à l’introduction de la biothérapie

Parmi les 385 patients avec SpA, 257 (66,8 %) avaient dessignes à l’imagerie (53 avaient une IRM pathologique du rachis oudes sacro-iliaques). Cent vingt-huit patients (33,2 %) avaient étédiagnostiqués exclusivement sur la base de la classification cli-nique de l’ESSG sans signe à l’imagerie (Tableau 1). Parmi eux,

35 satisfaisaient aux critères cliniques de l’ASAS. Bien que les deuxgroupes présentaient une prédominance féminine, le pourcentagede femme était significativement plus élevé dans le groupe avecimagerie négative (p < 0,001). Ce groupe avait aussi un âge plus

252 A. Bisson-Vaivre et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 250–256

Tableau 1Caractéristiques des 385 patients avant l’introduction de l’anti-TNF selon l’existence ou non de signes de SpA à l’imagerie.

Signes à l’imagerie

Caractéristique Présents Absents Valeur du p

Patients, n (%) 257 (66,8) 128 (33,2)

Hommes/femmes, n (%) 121 (47,1)/136 (52,9) 33 (25,8)/95 (74,2) < 0,001a

Âge lors de l’apparition des symptômes, ans 31 35 0,007

Âge lors de l’introduction de l’anti-TNF, ans 43 43 0,9b

Intervalle entre le début des symptômes et l’initiation de l’anti-TNF, ans 10 6 < 0,0001b

Atteinte périphérique, n (%) 168/254 (66,1) 102/128 (79,7) 0,006a

Douleur rachidienne, n (%) 204/255 (80) 105/128 (82,0) 0,7a

Douleur des sacro-iliaques, n (%) 156/255 (61,2) 92/128 (71,9) 0,04a

Enthésiopathie 134/255 (52,5) 102/128 (79,7) < 0,001a

Durée de la raideur matinale, min 60 60 0,5b

BASDAI/10 activité 6,3 6,67 0,049b

BASFI/10 impact fonctionnel 5,4 5,6 0,2b

Échelle visuelle analogique/10Douleur 7 7 0,5b

Activité 7 7 0,3b

HLA-B27–positif, n (%) 99/135 (73,3) 35/75 (46,7) 0,0002a

Vitesse de sédimentation, mm/1re h 15 9 < 0,0001b

Protéine C-réactive, mg/L 8,6 4 < 0,0001b

Traitements(s) avant la biothérapieMéthotrexate, n (%) 104/244 (42,6) 52/123 (42,3) 1a

Sulfasalazine, n (%) 105/245 (42,9) 65/125 (52) 0,1a

AINS, n (%) 251/257 (97,7) 124/128 (96,9) 0,7a

Traitements à l’initiation de la biothérapieMéthotrexate, n (%) 57/249 (22,9) 36/126 (28,6) 0,2a

Sulfasalazine, n (%) 18/245 (7,3) 8/124 (6,5) 0,8a

AINS continu, n (%) 181/245 (73,9) 90/125 (72) 0,7a

Antalgiques, n (%) 192/245 (78,4) 109/126 (86,5) 0,07a

Palier I 36 (18,8) 19 (17,4) 0,9a

Palier II 126 (65,6) 59 (54,1) 0,7a

Palier III 30 (15,6) 31 (28,4) < 0,01a

B g spon

aldsl

plusdm(

pasvg(

ddT

ASDAI : bath ankylosing spondylitis disease activity index ; BASFI : bath ankylosina Test exact de Fisher.b Test de Wilcoxon (médiane).

vancé au moment des premiers symptômes, mais les patients danses deux groupes avaient le même âge médian (43 ans) au momente l’introduction de la biothérapie, reflétant un intervalle de tempsignificativement plus court à l’introduction de la biothérapie danse groupe sans signes à l’imagerie (p < 0,0001).

Il y avait significativement un plus grand pourcentage deatients sans signes à l’imagerie qui avaient une atteinte articu-

aire périphérique (p = 0,006), une enthésiopathie (p < 0,001) oune douleur des sacro-iliaques (p = 0,04), leur maladie était aussiignificativement plus active (BASDAI) que les patients avec signes’imagerie (p = 0,049). Cependant, la douleur rachidienne inflam-atoire, la durée de la raideur matinale, l’impact fonctionnel

BASFI) et l’EVA douleur étaient comparables dans les deux groupes.Les patients présentant une SpA avec signes d’imagerie étaient

lus fréquemment porteurs de l’allèle HLA-B27 (p = 0,0002). Lesnticorps antinucléaires étaient détectés dans des pourcentagesimilaires de patients dans chaque groupe. En se basant sur lesaleurs de la VS et la CRP, le syndrome inflammatoire biolo-ique était plus sévère chez les patients avec signes d’imageriep < 0,0001).

