Nephrologie & Therapeutique 8 (2012) 47–53

Article original

Effet du cinacalcet sur l’homeostasie calcique et le remodelage osseux chez13 transplantes renaux presentant une hyperparathyroıdie avec hypercalcemie

Cinacalcet impact on calcium homeostasis and bone remodeling in 13 renal transplanted patients

with hyperparathyroidism and hypercalcaemia

Henri Boulanger a,*,f, Jean-Philippe Haymann b, Bruno Fouqueray b, Rafik Mansouri c,Fabien Metivier c, Lucile Mercadal d, David Attaf e, Martin Flamant f, Denis Glotz c

a Centre de nephrologie et d’hemodialyse, clinique de l’Estree, 35, rue d’Amiens, 93240 Stains, Franceb Service de physiologie renale, hopital Tenon, 20, rue de la Chine, 75020 Paris, Francec Service de nephrologie et de transplantation, hopital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, Franced Service de nephrologie et de transplantation, hopital Pitie-Salpetriere, 47-83, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, Francee Service des urgences, hopital P.-Beregovoy, avenue Pierre-Beregovoy, 58000 Nevers, Francef Service de physiologie renale, hopital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 26 aout 2009

Accepte le 19 avril 2011

Mots cles :

Cinacalcet

Hypercalcemie

Hypercalciurie

Hyperparathyroıdie

Transplantation renale

Remodelage osseux

Keywords:

Cinacalcet

Hypercalcaemia

Hypercalciuria

Hyperparathyroidism

Post-renal transplantation

Bone remodeling

R E S U M E

Cette etude a pour but d’evaluer l’effet du cinacalcet sur l’homeostasie calcique et le remodelage

osseux chez le patient transplante renal presentant une hyperparathyroıdie avec hypercalcemie.

Treize adultes transplantes renaux ayant un debit de filtration glomerulaire superieur a 30 ml/min/

1,73 m2, un calcium serique total superieur a 2,60 mmol/l avec un calcium ionise superieur a

1,31 mmol/l et une concentration circulante d’hormone parathyroıdienne superieure a 70 pg/ml, ont

recu un traitement par cinacalcet pendant quatre mois, suivi d’une periode sans traitement pendant

15 jours. Les resultats montrent que le cinacalcet abaisse significativement le calcium total et ionise,

respectivement de 2,73 (2,67–2,86) a 2,31 (2,26–2,37) mmol/l (p < 0,05) et de 1,39 (1,37–1,47) a 1,21

(1,15–1,22) mmol/l (p < 0,05) sans modifier la calciurie des 24 heures et sans modifier significative-

ment les concentrations circulantes de parathormone (153 [115–214,9] et 166 [122–174] pg/ml). Le

calcium urinaire a jeun, en revanche, diminue de 0,61 (0,27–1,02) a 0,22 (0,15–0,37) (p < 0,05) et les

phosphatases alcalines osseuses augmentent de 20,5 (13–46,6) a 33,8 (12–58,9) ng/ml. Tous ces effets

sont reversibles a l’arret du traitement. Le cinacalcet normalise donc le calcium total et ionise par un

effet pouvant etre independant de la parathormone. L’augmentation des phosphatases alcalines

osseuses, marqueurs biochimiques de la formation osseuse, associee a la diminution concomitante et

significative du calcium urinaire a jeun suggere la possibilite d’un effet benefique du cinacalcet sur le

remodelage osseux.

� 2011 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

The purpose of the study is to assess the impact of cinacalcet on calcium and bone remodeling, in post-

renal transplanted patients with persistent hypercalcaemia secondary to hyperparathyroidism. Thirteen

renal-transplanted adult recipients with a glomerular filtration rate over 30 ml/min/1.73 m2, a total

serum calcium > 2.60 mmol/l with ionized calcium > 1.31 mmol/l and a parathyroid hormone serum

level over 70 pg/ml, were treated with cinacalcet for 4 months followed by a 15-day wash out. The results

show that cinacalcet lowers significantly total and ionized calcium respectively from 2,73 (2,67–2,86) to

2,31 (2,26–2,37) mmol/l (P < 0.05) and from 1,39 (1,37–1,47) to 1,21 (1,15–1,22) mmol/l (P < 0.05) with

no alteration of the 24-hour urine calcium/creatinine ratio and no significant expected PTH serum level

suppression (153 [115–214,9] and 166 [122–174] pg/ml). On the other hand, fasting urine calcium was

significantly decreased from 0,61 (0,27–1,02) to 0,22 (0,15–0,37) (P < 0.05) and bone-specific alkaline

phosphatases increased from 20,5 (13–46,6) to 33,8 (12–58,9) ng/ml, upon cinacalcet treatment. After its

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : h.boulanger@clinique-estree.fr (H. Boulanger).

