Développement d’un anticorps monoclonal à visée ...

Exercice 2

Développement d’un anticorps monoclonal à visée thérapeutique dans la Maladie d’Alzheimer: stratégies de

développement et coûts de l’AMAβ42

21/12/16 1

Présentation

•  Nous sommes un groupe de chercheurs de la start up X-MA2 qui a déposé un brevet en juin 2005 pour un anticorps monoclonal: AMA β42 ayant une activité potentielle pour traiter des patients ayant une maladie d’Alzheimer.

•  Toutes les étapes ont été réussies jusqu’à la fin de la Phase 2.

•  Après l’annonce des résultats cliniques de la phase 2, résultats qui ont été accepté par le New England Journal of Medicine, la start-up doit se financer de nouveau.

•  Nous présentons notre plan de développement de notre molécule très prometteuse

21/12/16 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 2


Sommaire

•  ETUDES PRE CLINIQUES •  ETUDES CLINIQUES:

•  Phase I •  Phase II •  Phase III

•  PHASE ACCES AU MARCHE •  INDICATIONS •  PRIX

2005-2016

2016-2020

Références à retenir : xxx

Vue d’ensemble

100 molécules

Etude pharmacodynamique Etude pharmacociné3que Etude toxicologique Développement galénique

Phase 1 : étude de la tolérance Phase 2 : étude de l’efficacité Phase 3 : Essais cliniques

Procédure na3onale Procédure de reconnaissance mutuelle au niveau européen Procédure centralisée à l’échelon européen

AMM Brevet Etudes précliniques Recherche clinique Phase accès au marché

15 molécules

Historique

•  Tests sur 1 308 molécules au laboratoire INSERM 458 •  53 retenues •  1 retenue pour le dépôt de brevet en juin 2005 : AMAβ42 •  Création de la start up X-MA2 en 2005

21/12/16 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 5 DiMasi JA et al. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016;47:20-33

Taux d’attrition entre phase 1 et mise sur le marché

•  Estimé à 11,8 % en 2013 (environ 12 % des molecules testées en phase 1 donneront lieu à un produit sur le marché)

•  Ce taux d’attrition est en diminution : il était estimé à 20 / 25 % dans les années 90s

•  Pour quelles raisons ? •  Les produits en développement ont changé : il y a des produits

biologiques (an?corps monoclonaux, protéines recombiantes) alors qu’auparavant ce n’étaient que de la chimie

•  Les développements concernent plutôt des maladies chroniques que des maladies aiguës

•  Demande de sécurité des autorités et du public •  ……..


Coûts

Répartition des coûts de développement d’un médicament


ETUDES PRE-CLINIQUES : 2005-2009


Phase préclinique: 2005-2009

Etapes avant la première administration à l’homme Coût : 1 milliard de dollars

Etudes pharmacodynamiques Objectif : déterminer l’action du médicament sur l’organisme Méthode : Systèmes moléculaires inertes, cellules ou organes isolés, animal

Etudes pharmacocinétiques Objectif : déterminer les effets de l’organisme sur le médicament Méthode : Modèles in-vitro et chez l’animal

Phase préclinique


Etudes toxicologiques

Toxicité aiguë Objectif : déterminer la dose létale 50 (DL50) Méthode : dose unique, 2 espèces dont 1 non rongeur, observation 15 jours

Toxicité subaiguë Objectif : évaluer l’accumulation dans les tissus Méthode : 3 doses, 3 espèces, observation 4 semaines

Toxicité chronique Objectif : évaluer l’effet de l’exposition répétée Méthode : 3 doses, 2 espèces dont 1 non rongeur, observation 6-12 mois

Pouvoir tératogène Objectif : évaluer la fertilité, la foetotoxicité, la tératogénicité Méthode : 3 espèces animales

Pouvoir cancérogène et mutagène Objectif : détecter un potentiel cancérigène Méthode : in vitro et in vivo

Développement galénique: Sous Cutané Formulation, stabilité

ETUDES CLINIQUES: 2009-2020 •  Phase I: 2009-2012 •  Phase II: 2012-2015 •  Phase III: 2016-2020