Enfin, la consommation de méthotrexate, de sulfasalazine ou’AINS avant l’introduction des biothérapies était comparableans les deux groupes. Au moment de l’introduction de l’anti-NF, il y avait significativement plus de patients prenant des

dylitis functional index ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

antalgiques du palier III dans le groupe sans signe d’imagerie(p < 0,01).

3.2. Réponses aux anti-TNF

Sans tenir compte de la réponse finale aux anti-TNF, aprèsun an de biothérapie, les paramètres cliniques et biologiques ontété significativement améliorés chez les patients avec (p < 0,0001)ou sans (p < 0,01) signes d’imagerie, à l’exception dans ce derniergroupe du BASDAI dont l’amélioration n’a pas été significative etde la VS qui était déjà basse à l’introduction de l’anti-TNF (donnéesnon montrées).

Un pourcentage significativement plus élevé de patients avecimagerie positive avaient répondu aux biothérapies, évalués parle BASDAI-50 % ou l’ASAS (58,8 vs 39,8 %, p < 0,001). Cette réponsethérapeutique significativement différente selon le statut initiald’imagerie était confirmée quelle que soit la définition de la réponsethérapeutique : BASDAI-50 % ou 20 mm (48,5 % vs 27,8 %, p = 0,002),ASAS-20 (50,9 % vs 36,4 %, p = 0,001) ou ASAS-40 (33,2 % vs 20,7 %,p = 0,01). Un pourcentage significativement plus élevé de patients

avec imagerie positive avaient atteint une rémission partielle ASAS(28,9 % vs 14 %, p = 0,04). Parmi les patients ayant initialement satis-fait aux critères cliniques ASAS, le pourcentage de répondeurs étaitde 42,9 %.

A. Bisson-Vaivre et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 250–256 253

Tableau 2Comparaison de la prédiction de réponse aux anti-TNF chez des patients avec (n = 230) et sans (n = 120) signes d’imagerie.

BASDAI ou ASAS BASDAI 50 %/20 mm ASAS 20 ASAS 40 ASAS RP

Valeur du p 0,0055 0,002 0,053 0,052 0,015

Odds Ratio [95 % CI] 1,88 [1,2–2,95] 2,15 [1,3,5] 1,59 [0,99–2,53] 1,70 [0,99–2,92] 2,72 [1,22–6,06]

Calculs pondérés selon le score de propensionValeur du p 0,12 0,047 0,44 0,47 0,57Odds Ratio [95 % CI] 1,46 [0,9–2,37] 1,7 [1,01–2,87] 1,22 [0,74–2,03] 1,24 [0,69–2,22] 1,29 [0,53–3,14]

B 20 mp

dqcgéidàprd((ppleaal

B(bp

Fdpd

ASDAI-50 % ou 20 mm : bath ankylosing spondylitis disease activity index-50 % ouartielle.

Dans le but d’effectuer une analyse par régression logistique ete calculer par la suite le score de propension, nous n’avons gardéue les patients pour qui toutes les données étaient disponibles. Paronséquent, les données de 120 patients dans le groupe avec ima-erie négative et 230 patients dans le groupe imagerie positive ontté utilisées. Les données les plus discriminatives entre les groupesmagerie positive et négative étaient le sexe féminin et la présence’enthésiopathies, tous les deux associés à la présence de signesl’imagerie (respectivement p = 0,0005 et p = 0,01). Les scores de

ropension dans les groupes avec et sans signes d’imagerie étaientespectivement de 0,974 et 0,063. Le Tableau 2 montre la prédictione réponse aux anti-TNF chez les patients avec signes d’imagerien = 230) en comparaison avec les patients sans signe d’imagerien = 120), secondairement pondérés en utilisant les scores de pro-ension respectifs. Il y avait une association significative entre larésence de signes à l’imagerie et la réponse aux anti-TNF selon

e BASDAI et l’ASAS (p = 0,0055), le BASDAI 50 %/20 mm (p = 0,002)t l’ASAS rémission partielle (p = 0,015). Après pondération, il n’yvait plus de différence en termes de prédiction de réponse auxnti-TNF entre les deux groupes à l’exception de l’association aveces BASDAI 50 %/20 mm qui est restée significative (p = 0,047).