1769-7255/$ – see front matter � 2011 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

doi:10.1016/j.nephro.2011.04.007

discontinuation, all these effects were reversible. In conclusion, cinacalcet normalizes total and ionized

calcium in renal-transplanted recipients with hypercalcemia secondary to hyperparathyroidism through a

mechanism that could be independent of PTH serum level suppression. The increase in bone-specific

alkaline phosphatases, biochemical markers of bone accretion and the significant decrease in fasting urine

calcium suggest the possibility of a beneficial impact of cinacalcet on bone remodeling.

� 2011 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

H. Boulanger et al. / Nephrologie & Therapeutique 8 (2012) 47–5348

1. Introduction

A un an de la transplantation renale, une hyperparathyroıdie estobservee chez un pourcentage de patients variant entre 17 a 50 %[1]. Cette hyperparathyroıdie est associee a une hypercalcemiedans environ 10 % des cas [2]. La decouverte d’un recepteursensible au calcium (CaSR) extracellulaire a considerablementmodifie notre comprehension de la physiologie et de la physio-pathologie de l’homeostasie calcique. Elle a permis le developpe-ment de calcimimetiques, comme le cinacalcet, pour traiterl’hyperparathyroıdie [3]. Plusieurs etudes ont deja clairementmontre que le cinacalcet etait sans danger et efficace contrel’hypercalcemie et qu’il pouvait meme representer une alternativetherapeutique au traitement chirurgical par parathyroıdectomie(PTX) sub-totale chez le patient transplante renal [4–18]. Lecinacalcet agit en augmentant la sensibilite du CaSR [19]. Les CaSRgeneralement consideres comme participant a l’homeostasie ducalcium sanguin et a son excretion urinaire se trouvent respec-tivement dans le tissu parathyroıdien [20] et dans les reins [3].L’etude presente l’effet du cinacalcet sur les mecanismes deregulation de l’homeostasie calcique et sur le remodelage osseuxde 13 patients ayant beneficie d’une greffe renale et presentant unehyperparathyroıdie hypercalcemique. Notre etude confirmel’innocuite et l’efficacite du cinacalcet, mais suggere egalementqu’il pourrait exercer un effet benefique sur le remodelage osseux.

2. Patients et methodes

2.1. Patients et plan d’etude

Cette etude prospective multicentrique porte sur 13 adultestransplantes renaux, dont six hommes et sept femmes, ages de 36 a69 ans qui ont developpe en post-transplantation une hyper-parathyroıdie hypercalcemique, pour neuf d’entre eux au cours dela premiere annee qui suivait la greffe de rein, pour les quatreautres au-dela d’un an. Tous les patients ont ete informes et ontsigne un formulaire de consentement ecrit. Les criteres d’inclusionetaient les suivants : calcemie totale superieure a 2,60 mmol/l aveccalcemie ionisee superieure a 1,31 mmol/l, debit de filtrationglomerulaire (DFG) evalue par la clairance urinaire fractionnee dela creatinine superieure a 30 ml/min par 1,73 m2 et concentrationcirculante de parathormone (PTH) superieure a 70 pg/ml, valeurconsideree comme inappropriee selon les recommandationspratiques cliniques pour le metabolisme osseux en cas d’insuffi-sance renale chronique [21]. Les criteres d’exclusions etaient lessuivants : patients ages de moins de 18 ans, affections cardio-vasculaires severes (infarctus du myocarde) dans les trois moisprecedant le debut du traitement, debut de grossesse ethypercalcemie consecutive a une etiologie autre que l’hyper-parathyroıdie. Les patients inclus ont ete soumis a trois explora-tions completes du metabolisme phosphocalcique. La premiere aete realisee avant le debut du traitement par cinacalcet, pourconfirmer le diagnostic d’hyperparathyroıdie hypercalcemiqueassociee ou non a une hypercalciurie. La deuxieme a eu lieu quatremois apres le debut du traitement par cinacalcet et la derniere15 jours apres interruption du traitement par cinacalcet. Lespatients inclus ont eu une prescription de cinacalcet a la dose