Etudes cliniques

Phase clinique (2009-2019) : pré requis

•  Inscription sur Clinical Trial (ClinicalTrial.gov) §  Registre électronique des études interventionnelles aux USA et

dans le monde §  Préalable à toute publication

•  Enregistrement du numéro EudraCT (Europe) §  taxes

•  Consentements éclairés écrits des participants

•  Avis favorable du Comité de Protection des Personnes •  Autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du

Médicament •  CNIL •  Déclaration immédiate

§  Effets indésirables graves inattendus §  Faits nouveaux en rapport possible avec la sécurité des patients

Phase I : 2009 - 2012

•  Durée : 33 mois

•  Premiers tests chez l’Homme = Sécurité §  20 volontaires sains pour chaque test §  Pharmacocinétique (absorption, diffusion, métabolisme,

excrétion) §  Toxicité §  Dose de tolérance satisfaisante

•  dose faible puis progression par paliers §  Administration unique


Phase I: 2009-2012

•  Population §  20 volontaires sains pour chaque test §  Inscription sur le ficher des volontaires §  Rémunération < 4000 € §  Surveillance dans un centre spécialisé (CIC) > 24h avec lits

•  Coût : 50 millions de dollars


Phase II: 2012-2015

•  Durée : 30 mois

•  Essai chez des patients §  Population limitée et homogène §  Atteints de maladie d'Alzheimer: stades légers et prodromaux sans

autres symptômes §  Etude comparative (contre placebo)


Phase II: 2012-2015

•  Phase IIa: Phase exploratrice de recherche clinique chez un nombre limité de patient (20)

•  Phase IIb: §  Nombre de patients: 100 §  Estime l’efficacité thérapeutique:

•  Biomarqeurs LCR •  PET amyloide •  Atrophie cérébrale •  Scores cliniques: MMS, ADAScog

§  Déterminer la posologie et le schéma d’administration: 450µg tous les mois en SC

§  Etudier les effets indésirables à court terme §  Déterminer les facteurs modifiant la cinétique §  Obtenir des données sur la relation entre la dose administrée et effet

thérapeutique observé (rapport B/R)


Phase II: 2012-2015

•  Coût: 95 millions de dollars

•  Publication des résultats dans le New England Journal of medecine

•  Négociation de la redevance des établissements

universitaires

•  Autorisation


Financement

•  Vente à l’industrie pharmaceutique ou

•  Financement privé : emprunts auprès de banques (rare),

ou plutôt apport de cash par des ‘business angels’ qui prennent une part du capital


Phase III: 2016-2020

•  Durée : 4 à 8 ans

•  Caractéristiques de l’étude: §  Randomisée, en double aveugle, contre placebo §  Multicentrique internationale: Etats-Unis, Europe, Japon

1 Hanney et Al.: How long does biomedical research take? Studying the time taken between biomedical and health research and its translation into products, policy, and practice



•  Nombre de patients et critères d’inclusion/exclusion : §  Echantillon vaste: 800 patients §  Critère d’inclusion: patients de moins de 85 ans atteints d’une maladie

d’Alzheimer stade prodromale et léger avec ou sans traitement anticholinestérasique avec un biomarqueur amyloide positif

§  Inclusion pendant 18 mois

•  Ajustement sur âge et sexe

•  Schéma : 1 injection SC mensuelle pendant un an

•  Analyses intermédiaires



•  Objectif primaire: §  Impacts sur les fonctions cognitives mesurables sur l’ADAS-cog et le

MMSE après un an de traitement

•  Objectifs secondaires: §  Tolérance §  Impacts sur les biomarqueurs, IADL, CDR §  Recherche d’interactions médicamenteuses



•  Budget: 314 millions de dollars

•  Les autorités exigent 2 études pivot de phase 3 pour autoriser un médicament


PHASES D’ACCES AU MARCHE : 2018-2021


Demande d’approbation par la FDA

2005-‐2009 Phase

préclinique

2016 Inves?ga?onal New Drug (30 jours)

En vue de mener les essais sur l’homme

2009-‐2020 Essais cliniques Phases I II III

2020 New drug and biologic license applica?on En vue de l’AMM

(6 à 10 mois)

Surveillance CDER

http://www.fda.gov/


Demande d’approbation par l’EMA

www.leem.org


•  Procédure centralisée (Règlement (CE) 726/2004)

Coût total

•  Coût total des différentes étapes: 2,6 milliards de dollars*


*DiMasi JA et al. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016;47:20-33 -- Avorn J. The $2.6 billion pill – Méthodologic and policy considerations. NEJM 2015;372:1877-1879.