Les patients avec imagerie positive et porteurs de l’allèle HLA-27 avaient des taux de réponse significativement plus élevés

65,7 %, p = 0,03) alors que des taux de réponse similaires et plusas que le précédent ont été obtenus quand l’un ou l’autre de cesaramètres était absent (Fig. 1).

ig. 1. Pourcentage des répondeurs aux anti-TNF en fonction de leur statut’imagerie de SpA (signes+, signes−) et/ou du portage de l’allèle HLA-B27. Lesatients avec des signes à l’imagerie et porteurs de l’allèle HLA-B27 avaient un tauxe réponse significativement plus important (65,7 %, p = 0,03).

m ; ASAS-20/-40 : assessment of ankylosing spondylitis-20 ou -40 ; RP : rémission

Parmi les 202 répondeurs à un an de traitement, le BASDAI,l’EVA douleur et activité étaient significativement plus élevés dansle groupe avec imagerie négative, alors que les deux groupesavaient des scores similaires au moment de l’initiation des anti-TNF. Les patients sans signe d’imagerie avaient aussi des valeurs duscore BASFI significativement plus élevées à un an de traitement,mais cette différence existait également à l’initiation des anti-TNF(Tableau 3).

De plus, les répondeurs avec imagerie positive avaient initia-lement un BASFI plus bas (p = 0,002), un score EVA douleur plusbas (p = 0,03) et un taux de CRP plus élevé (p = 0,002) que lesnon répondeurs du même groupe (Tableau 4). Des tendances versune plus grande fréquence du HLA-B27 et vers un âge plus jeuneà l’initiation de l’anti-TNF ont été observées chez les patientsrépondeurs, comparées aux non répondeurs. L’âge de début dessymptômes, la durée d’évolution de la SpA avant l’introduction de labiothérapie, le BASDAI et l’EVA activité n’étaient pas associés à unemeilleure réponse. À l’opposé, le sexe féminin était associé à uneréponse moins bonne aux anti-TNF. Parmi les patients sans signesà l’imagerie, seulement le taux de CRP et la VS étaient associés àune meilleure réponse aux biothérapies.

Concernant les médicaments pris concomitamment aux anti-TNF (Fig. 2), il y avait significativement un pourcentage plus élevéde répondeurs sans signe d’imagerie qui prenaient des AINS ou desantalgiques, comparés aux répondeurs avec imagerie positive, alorsqu’au moment de l’initiation des anti-TNF, les pourcentages étaientsimilaires.

4. Discussion

Les recommandations de l’ASAS quant à l’initiation des anti-TNF incluent la possibilité de considérer un tel traitement non

Tableau 3Comparaison des caractéristiques cliniques des 202 répondeurs aux anti-TNF enfonction de leur statut d’imagerie.

Signes à l’imagerie

Caractéristique Présents Absents Valeur du p

Patients, n 151 51

À l’initiation de l’anti-TNFBASDAI/10 activité 6,3 6,68 0,1a

BASFI/10 impact fonctionnel 4,9 5,45 0,03a

Échelle visuelle analogique/10Douleur 6,9 7 0,3a

Activité 7 7 0,6a

Après un an de biothérapieBASDAI/10 activité 2,35 3,07 0,04a

BASFI/10 impact fonctionnel 2 3,01 0,02a

Échelle visuelle analogique/10Douleur 2,55 3,4 0,01a

Activité 2,9 3,4 0,04a

BASDAI : bath ankylosing spondylitis disease activity index ; BASFI : bath ankylosingspondylitis functional index.

a Test de Wilcoxon (médiane).

254 A. Bisson-Vaivre et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 250–256

Tableau 4Facteurs associés à la réponse aux anti-TNF en fonction de la présence ou de l’absence de signe de SpA à l’imagerie.