initiale de 30 ou 60 mg selon la severite de l’hyperparathyroıdie.Un controle ambulatoire bimensuel de la calcemie etait effectue audecours et les doses de cinacalcet etaient augmentees enconsequence, par palier de 30 mg, sans depasser la dose maximalede 180 mg en une ou deux prises quotidiennes. Les troisexplorations ont ete realisees a jeun, c’est-a-dire au moins12 heures apres la derniere prise de cinacalcet, permettant des’affranchir ainsi en grande partie des variations transitoires desconcentrations circulantes de PTH observees apres la prise dumedicament.

Chaque exploration consistait en quatre recueils urinairesminutes et deux prelevements sanguins a jeun. Le patient avait, parailleurs, effectue un recueil urinaire pendant les 24 heuresprecedant l’exploration. Dans les urines recueillies sur 24 heures,ont ete mesurees la natriurese, la creatininurie, la calciurie et ladesoxypyridinolinurie (DPD), ces deux derniers parametres etantexprimes en ratio de creatininurie. A partir des urines recueillies ajeun ont ete mesures la creatinine, le calcium, le phosphate etsecondairement calcules le rapport calcium/creatinine et lareabsorption tubulaire du phosphate. Les echantillons de sangont permis de mesurer la creatinine plasmatique, la calcemie totaleet ionisee, la phosphatemie, la PTH plasmatique intacte, la 25-hydroxyvitamine D3, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 et les phos-phatases alcalines osseuses (PALO). La clairance de la creatinine aete calculee a partir des recueils urinaires obtenus sur quatreperiodes successives et normalisee a la surface corporelle. Unevaleur inferieure a 30 ml/min par 1,73 m2 constituait un facteurd’exclusion. Apres inclusion, le DFG a ete estime a partir de laformule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) simplifiee[22].

2.2. Mesures au laboratoire

Le calcium ionise, le pH et la PCO2 ont ete mesures a l’aide d’unanalyseur ABL 800 (Radiometer, Copenhague, Danemark). Lavaleur retenue pour la concentration en calcium ionise est cellequi a ete mesuree au pH reel du patient et non la valeur corrigeepour un pH de 7,40. Le calcium plasmatique total a ete mesure parspectrometrie d’absorption atomique (modele 3300 de Perkin-Elmer, Norwalk, Connecticut, Etats-Unis). Le phosphate a etemesure par methode colorimetrique (complexe de phosphomo-lybdate). La concentration en PTH a ete mesuree par un dosageradioimmunometrique, a deux sites, de seconde generation(Allegro-Intact PTH et dosage advantage de la PTH intacteetalonnee par Allegro du Nichols Institute Diagnostics, SanClemente, Californie, Etats-Unis). La 1,25 OH-dihydroxyvitamineD3 et la 25-hydroxyvitamine D3 seriques ont ete mesurees parradio-immunologie (IDS, Boldon, Royaume-Uni). La creatinine aete mesuree a l’aide d’un analyseur Konelab 20 par une methodecolorimetrique Jaffe cinetique modifiee, la concentration enphosphatases alcalines osseuses et la desoxypyridinoline uri-naire par un dosage Elisa (IDS, Boldon, Royaume-Uni). Lareabsorption tubulaire du phosphate (Tm/GFR) a ete evaluee apartir des valeurs des concentrations en phosphate et encreatinine mesurees simultanement dans le plasma et dans lesurines recueillies a jeun, en utilisant le nomogramme de Bijvoetet al. [23].

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2.3. Analyse statistique

Tous les resultats ont ete exprimes en valeur mediane avec leurinterquartile et ont ete compares a l’aide du test de Wilcoxon. Letest de Wilcoxon n’a ete realise que lorsque le test de Friedmanetait prealablement statistiquement significatif. Une valeurp < 0,05 est consideree comme statistiquement significative.

3. Resultats

3.1. Caracteristiques a l’etat basal

Les caracteristiques initiales des patients etudies et la dureeecoulee entre la greffe de rein et le debut du traitement parcinacalcet sont indiquees dans le Tableau 1. Parmi les 13 trans-plantes renaux, neuf ont recu le traitement par cinacalcet au coursde l’annee qui a suivi la transplantation et quatre autres l’ont recuplus d’un an apres la greffe de rein.