INDICATION


Indication

•  Patients ayant une maladie d’Alzheimer prodromale ou stade léger (MMS>20)


AMAβ42 A QUEL PRIX SUR LE MARCHE FRANCAIS EN 2020 ?


Demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables

•  Demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables, examinée par la commission de transparence de l’HAS qui fixe :

§  SMR

§  ASMR


SMR: service médical rendu

Correspond à l’intérêt du médicament pour envisager son remboursement: •  Gravité de la pathologie pour laquelle le médicament est

indiqué

•  Données propres au médicament dans une indication donnée: •  Efficacité et effets indésirables ; •  Place dans la stratégie thérapeutique et existence d’alternatives

thérapeutiques ; •  Intérêt pour la santé publique.


SMR

Plusieurs niveaux de SMR ont été définis : •  SMR majeur ou important : 65 % de remboursement •  SMR modéré: 30 % de remboursement •  SMR faible: 15 % de remboursement •  SMR insuffisant pour justifier une prise en charge par la

collectivité. àle SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné


ASMR: amélioration du service médical rendu

Correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament. Plusieurs niveaux d'ASMR ont été définis : •  ASMR I, majeure, •  ASMR II, importante, •  ASMR III, modérée, •  ASMR IV, mineure, •  ASMR V, inexistante, signifie « absence de progrès thérapeutique »

àLe niveau d’ASMR intervient dans la fixation du prix d’un médicament remboursable.


En 2020…

L’HAS nous a accordé :

•  SMR : important

•  ASMR : niveau 2


Avis d’efficience

•  Depuis 2013, rendu par la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP) de la HAS.

•  Concerne les médicaments ayant des ASMR I, II, III et qui ont un impact significatif sur les dépenses d’Assurance maladie.

•  Dossier d’évaluation de l’efficience et budgétaire est fourni par l’entreprise

•  Le médicament est alors évalué sous l’angle de sa valeur économique à l’aide d’études d’évaluation médico-économique fondées sur des analyses coûts-avantages


Commission de transparence

Les avis de la Commission de la transparence sont alors transmis: •  L’UNCAM* détermine le taux de remboursement •  Le CEPS** : négociation du prix fabricant hors taxe

(PFHT) avec l’entreprise •  prix de vente : PFHT+marges des grossistes et pharmaciens


* UNCAM : Union nationale des caisses d’Assurance maladie ** CEPS : Comité économique des produits de santé

Négociation du prix: CEESP •  ASMR: niveau II

•  Efficience importante

•  Prix des médicaments à même visée thérapeutique: §  Exelon 550 euros par an par patient (SMR faible, ASMR V)

•  Population cible : 1,3 millions de MA en France en 2020, 60 % prodromale et léger : 780 000 patients §  50 % de patients traités : 380 000 §  Augmentation ou diminution de la prévalence ? §  1,5 millions de patients traités sur 5 ans

•  Prix dans les autres pays


Négociation du prix : entreprise

•  Coût total: 2,6 milliards dollars •  Fin du brevet en 2025 (sauf si extension de 5 ans) •  Bénéfices •  Coûts de production •  Prix fabricant hors taxe: 67 % prix de vente


Prix proposé

•  Prix: 9 900 euros/an §  Création d’emploi §  Diminution des hospitalisations, frais des structures d’hébergements §  Ex du Tysabri: 20 000 euros par an (1500 patients, SMR important,

ASMR niveau 2) §  Attente des associations de malades §  Réinvestissement dans la recherche §  Thérapeutique révolutionnaire, seul traitement disease modifier

•  L’entreprise peut refuser de vendre son médicament, si le prix ne lui convient pas


Conclusion et perspectives


•  Processus long, coûteux, à haut risque financier •  Coûts difficiles à évaluer et opaques •  Clarifier les rapports entre les industries, les institutions

(agences), les centres de recherche (inventeurs et investigateurs), en tenant compte des pressions externes (patients, politiques, médias)

•  Stratégies de choix des molécules

Pour en savoir plus


Pour en savoir plus


NEJM 2015;372: 1877-1879

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