Présence de signes d’imagerie (n = 257) Absence de signe d’imagerie (n = 128)

Facteurs Répondeurs Non répondeurs Valeur du p Répondeurs Non répondeurs Valeur du p

Patients, n (%) 151 (58,8) 106 (41,2) 51 (39,8) 77 (60,2)

Hommes/femmes, n (%) 82 (54,3)/69 (45,7) 39 (36,8)/67 (63,2) 0,008a 13 (25,5)/38 (74,5) 20 (26)/57 (74,0) 1a

Âge au début des symptômes, ans 30 33 0,1b 34 35 0,9b

Âge à l’initiation de l’anti-TNF, ans 42 45 0,07b 43 42,5 0,8b

Intervalle symptômes–anti-TNF, ans 10 9 0,5b 6 6 0,7b

BASDAI/10 activité 6,3 6,27 0,8b 6,68 6,48 0,5b

BASFI/10 impact fonctionnel 4,9 5,93 0,003b 5,45 5,67 0,4b

Échelle visuelle analogique/10Douleur 6,9 7,1 0,03b 7 7 0,9b

Activité 7 7 0,5b 7 7,5 0,7b

HLA-B27–positifs, n (%) 65/82 (79,3) 34/53 (64,2) 0,07a 15/33 (45,5) 20/42 (47,6) 1a

Vitesse de sédimentation, mm/1re h 18 14 0,07b 12 8 0,01b

Protéine C-réactive, mg/litre 11 6,95 0,002b 6 4 0,004b

BASDAI : bath ankylosing spondylitis disease activity index ; BASFI : bath ankylosing spondylitis functional index.

sdllam

Fal

a Test exact de Fisher.b Test de Wilcoxon (médiane).

eulement chez les patients qui remplissent les critères modifiése New York mais aussi chez ceux qui remplissent les critères de

’ASAS, mais pas chez les patients qui remplissent les critères de

’ESSG ou de l’ESSG modifiés. Les études évaluant l’efficacité desnti-TNF dans la SpA sans signes d’imagerie ont pris principale-ent en compte les SpA indifférenciées avec au moins des signaux

ig. 2. Pourcentages des répondeurs aux anti-TNF recevant des AINS (A) ou desntalgiques (B) à l’introduction de la biothérapie et un an plus tard en fonction deeur statut à l’imagerie.

inflammatoires détectés à l’IRM ou une sacro-iliite radiographiquede bas-grade ne satisfaisant pas aux critères modifiés de New York.Seule l’étude de Haibel et al. [7] ont considéré plusieurs SpA sanssignes d’imagerie, radiographiques ou IRM, mais a requis chez cespatients un portage de l’allèle HLA-B27. Dans notre étude, le groupeavec imagerie positive incluait tout signe radiographique, TDMet/ou IRM au niveau des sacro-iliaques ou du rachis, suggérant uneSpA, alors que les patients dans le groupe sans imagerie ont étédiagnostiqués comme tel en se basant exclusivement sur des élé-ments cliniques, avec ou sans la présence du HLA-B27, tout commeles patients rencontrés dans la vraie vie.

Notre groupe sans imagerie avait un plus fort pourcentage defemmes, tout comme cela a été rapporté par Haibel et al. [7] (59 %de femmes vs 41 % d’hommes) et dans la cohorte GESPIC [8] (57,1 %de femmes vs 42,9 % d’hommes), alors que les patients avec SpAà imagerie positive étaient majoritairement des hommes [8]. Cesrésultats renforcent la notion que l’atteinte radiographique est plustardive, moins sévère et la progression radiographique plus lentechez les femmes comparées aux hommes. Feldtkeller et al. [9]avaient montré, pour une durée d’évolution de la SpA identiquede 15 ans, 8 % de sacro-iliite radiographique chez la femme vs 12 %chez l’homme.

Nos patients sans signe de SpA à l’imagerie étaient significati-vement plus âgés au début des symptômes (35 vs 31 ans), ce quin’a pas été constaté dans la cohorte GESPIC [8] ou l’étude Espa-gnole REGISPONSER [10] qui comparaient des SpA indifférenciéesou sans signe radiographique à des SpA prouvées radiographique-ment. Paradoxalement, l’âge d’initiation de la biothérapie dansnotre étude était le même dans les deux groupes, mais avec unintervalle entre le début des symptômes et l’initiation de la bio-thérapie significativement plus court dans le groupe imagerienégative, alors même que la durée de progression des symp-tômes n’apparaît pas comme un facteur associé à une meilleureréponse thérapeutique. L’introduction précoce des anti-TNF cheznos patients sans signe d’imagerie pourrait refléter le grand pour-centage de patients avec une atteinte périphérique, soulignantla contribution de la classification ASAS 2009 [2] dans la prise

en charge précoce des patients présentant une SpA sans signed’imagerie.