3.2. Fonction renale

Comme le montre le Tableau 2, il n’existe pas de modificationssignificatives du DFG estime par la formule de MDRD au cours destrois explorations realisees respectivement avant le debut dutraitement par cinacalcet, apres quatre mois de traitement et apresson interruption.

3.3. Calcemie totale et calcemie ionisee

Le cinacalcet entraıne une diminution significative de lacalcemie totale et ionisee (Tableau 2) permettant leur norma-lisation chez tous les patients. La valeur mediane de calcemie totaleetait de 2,73 mmol/l avant le traitement par cinacalcet et de2,31 mmol/l apres quatre mois de traitement, soit une diminutionde 15 %. Le calcium serique ionise a diminue de 13 %, sa valeurmediane passant de 1,39 a 1,21 mmol/l. La dose quotidienneutilisee pour normaliser le calcium serique variait de 30 a 180 mg.Apres l’interruption du traitement par cinacalcet, le calcium total

Tableau 1Caracteristiques initiales des patients.

Patient Age

(annees)

Sexe Dialyse

(mois)

Debut de

traitement

par cinacacet

apres la

transplantation

renale (mois)

DFG en ml/min/1,73

m2 a partir de la clairance

urinaire de la creatinine

sur trois recueils

urinaires fractionnes

consecutifs

1 69 M 85 5 43

2 42 M 234 10 80

3 38 M 78 2 66

4 39 M 84 9 104

5 36 M 27a 7 85

6 67 F 35 2 32

7 40 M 0 1 69

8 62 F 72 8 39

9 67 F 25 1 51

10 46 F 96 204 76

11 56 F 33a 120 54

12 38 F 137 18 121

13 49 F 23 48 82

CyA : cyclosporine ; MMF : mycophenolate mofetil ; Aza : azathioprine ; Pred : predna Hemodialyse et dialyse peritoneale.

et le calcium ionise sont revenus en moins de 15 jours a des valeursmedianes proches des valeurs initiales, avec des chiffres respec-tivement a 2,56 et 1,39 mmol/l.

3.4. Phosphatemie et Tm du phosphate

Le traitement par cinacalcet tend a augmenter la phosphatemiemediane puisque celle-ci passe de 0,75 mmol/l a 0,95 mmol/l(p = 0,05). Apres interruption du cinacalcet, la baisse de laphosphatemie n’est pas significative. Le Tm du phosphate evaluepar le nomogramme de Bijvoet augmente, en revanche, de manieresignificative sous cinacalcet en passant d’une valeur de 0,43 a 0,68(p < 0,05) avec un retour proche de la valeur initiale a 0,55(p = 0,05) apres son interruption (Tableau 2).

3.5. Modification des concentrations circulantes de parathormone

Les concentrations circulantes de PTH ne sont pas significative-ment abaissees par la prise de cinacalcet (Tableau 2). Les valeursles plus elevees de concentrations circulantes initiales de PTHavant la mise en route du traitement par cinacalcet etaientrespectivement de 263 et de 358 pg/ml. Elles correspondent auxdeux situations ou les doses requises de cinacalcet ont ete les pluselevees pour normaliser la calcemie (respectivement 180 et120 mg/j).

3.6. Concentrations circulantes de 25-hydroxyvitamine D et de

1,25-dihydroxyvitamine D

Les concentrations circulantes de 25-hydroxyvitamine D et de1,25-dihydroxyvitamine D avant le debut du traitement parcinacalcet, sont restees inchangees apres quatre mois de traite-ment et apres son interruption, (Tableau 2).

3.7. Excretion urinaire du calcium

Le cinacalcet ne modifie pas significativement l’excretionurinaire du calcium sur 24 heures, evaluee a partir du rapport

DFG en ml/min/1,73

m2 a partir de la formule

Modification of Diet in

Renal Disease

simplifiee

Dose

maximale

de cinacalcet

Repartition

quotidienne

des prises

Traitement

immunosuppresseur

32 90 60–00–30 CyA + MMF

67 90 00–00–90 Tacro + MMF

51 90 90–00–00 Tacro + MMF

53 30 30–00–00 Pred + CyA + MMF

53 30 30–00–00 Pred + CyA + MMF

29 30 60–00–00 Pred + CyA + Aza

55 120 60–00–60 CyA + MMF

45 60 00–00–60 Pred + CyA + Tacro

57 180 90–00–90 CyA + MMF

64 60 30–00–30 Pred + CyA + Aza

44 30 30–00–00 Pred + CyA + MMF

75 60 30–00–30 Pred + CyA + MMF

38 30 00–30–00 CyA + MMF

isone ; Tacro : Tacrolimus.

