Dr Joëlle MICALLEF

Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique et d’Evaluation Thérapeutique

Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance Faculté de Médecine, Aix Marseille Université

Du Développement du Médicament aux essais

cliniques : pourquoi, comment et dans quels

buts?

Un médicament : qu’est ce que c’est ?

Les Essais cliniques : pourquoi ?

Les essais cliniques : est ce encadré ?

Les essais cliniques : par qui et où ?

Un médicament : qu’est ce que c’est…?

1-Produit utilisé dans

– La prévention

– Le diagnostic

– Le traitement des maladies

– La modification d’une fonction physiologique

2- Disponible après une autorisation (A.M.M :

autorisation de mise sur le marché

3- Délivré en pharmacie (de ville ou hôpital)

2 Mars 2012

1993

10 000 molécules

identifiées

100 molécules

testées

10 candidats

médicaments

1 médicament

Phase de

recherche

Phase de

test Phase de

développement Phase de commercialisation

Isolement de

la molécule

Isolement de la

molécule Études cliniques I, II & III

AMM,

Transparence, Prix Pharmacovigilance,

phases cliniques IV

5 ans 5 ans 15 ans 20 ans 0

10 ans de R&D

Dépôt du brevet

2 à 3 ans

de procédures

administratives

CCP*

max. 5 ans

Expiration

du brevet

(*) CCP : Certificat Complémentaire de Protection

10 ans

Un médicament : qu’est ce que c’est ?

Les essais cliniques : est ce encadré ?

Les essais cliniques : par qui et où ?

• Phase de recherche : isolement de la molécule

• Phase de test : évaluation pré-clinique – Objectif : éviter d’exposer l’homme à

de réels dangers

– Acquisition de données indispensables (métabolisme, doses,…) chez l’animal vivant

– Stopper le développement de certaines molécules

– Pharmacologie de sécurité (organes cibles)

• Phase de développement : Les essais cliniques

Les essais cliniques : Pourquoi ? De l’idée au produit : genèse d’un médicament

Les résultats obtenus en pré-clinique (animal, cellules) sont ils transposables à l’homme ?

En terme de sécurité, de tolérance (EFFETS INDESIRABLES)

En terme d’efficacité

LES ESSAIS CLINIQUES

• « Un essai clinique est destiné à obtenir des résultats répondant de façon crédible à la question posée sur un médicament ou une thérapeutique, sans faire courir de risques inutiles aux personnes qui s’y prêtent »

• SECURITE ET QUALITE

Seules des études bien conduites peuvent donner l’assurance d’une pratique médicale scientifique exempte de toute critique : -Basée sur des faits (donc nécessité d’une démonstration de l’efficacité) -Et non sur des impressions…

Aspects éthiques des essais cliniques Histoire et évolution de l’encadrement des essais cliniques

Le protocole d’essai clinique

• Seul moyen d’interpréter si lien entre prise d’un produit et la clinique :

– en définissant les patients sur un ensemble de critères communs,

– en attribuant le traitement à des doses précises pour chaque patient

– en pouvant comparer (placebo, autre médicament)

– en évaluant les patients à des périodes fixes (qq jours, semaines, mois)

– en utilisant des examens sensibles pour détecter des effets éventuels

Sur quelle population ? Tous les patients atteints de la maladie rare d’intérêt ? Définition de la maladie ? les patients les plus sévères ? Les patients les moins sévères ? Les adultes ou/et Les enfants, quelles tranches d’âge ? Comment donner le traitement à évaluer ? Quelle(s) dose(s) ou combien de doses à tester ? Quelle voie d’administration ? Orale (cp, gelules, patch, solution), nasale, IV… Sur quelle durée d’exposition : semaines, mois, année… Comment mesurer son effet (clinique et effets indésirables) ? Critères biologiques : prise de sang, Biomarqueurs Critères paracliniques : l’imagerie, electromyogramme, la force musculaire Critères cliniques liés au médecin : examen et échelles de cotation (lesquelles, validation…) Critères liés au patient : interrogatoire, questionnaire… Quand mesurer l’effet ? Toutes les semaines, tous les mois, tous les 3 mois, …. Nombre de visites pour le patient (« contraintes, deplacement, faisabilité ») Evaluer c’est comparer… Comparer à quoi ? Autre stratégie ? Placebo ?

• CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSION :

Définissent les caractéristiques des patients qui doivent être inclus dans l’étude

Critères d’inclusion : critères « positifs » décrivant les caractéristiques que doivent présenter les patients pour être inclus

Critères de non inclusion : critères « négatifs » décrivant les caractéristiques que ne doivent pas présenter les patients pour être inclus

LES CRITERES D’ELIGIBILITE

• Critères d’inclusion :

- critères relatifs à la population étudiée

- Critères nosologiques (diagnostic de la maladie)

- Critères de gravité, d’évolutivité de la maladie

- Critères relatifs aux actes réalisés

- Critères relatifs à la réglementation

LES CRITERES D’ELIGIBILITE

Visent à constituer des groupes

homogènes

• Critères d’inclusion :

- Homme ou femme âgé d’au moins 18 ans

- Ayant donné son consentement éclairé par écrit

- Diagnostic de la maladie X selon les critères des recommandations internationales Y datant de …

- Poids corporel supérieur à 20 kgs et Inférieur à 150 kgs…

Exemple de CRITERES d’inclusion

• Critères de non inclusion :

- critères relatifs à la population étudiée

- Critères relatifs à la pathologie

- Critères relatifs aux autres pathologies/états associés entrainant des risques particuliers

- Critères relatifs aux contre – indications des traitements de l’étude

Exemple de CRITERES de non inclusion

Elaboration d’un protocole d’essai clinique =

Construction

Intra-disciplinarité : dégager un consensus sur les critères cliniques

Inter-disciplinarité : pharmacologie, methodologie, galénique, biologie, imagerie…

Identifier les bons interlocuteurs

Identifier les investigateurs (les Médecins) …motivés

Associer les patients (Associations de Patients)

Le protocole est à l’essai clinique ce que le scenario est à un film

Document écrit qui définit dans le détail :

1.Le rationnel/la justification

2. Le but de l ’essai,

3. La méthodologie

4. La population d’étude

5. Le(s) produit(s) à l ’étude, Les CAT en cas d ’événement indésirables

6. Les critères d ’évaluation (efficacité, tolérance)

7. L’organisation pratique

8. Le contrôle qualité

9. L’ analyse statistique

10. Les aspects réglementaires

Ce document évite :

- Toute ambiguïté de réalisation

- Toute ambiguïté d’interprétation

- Toute improvisation

Le contenu d’un protocole

d’essai clinique

Le document de

référence des

différents intervenants

de l’étude

Base d’un essai clinique

• Un essai clinique reflète le protocole dont il est issu

• Est réalisé selon une méthodologie rigoureuse

• Dans un cadre législatif approprié

• Son suivi est consigné au cours des consultations successives dans un cahier d’observation (CRF)

Un médicament : qu’est ce que c’est ?

Les Essais cliniques : pourquoi ?

Les essais cliniques : par qui et où ?

Aspects reglementaires des essais cliniques Histoire et évolution de l’encadrement des essais cliniques

Aspects Reglementaires des essais cliniques Histoire et évolution de l’encadrement des essais cliniques

La procédure de début de l’essai

clinique

Promoteur

Comité de Protection

Des Personnes

Agence Nationale

De Sécurité du

Médicament

Avis favorable

Autorisation

Début

de l’essai

Un médicament : qu’est ce que c’est ?

Les Essais cliniques : pourquoi ?

Les essais cliniques : est ce encadré ?

Les essais cliniques :

Le patient

• Sain ou malade

• Acteur de l’essai :

– A été informé de l’étude et de son déroulement (information orale & écrite (Notice d’information)

– A accepté d’y participer (consentement )

– Peut à tout moment décider de ne plus y participer sans conséquence sur sa prise en charge habituelle

– Être informer des résultats globaux de l’étude

Le Pharmacien de l’hôpital

Receptionne et stocke dans des locaux dédiés Les unités de traitements de l’étude (envoyés par le

promoteur)

• Délivre les unités de traitements (ordonnance spéciale)

• Administration du médicament soit à l’hopital (par le medecin) soit à domicile (par le patient lui même)

• Récupère et stocke l’ensemble des unités de traitements utilisés et non utilisés

Le Pharmacien de l’hôpital

Promoteur

Investigateur Principal

et ses patients Investigateurs associés

Infirmières

Autres professionnels

de santé : Technicien

laboratoire ou EEG,

Psychologue, le kiné

Infirmières

Pharmacien :

circuit des unités

Thérapeutiques

Examens paracliniques :

TDM, IRM, EMG, bilan

cardiovasculaire

Gestion des Prélèvements

biologiques : Kits,

centrifugation, stockage,

congélation, envoi

Evènements indésirables graves ou inattendus

Association de Patient

Comité indépendant de surveillance

Attaché de Recherche Clinique

LE MEDECIN INVESTIGATEUR = CHEF d’ORCHESTRE DE L’EQUIPE

IMPLIQUEE DANS L’ESSAI CLINIQUE

LE CAHIER D'OBSERVATION

• doit être le reflet exact du protocole

• doit être rédigé avec beaucoup de soin en collaboration avec médecins et statisticiens une fois le protocole écrit.

FORMAT PAPIER

Puis Saisie des cahiers d’observation en double par deux opérateurs

Le moins d’erreur possible…

Pour une qualité optimale

Pour des résultats valides +++

Cahier d’observation electronique (acces sécurisé via internet)

Méthodologie des essais cliniques

Les essais en double aveugle :

• Le patient et le médecin ignorent la nature réelle des traitements administrés jusqu'à la fin de l'essai.