Le taux de réponse aux anti-TNF obtenu chez nos SpA avecimagerie positive était similaire, quelle que soit sa méthode

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’évaluation – BASDAI-50 ou ASAS 20 – à celui retrouvé dans lestudes portant sur des patients atteints de SpA traités par infliximab50–85 %) [11,12], ainsi que celles évaluant l’etanercept (60–75 %)13,14] ou l’adalimumab (40–70 %) [15,16]. Le même constat até établi concernant le taux de rémission partielle, proche desaleurs habituellement rapportées (20–30 %) [11–16]. Ce taux deéponse, significativement élevé chez nos patients avec imagerieositive présentant une SpA axiale, comparé aux patients sans signe’imagerie, suggère que l’existence d’une imagerie positive est pré-ictive de bonne réponse aux anti-TNF. Cependant, après régression

ogistique et calcul pondéré, la prédiction de réponse aux anti-NF était similaire dans les deux groupes. Il y avait seulement uneégère association de prédiction de réponse avec la définition BAS-AI 50 %/20 mm dans le groupe imagerie positive mais avec un IC5 % proche de 1. Néanmoins, il faut garder à l’esprit que le scoree propension utilisé dans notre calcul ne prenait pas en compte letatut HLA-B27.

Comparativement aux résultats obtenus avec un placebo15–20 % de bonnes réponses) dans les études évaluant l’efficacitées anti-TNF dans la spondylarthrite ankylosante [11,14,15] ouans la SpA non radiographique [6], notre taux de réponse glo-ale (BASDAI-50 et ASAS) en l’absence de signe d’imagerie, estroche de 40 % et est par conséquent le double du taux de réponseous placebo. Bien que plus faible que celui des patients avecmagerie positive, ce taux de réponse est loin d’être négligeable.es conclusions restent vraies même pour les patients n’ayantucun des critères nécessaires pour satisfaire la classification ASASc’est-à-dire, l’allèle HLA-B27 ou l’atteinte radiologique) et poureux dont le diagnostic de SpA pourrait être révisé ou associéune fibromyalgie [17] ou à un autre syndrome algique chro-

ique.Comme dans les cohortes GESPIC [8], REGISPONSER [10] et

SOAS [18] ou dans les études de Feldtkeller et al. [19], Rudwaleitt al. [20] et Vander Cruyssen et al. [21] ayant examiné des patientsvec SpA satisfaisant aux critères de NY modifiés dont 82 à 90 %’entre eux portaient l’allèle HLA-B27, le taux de portage de l’allèleour nos patients avec signes d’imagerie était similaire (73,3 %). À

’opposé, la positivité du HLA-B27 était significativement plus bassehez les patients sans signe d’imagerie (46,7 %) comme montré pré-édemment dans la cohorte REGISPONSER [10] et d’autres étudesvaluant des SpA indifférenciées (53–67 %) [7,8,22–24]. Cepen-ant, aucune différence significative n’avait été constatée entre

es patients avec radiographie positive et ceux avec radiographieégative dans la cohorte GESPIC [8]. Néanmoins, le portage de

’allèle HLA-B27 semble fortement associé à l’existence de signes’imagerie. L’équipe de Bennett et al. [24] avait notamment démon-ré qu’un patient avec une lombalgie inflammatoire, un HLA-B27 etes lésions sévères de sacro-iliite à l’IRM avait une forte probabilitée développer une SpA (Likelihood ratio (LR) : 8 ; spécificité à 92 %t sensiblité à 62 %). Cette probabilité était beaucoup plus basseuand il n’y avait que des lésions de sacro-iliite à l’IRM, même silles étaient sévères (LR : 2).

Dans notre étude, comme dans celle de Haibel et al. [7] et de Vaner Heijde et al. [15], la présence combinée de l’allèle HLA-B27 et deignes d’imagerie en faveur de la SpA était en faveur d’une meilleureéponse aux anti-TNF. En effet, Haibel et al. [7] avaient rapporté unaux de réponse meilleur pour leurs 46 patients satisfaisant à ceseux critères, que lorsqu’un seul critère était présent. De facon simi-

aire, dans l’étude ATLAS [15], les 41 patients avec SpA prouvée quitaient HLA-B27 négatifs avaient une plus mauvaise réponse sousdalimumab.