Tableau 2Evolution des principaux parametres biochimiques avant la mise en route du traitement par cinacalcet (M0), apres quatre mois de traitement (M4) et apres 15 jours d’arret (A)

exprimes en mediane et interquartile.

Parametres biochimiques Avant (M0), n = 13 4 mois (M4), n = 13 Arret (A), n = 13 Test de

Friedman, p

Test de Wilcoxon

M0-M4, p M0-A, p M4-A, p

Calcemie totale (mmol/l) 2,73 (2,67�2,86) 2,31 (2,26�2,37) 2,56 (2,5�2,67) <0,01 0,01 0,01 0,01

Calcemie ionisee (mmol/l) 1,39 (1,37�1,47) 1,21 (1,15�1,22) 1,39 (1,33�1,42) <0,01 0,01 0,31 0,01

PTH (pg/ml) 153 (115�214,9) 166 (122�174) 166 (99�198) 0,29 0,8 0,27 0,83

Phosphatemie (mmol/l) 0,75 (0,66�0,92) 0,95 (0,82�1) 0,85 (0,8�0,9) 0,13 0,05 0,23 0,087

TmPi/DFG 0,43 (0,39�0,56) 0,68 (0,53�0,82) 0,55 (0,48�0,72) 0,01 <0,01 0,08 0,05

DFG estime (ml/min/1,73 m2) 52,7 (44,3�57,0) 54,7 (42,3�58,0) 54,4 (47,4�61,4) 0,5 0,69 0,47 0,77

Urines des 24 heures, rapport Ca/creatinine

(mmol/mmol)

0,56 (0,33�0,77) 0,43 (0,3�0,58) 0,35 (0,18�0,65) 0,29 0,85 0,04 0,05

Urines a jeun, rapport Ca/creatinine

(mmol/mmol)

0,61 (0,27�1,02) 0,22 (0,15�0,37) 0,25 (0,19�0,63) 0,02 0,013 0,27 0,019

25 (OH) D3 serique (ng/ml) 12,6 (9,5�16,4) 16,5 (9,4�19,1) 13 (8,5�18,3) 0,74 0,50 0,88 0,19

1,25 (OH)2 D3 seriques (pg/ml) 35 (27,8�45) 43,7 (34�49) 39,3 (25�51,5) 0,23 0,17 0,53 0,9

PALO seriques (ng/ml) 20,5 (13�46,6) 33,8 (12�58,9) 22,5 (12,4�27,1) 0,05 0,07 0,34 0,02

Rapport urinaire deoxypiridinoline/

creatinine (nmol/mmol)

7,40 (5,3�10,5) 6,60 (5,35�10,5) 7,10 (5,2�8,6) 0,2 0,6 0,4 0,2

H. Boulanger et al. / Nephrologie & Therapeutique 8 (2012) 47–5350

calcium-creatinine. En revanche, le rapport calcium-creatinine desurines du matin a jeun est diminue de maniere statistiquementsignificative apres la mise en route du traitement par cinacalcet etcet effet est totalement reversible apres l’interruption du traite-ment (Tableau 2).

3.8. Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

La valeur mediane des concentrations circulantes dePALO, marqueur de l’activite osteoblastique, est de 20,5 ng/ml(n < 22 ng/ml) avant la mise en route du traitement parcinacalcet. Elle augmente significativement apres quatremois de traitement pour atteindre une valeur mediane de33,8 ng/ml (n < 22 ng/ml) et diminue significativement apresl’interruption du cinacalcet avec une valeur mediane a 22,5 ng/ml. La valeur mediane de la DPD, temoin de la resorptionosseuse, estimee par le rapport DPD sur creatinine urinaire, estde 7,4 nmol/mmol de creatinine (n < 5,5) avant le traitementpar cinacalcet. Ce rapport n’est modifie ni par le traitementpar cinacalcet ni par son interruption avec des valeursmedianes respectivement a 6,6 et 7,1 nmol/mmol de creatinine(Tableau 2).