• La présentation de traitements doit être indiscernable

• La randomisation est indispensable

Randomisation

PLANS EXPERIMENTAUX

• Essai en groupes parallèles

Groupes identiques

–même type de patients

–même stade de la maladie, etc.

qui ne diffèrent que par le traitement appliqué

Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement

PLANS EXPERIMENTAUX

• Essai de type croisé (en cross over)

Essai composé de X période (X traitement)

A chaque période correspond un traitement différent

Intervalle libre (Wash-out) entre chaque période

Le sujet qui participe à l’essai prendra donc tous les

traitements étudiés sans connaître l’ordre de ces

traitements (Randomisation)

A A

B B

Le Placebo

L’effet placebo est l ’effet commun à tous les médicaments » (Bouvenot, 1993). Dans toute réponse globale à un traitement, une part est lié à l’effet placebo et

une part est lié à l’effet pharmacodynamique

LES CENTRES D’INVESTIGATION CLINIQUES (CIC)

http://www.inserm.fr/qu-est-ce-que-l-inserm/forces-de-la-recherche/centres-d-investigation-clinique-cic

Les essais cliniques : Phase I-II-III

• Phase I : 1ère administration à l’homme.

Etude de la tolérance (effets indésirables) et

de la pharmacocinétique (devenir du

médicament dans le sang)

• Phase II : Etude de la pharmacodynamie

(effets du médicament) :

relation dose-effet et concentration-effet

• Phase III : Efficacité thérapeutique

Promoteur

Le Médecin Investigateurs associés

Infirmières

Autres professionnels

de santé : Technicien

laboratoire ou EEG,

Psychologue, le kiné

Infirmières

Pharmacien :

circuit des unités

Thérapeutiques

Examens paracliniques :

TDM, IRM, EMG, bilan

cardiovasculaire

Gestion des Prélèvements

biologiques : Kits,

centrifugation, stockage,

congélation, envoi

Evènements indésirables graves ou inattendus

Association de Patient

Comité indépendant de surveillance

Attaché de Recherche Clinique

Un essai clinique dans la vraie vie Le point de vue de l’investigateur

le Malade

Visite de sélection

examens,

Prise de sang, EMG,

force musculaire, temps

de marche, EAV, QDV..

Infirmières Visite à 1 mois

de traitement :examens,

Prise de sang, EMG, force musculaire,

temps de marche, EAV, QDV, UT

Visite à 3 mois:

examens, Prise de

sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV,

biopsie cutanée, UT

Visite à 6 mois

:examens, Prise de

sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV,

biopsie cutanée, UT

Visite à 9 mois :examens,

Prise de sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV, UT

Visite de

Suivi :

examens, Prise de sang

Visite d’inclusion : examens, Prise de sang, EMG, force

musculaire, temps de marche, EAV, QDV. UT

Visite à 12 mois : examens, Prise de

sang, force musculaire, temps de

marche, EAV, QDV, biopsie cutanée, UT

Visite

à 16 mois :examens, Prise de sang, force

musculaire, temps de marche, EAV, QDV,, UT

Un essai clinique dans la vraie vie Le point de vue du malade

- Faisabilité (contraintes de l’étude : nombre de visites, la dispersion géographique des patients et des centres d’étude, les examens)

La sécurité durant les essais cliniques

La surveillance rigoureuse des effets indésirables :

- Interrogatoire

- Examens sanguins

- Examens paracliniques (electrocardiogramme, prise de la tension artérielle….)

AMM

• Autorités compétentes

–EMA (European medicine agency)

–ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

• Inscription réévaluée au bout de 5 ans puis valable ad vitam – Suspension de l’AMM pour fait de sécurité

Conclusion (1/2) Un essai clinique a besoin :

-D’une Idée

-D’une équipe médicale dynamique et motivée

-D’un protocole rigoureux scientifiquement

-D’une Qualité & Sécurité irréprochable

-D’être faisable

- De recruter

CHERCHEURS

MEDECINS & EQUIPES

FINANCEMENTS

AUTORISATIONS

MALADES

Conclusion (2/2) Un essai clinique est déjà positif

-Financé

-Autorisé

-Mobilisé

-Réalisé

-Atteint sa cible de recrutement

-Termine...comme prévu

-Répond à la question

Un essai clinique est un tremplin en terme

– de connaissance de la maladie

grâce au suivi prospectif et standardisé des patients

– de contenu avantages et

limites des outils de mesures

utilisés

– de logistiques des rails déjà tracés pour

d’autres études

Conclusion

• Des délais car évaluation réglementée, encadrée, et surveillée

• Une évaluation qui doit continuer pendant toute sa vie afin de confirmer son bénéfice d’utilisation en situation réelle

Pharmacologie ANIMAL POPULATION

RECEPTEUR

HOMME

MERCI DE VOTRE ATTENTION