D’autres études avaient cherché des facteurs associés à la

éponse aux anti-TNF. En plus de l’allèle HLA-B27, le BASFI12,14,16,25] et la CRP [7,11,14–16,25,26] étaient identifiés commees paramètres associés à une bonne réponse aux anti-TNF despA à imagerie négative. Dans chacune de ces investigations, les

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répondeurs avaient un BASFI plus bas et des taux de CRP plus élevésque les non répondeurs. De plus, il est à noter que l’âge d’initiationde la biothérapie et la durée d’évolution de la SpA conditionnentaussi la réponse aux anti-TNF, avec des répondeurs significati-vement plus jeunes au moment de l’introduction de l’anti-TNF[7,12,16,25] et ayant une durée d’évolution de la maladie pluscourte [7,12] que les non répondeurs. Nous avons constaté unetendance non significative concernant l’âge à l’introduction de labiothérapie dans les SpA avec imagerie positive, alors que la duréede la maladie, comme dans la cohorte DANBIO [25] n’était pas indi-vidualisée comme facteur associé à une bonne réponse. Enfin, dansnotre étude, le sexe masculin n’était pas identifié comme un fac-teur associé à une meilleure réponse aux anti-TNF [25,26] alorsque le sexe féminin était associé à un haut risque de non-réponse.Ces conclusions sont en accord avec le groupe à imagerie néga-tive ayant une proportion de femme plus élevée et un taux deréponse plus faible que dans le groupe de patients avec imageriepositive.

Afin d’obtenir une bonne réponse aux anti-TNF, il est appa-remment avantageux d’introduire celui-ci rapidement, dès queles signes d’imagerie apparaissent. Barkham et al. [27] ont évalué20 patients SpA, tous porteurs de l’allèle HLA-B27 avec une sacro-iliite à l’IRM et dont les symptômes évoluaient depuis moins detrois ans ; il a démontré une réponse majeure sous anti-TNF avec untaux élevé de rémission partielle (ASAS-40 : 61 %, ASAS RP : 55,6 %).Par ailleurs, l’absence d’impact de l’âge lors de l’introduction del’anti-TNF et de la durée d’évolution de la maladie parmi les patientssans signe d’imagerie invite à ne pas précipiter l’introduction d’unebiothérapie, tout en maintenant une bonne chance d’efficacité desanti-TNF.

Enfin, la persistance d’un BASDAI et d’un BASFI élevés parmiles répondeurs sans signe d’imagerie a été corroborée par la forteconsommation dans ce groupe d’AINS et/ou d’antalgiques en asso-ciation avec les anti-TNF. L’évaluation de la cohorte GESPIC [8] avaitretrouvé une plus forte consommation des AINS chez les SpA avecimagerie négative par rapport à ceux avec une imagerie positive,alors que le BASDAI et le BASFI étaient les mêmes dans les deuxgroupes. Par conséquent, la notion d’une plus grande sévérité dela maladie semble persister en cas de SpA sans signe d’imagerie,malgré cette absence de signe et le fait que ces patients répondentbien au traitement.

En conclusion, la réponse aux anti-TNF des patients présentantune SpA sans signe d’imagerie, avec ou sans allele HLA-B27, n’estpas négligeable (∼40 %) même si elle n’atteint pas les taux habi-tuellement obtenus chez les patients avec une imagerie positive.Après avoir évalué le risque individuel associé à leur utilisation,les anti-TNF, comme cela est indiqué dans les recommandationsde l’EULAR, peuvent être prescrits chez des patients fortementsuspects d’avoir une SpA basée sur des éléments cliniques etrésistante aux traitements conventionnels. Les résultats de notreétude renforcent la légitimité de leur utilisation chez ces patients.Cependant, contrairement aux patients SpA avec imagerie posi-tive chez qui l’introduction d’un traitement doit être la plusrapide possible, ni l’âge de début de la biothérapie ni la duréed’évolution des symptômes ne conditionnent la réponse aux anti-TNF en l’absence de signe d’imagerie. Le devenir structural de cespatients, avec une maladie précoce à un stade non radiographiqueet traités par anti-TNF, reste à déterminer avant qu’une conclu-sion puisse être tirée quant à une éventuelle fenêtre d’opportunitéthérapeutique.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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emerciements

Les auteurs remercient Mme Janet Jacobson pour son aide édi-oriale et le Dr. Jean-Francois Ménard, unité de Biostatistiques,HU-Hôpitaux de Rouen, pour son aide dans l’analyse statistique.

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