[(Fig._1)TD$FIG]

Fig. 1. Variations, en pourcentage (%), par rapport aux valeurs initiales, du calcium ionise

Ucreat), des phosphatases alcalines osseuses (PALO), apres quatre mois de traitement

3.9. Variations par rapport aux valeurs initiales, du calcium ionise, de

la PTH, de la calciurie a jeun et des PALO apres traitement par

cinacalcet et apres son interruption

Comme cela est illustre sur la Fig. 1, le pourcentage de reductiondu calcium ionise apres traitement par cinacalcet, est statistique-ment significatif contrairement aux concentrations circulantes dePTH qui restent inchangees. Une diminution significative de lacalciurie a jeun rapportee a la creatininurie est egalementobservee. Cette diminution de la calciurie a jeun est associee aune augmentation des PALO, qui est a la limite de la significativite(p = 0,07). L’interruption du cinacalcet s’accompagne d’un retourdu calcium ionise a sa valeur initiale sans modification desconcentrations circulantes de PTH, mais avec egalement uneaugmentation significative du calcium urinaire a jeun et unediminution significative des PALO.

3.10. Interaction pharmacocinetique entre le cinacalcet et les

immunosuppresseurs

Aucune variation des concentrations circulantes de cyclospo-rine, mesurees dans les echantillons de sang preleves deux heures

, des concentrations circulantes de parathormone (PTH), de la calciurie a jeun, (Uca/

par cinacalcet et apres 15 jours d’interruption du traitement.

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apres l’absorption de cyclosporine (C2), n’a ete observee apres ledebut du traitement par cinacalcet ou apres l’augmentation desdoses. De facon similaire, aucune variation significative desconcentrations circulantes de tacrolimus et de mycophenolatemofetil n’a ete constatee de maniere concomitante a la prise decinacalcet ou a son interruption.

3.11. Effets indesirables

Le cinacalcet a ete, dans la plupart, des cas bien tolere. Lesprincipaux effets secondaires etaient rares et caracterises par destroubles gastro-intestinaux et des paresthesies transitoirescontemporaines d’un abaissement excessif du calcium ionise liea des apports eleves en cinacalcet. Les troubles gastro-intestinauxont ete resolus par le fractionnement des apports de cinacalcet endeux prises par jour.

4. Discussion

Les resultats de cette etude confirment ceux des etudesanterieures en demontrant l’innocuite du cinacalcet et sa capacitea normaliser la calcemie totale et ionisee sans induire d’hyper-calciurie chez les patients transplantes renaux hypercalcemiqueshyperparathyroıdiens. Ils montrent egalement une diminutionsignificative de l’excretion urinaire du calcium a jeun et uneaugmentation significative des PALO, suggerant, malgre l’absencede preuve histologique, la possibilite d’un effet positif du cinacalcetsur le remodelage osseux.

La diminution significative du calcium ionise apres quatre moisde traitement par cinacalcet, chez ces patients dont la fonctionrenale est restee stable, est liee au cinacalcet et ne peut pas etreattribuee a une normalisation spontanee de la calcemie avec letemps dans la mesure ou il a ete observe chez tous ces patients unereapparition de l’hypercalcemie ionisee a l’arret du traitement.

L’excretion urinaire de calcium sur 24 heures n’est pas modifieedans l’etude presente comme dans la plupart des etudesanterieures [4,5,7,24]. Cette absence de variation resulte del’equilibration de deux effets antagonistes du cinacalcet surl’excretion urinaire : d’une part, la diminution de la charge filtreede calcium par abaissement de la calcemie : d’autre part,l’augmentation de son excretion fractionnelle par un effet directdu cinacalcet sur le CaSR situe dans la branche large de l’anse deHenle et par un effet indirect sur le tube distal secondaire a ladiminution au moins transitoire de la PTH. Les deux cas cliniquesd’hypercalciurie sous cinacalcet rapportes dans la litteratureresultent d’une rupture de cet equilibre liee a l’absence dediminution de la calcemie et de la charge filtree [25,26].

La calciurie a jeun, contrairement a la calciurie des 24 heures, nereflete que les sorties osseuses de calcium. Elle est ici significative-ment diminuee sous cinacalcet et remonte significativement apresson arret. Cet effet a deja ete mis en evidence par Peacock et al. dansl’hyperparathyroıdie primitive [24]. Il suggere la possibilite d’uneaction benefique du cinacalcet sur le remodelage osseux. Cettehypothese est renforcee par l’augmentation concomitante desPALO sous traitement et leur diminution apres son arret. Desvariations similaires des PALO circulantes ont deja ete trouveesdans l’hyperparathyroıdie persistante en post-transplantation[16,18] et dans l’hyperparathyroıdie de l’hemodialyse chronique[27,28]. Le cinacalcet diminue, par ailleurs, la perte osseuse dufemur proximal des patients hemodialyses chroniques presentantune hyperparathyroıdie secondaire [29]. Les resultats sur ladensite minerale osseuse en transplantation sont plus discordants.Chez les patients transplantes renaux depuis plus d’un an ethyperparathyroıdiens, Borstnar et al. n’ont pas observe demodification de la densite minerale osseuse apres plus d’un ande traitement par cinacalcet [16]. Borchhardt et al. trouvent, sur

une serie ne comportant que sept patients sans groupe temoin, uneaugmentation de la densite minerale osseuse du femur mais peu demodifications histomorphometriques au bout de 18 a 24 mois detraitement [30]. En revanche, Bergua et al. montrent uneamelioration la densite minerale osseuse radiale chez lestransplantes renaux hyperparathyroıdiens au bout d’un an detraitement [10]. Cho et al., ainsi que Toro Prieto et al., observentaussi une amelioration de la densite minerale osseuse du col dufemur au bout de respectivement 36 et six mois de traitement[14,17]. Ces etudes ne sont malheureusement pas associees a ungroupe temoin comparatif et ne permettent donc pas d’exclure uneamelioration naturelle de la densite minerale osseuse indepen-dante du cinacalcet. Elles sont de plus effectuees a distance de laperiode ou la perte osseuse est particulierement importante, c’est-a-dire au cours des premiers mois qui suivent la transplantationrenale (immobilisation postoperatoire, administration de corti-coıdes, periode de resolution de l’hyperparathyroıdie secondaire al’osteodystrophie renale preexistante) [1,31,32].

L’action potentiellement benefique du cinacalcet sur leremodelage osseux peut etre due aux variations pulsatiles dePTH [33]. Deux a trois heures apres la prise de cinacalcet, unebaisse des concentrations circulantes de PTH de l’ordre de 60 a 75 %selon les etudes est, en effet, observee, les concentrationscirculantes de PTH revenant ensuite en huit a 12 heures auxvaleurs de PTH anterieures a la derniere prise de cinacalcet[5,11,12,24]. Elle peut aussi etre secondaire a la diminution de laPTH exercee par le cinacalcet a distance de la derniere prise justeavant la prise suivante. Cette diminution n’est, cependant, passystematiquement observee (quatre a 18). Plusieurs etudes dont lanotre ne trouvent pas de diminution de la PTH a distance de laderniere prise de cinacalcet [5,6,13]. Cette discordance s’expliquepar une difference de quantite et surtout de repartition, en une adeux prises, des doses de cinacalcet prescrites dans la journee[11,12].

L’action potentiellement benefique du cinacalcet sur leremodelage osseux peut egalement etre la consequence d’un effetindependant de la PTH. L’absence de modifications des concentra-tions circulantes de 1,25-dihydroxyvitamine D3 ou de 25 hydro-xyvitamine D3, dans cette etude, exclut la possibilite d’un effet lie ala vitamine D native ou active. La calcitonine pourrait, en revanche,participer a l’effet osseux. L’elevation de la calcemie et certainscalcimimetiques augmentent, en effet, les concentrations circu-lantes de calcitonine chez l’animal en stimulant le CaSR exprimesur les cellules C de la thyroıde [34,35]. Cette augmentation desconcentrations circulantes de calcitonine apres traitement parcinacalcet est egalement observee chez certains patients trans-plantes renaux [11]. On ne peut enfin exclure un effet direct ducinacalcet sur le tissu osseux par la stimulation d’un CaSR osseuxou d’un systeme de detection similaire. Les etudes effectuees invitro ayant recherche un CaSR sur les cellules osseuses sontcontradictoires. Certaines montrent la presence de CaSR sur lesosteoblastes et les osteoclastes [36–38], d’autres, en revanche, n’entrouvent pas sur les osteoblastes [39–42]. Les osteoblastesprovenant de souris invalidees pour le gene du CaSR continuentcependant a repondre aux variations du calcium extracellulaire,suggerant la presence d’un systeme de detection du calciumextracellulaire different du CaSR [43]. Les modeles animaux desouris deficientes en CaSR developpent une hyperparathyroıdieavec hypophosphatemie et hypercalcemie. Ces souris developpentegalement de maniere plus inattendue un rachitisme et uneosteomalacie et non un phenotype squelettique d’hyperparathy-roıdie [44]. Ce phenotype squelettique suggere que le CaSRpourrait etre un acteur essentiel de la mineralisation. Neanmoins,l’hyperparathyroıdie l’hypercalcemie et surtout l’hypophosphate-mie sont ici des facteurs confondants ne permettant pas d’evaluerl’effet isole de l’absence de CaSR sur l’os [45,46]. La suppression de

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ces facteurs confondants par attenuation genetique de l’hyper-parathyroıdie chez ces souris n’entraıne en realite pas demodification de la mineralisation suggerant l’absence de rolephysiologique du CaSR dans le tissu osseux mais n’excluant pasde nouveau la possibilite d’un systeme de detection du calciumdifferent du CaSR [47–49].

Notre etude confirme enfin l’innocuite du cinacalcet sur lafonction renale du greffon et l’absence d’interaction medicamen-teuse deletere. Certaines etudes ont, en effet, montre que la PTXentraınait une deterioration transitoire du DFG au cours de lasemaine qui suivait la PTX [50], par un probable effet hemodyna-mique de la PTH [51]. Notre etude, comme la plupart des etudesprecedentes [4–18], n’observe aucune deterioration significative dela fonction renale. Une interaction medicamenteuse entre lecalcimimetique et les immunosuppresseurs est egalement theori-quement possible. Le cinacalcet est, en effet, principalementmetabolise dans le foie par les isoformes du cytochrome P450(CYP), CYP3A4, CYP1A2 et CYP2D6, et la cyclosporine, le tacrolimuset le sirolimus sont eux aussi metabolises dans le foie par le CYP3A4[52]. Le cinacalcet n’est, cependant, ni un inhibiteur, ni un inducteurdu CYP3A4, mais essentiellement un puissant inhibiteur du CYP2D6.Il a aussi ete montre chez les transplantes renaux que le cinacalcetentraınait une diminution moderee mais significative de l’exposi-tion systemique au tacrolimus et une augmentation significative del’AM19, un metabolite de la cyclosporine considere commepotentiellement nephrotoxique [53]. Cette interaction ne semble,neanmoins, pas avoir de consequence clinique [53]. Aucune autreinteraction medicamenteuse entre le cinacalcet et les autresimmunosuppresseurs n’a, par ailleurs, ete rapportee ni dans cetteetude ni dans les etudes precedentes [4–18], ni dans notre etude.Enfin, aucune augmentation de la frequence des episodes de toxiciterenale aigue ou de rejet de greffon n’a ete observee.

5. Conclusion

Le cinacalcet normalise la calcemie totale et ionisee chez lestransplantes renaux presentant une hypercalcemie secondaire aune secretion inapropriee de PTH, sans augmenter significative-ment l’excretion urinaire du calcium par 24 heures. Le cinacalcetprovoque egalement une diminution significative de la calciurie ajeun et une augmentation significative des PALO suggerant uneffet potentiellement benefique sur le remodelage osseux par unmecanisme dependant ou independant de la PTH. Les etudesportant sur la densite minerale osseuse sont actuellementdiscordantes. Elles souffrent de l’absence de groupe temoin etsont pour la plupart effectuees trop a distance de la transplanta-tion alors que les variations de densite minerale osseuse ont lieuprincipalement dans les premiers mois qui suivent la greffe. Ilserait, a cet egard, interessant de realiser une etude prospective aucours de la premiere annee de transplantation pour comparer parosteodensitometrie, l’evolution de la mineralisation osseuse avecet sans cinacalcet, chez les patients hyperparathyroidienshypercalcemiques ayant une fonction renale stable. Cette etudepermettrait de repondre definitivement a la question de l’effet ducinacalcet sur la mineralisation osseuse en post-transplantation.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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