DU Chef de projet en recherche clinique · Définition du Monitoring URC PARIS NORD VAL DE SEINE...

02/12/2016 URC PARIS NORD VAL DE SEINE

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DU Chef de projet en recherche clinique

Définition du Monitoring


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Garantit que la conduite de l’essai clinique, les enregistrements et les rapports sont réalisés conformément :

Au protocole

Aux Procédures Opératoires Standard du promoteur

Aux Bonnes Pratiques Cliniques

Aux obligations réglementaires en vigueur

Permet de vérifier l’avancement de l’essai clinique

Monitoring - objectif


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§ 5.18.1 des BPC, les objectifs du monitoring sont de :

Vérifier que les droits, la sécurité et la protection des patients qui se prêtent à la recherche sont satisfaits. Vérifier que la recherche est conduite conformément au protocole en vigueur, aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. Vérifier que les données rapportées sont exactes, complètes et cohérentes avec les documents sources

Monitoring - Assuré par qui ?


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L’Attaché de Recherche Clinique (ARC) est : - mandaté par le promoteur,

- assure le lien entre le promoteur et l’investigateur et

- rend compte au chef de projet.

Il est responsable du contrôle qualité de l’essai

(fiabilité et authenticité des données scientifiques

recueillies) et du bon déroulement de l’essai dans les

centres.

Visite de monitoring


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La première visite de suivi doit idéalement se dérouler dans le

mois qui suit la première inclusion dans chaque centre (service

clinique +/- pharmacie).

Elle est très importante car elle permet :

- De s’assurer du bon respect des procédures,

- De voir les erreurs et de les corriger avant l’inclusion d’un

trop grand nombre de patients,

- De rappeler les points importants du protocole,

- De modifier les circuits logistiques si nécessaire.



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1/ Vérification et mise à jour du classeur investigateur :

Modification substantielle : nouvelle version de protocole et de

consentement

Autorisation de l’ANSM et avis favorable du CPP

Mise à jour du FDF et des CV

Correspondance (newsletters, mails…)

Vérification du remplissage de la liste des patients inclus et du

registre des patients éligibles non inclus

Ajout d’étiquettes d’inclusion vierges

Mise à jour des feuilles de route

Comptabilité des NIFC vierges et des CRF restants…



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Lors de chaque monitoring, l’ARC doit vérifier les points

suivants pour chaque patient inclus :

1/ Notification dans le dossier source de la participation du

patient à la recherche avant tout acte spécifique à la

recherche et des modalités de recueil de consentement

Ce point est important car ce sera la première chose vérifiée

en cas de perte de consentement



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2/ Vérifier le consentement : son existence et sa conformité

Nom et prénom du patient

Version en vigueur à l’inclusion

Date et signature du patient : date antérieure à toute procédure liée à la recherche

Date et signature investigateur : date au mieux le même jour que le patient et signature confrontée à celle du FDT (médecin dont on a le CV et inscrit à l’ordre des médecin)

Procédure d’obtention du consentement, 2 ou 3 exemplaires :

l’investigateur garde l’original

le patient garde une copie et

si dans les POS, le promoteur récupère une copie mais sous enveloppe scellée

Monitoring des consentements


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Pourquoi ?

Protection et droit de la personne

Accès aux données sources

Pour l’utilisation des données du patient dans la recherche

Responsabilité de l’investigateur

Disposition pénale (article 223-8 du code pénal 3 ans d’emprisonnement et 45 000€ d’amende)

Des formulaires de consentement non-conformes ou absents entraînent l’impossibilité d’utiliser les données du patient.

Monitoring des consentements


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Monitoring du consentement = étape incontournable avant la

vérification des données sources car c’est le consentement

du patient qui autorise l’ARC à consulter son dossier médical.

En l’absence de consentement, aucun représentant

du promoteur n’est habilité à vérifier les données

sources.

PAS DE CONSENTEMENT = PAS DE MONITORING



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3/ Respect des critères d’inclusion et de non inclusion

4/ Le recueil des critères de jugement,

5/ Les traitements : Vérifier l’attribution des traitements

Respect de randomisation

Respect de la posologie

Levée d’aveugle

Vérifier la gestion des traitements Comptabilité

Observance

Dispensation



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6/ Les évènements indésirables graves (EIGs): Faire l’inventaire des EIGs

• Les nouveaux EIGs

• Vérifier leur notification

• Vérifier si le formulaire est complété ou le faire compléter

• Si pas d’investigateur disponible, le TEC voire l’ARC peuvent remplir le questionnaire et le faxer pour notification au promoteur en mentionnant le nom et les fonctions du déclarant. Le formulaire devra ensuite être complété (imputabilité) et daté/ signé par un investigateur.

• Les EIGs déclarés

• Vérifier la mise à jour du suivi (Follow-up)



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7/ Vérifier le matériel

- CRF vierges restants + NIFC

- Unités de traitement

- Autres matériels triptyques, feuilles de route, kit labo …

8/ Discuter des problèmes rencontrés dans le centre et aider à trouver

des solutions (ex: l’état d’avancement des inclusions dans le centre)

moment d’échange investigateur / promoteur

9/ Répondre aux queries

Visite de monitoring – la qualité des données


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Les cahiers d’observation sont revus par rapport aux

dossiers sources afin d’identifier :

Les données illisibles

Les données manquantes

Les données erronées

Les éventuelles déviations au protocole

Visite de monitoring - la qualité des données


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Les corrections : en présence de l’investigateur ou une

personne habilitée (FDT)

La donnée à corriger est barrée tout en restant lisible

La nouvelle donnée est inscrite à proximité

Apposition du paraphe et de la date de la correction à côté

0 2 8

Visite de monitoring - la qualité des données


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Les corrections : cas des e-CRF

Visite de monitoring… et après ?


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Suite à un monitoring :

L’ARC rédige un rapport selon le délai défini avec le chef de projet ou selon les POS du promoteur

Reporte tout élément vu lors de la visite de monitoring

Reporte toute déviation constatée lors de la visite de monitoring et l’action corrective mise en place

Fait un bilan des problèmes non résolus

Chef de projet et monitoring


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Et le chef de projet dans tout ça ?



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Élabore :

Le plan de monitoring,

Les documents types pour faciliter le monitoring des ARCs :

Check list monitoring :

• les documents / le matériel à emporter en monitoring

• Ce qu’il y a à vérifier lors d’une visite : Consentements, EIGs, CRFs*, classeurs, logistique …

• les notes à prendre sur site à chaque visite pour chaque personne incluse dans l’étude (fiche suivi patient)

*Possibilité de faire un CRF annoté qui sert de guide de monitoring :

explications sur les données à vérifier


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Elabore (suite) :

des documents types pour faciliter la préparation du monitoring et le suivi

par les ARCs et le CP :

Rapport de monitoring

Tableau de reporting (logiciel, tableau excel…), pour le suivi post

monitoring : un tableau par étude pour tous les ARCs avec toutes les

infos nécessaires pour le suivi : patients inclus, date d’inclusion, visites

faites et monitorées, visites saisies ou gelées…

Un tableau de suivi du chef de projet avec les visites validées vues

dans les rapport de monito, celles en attente

plannings et calendriers : pour définir les objectifs et deadlines


Plan de monitoring


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En premier lieu, il faut définir un plan de monitoring rôle du chef de projet Ce plan est défini en fonction :

- de la complexité de l’étude - du calendrier de visites des patients - du rythme prévisionnel d’inclusion - et en fonction du risque* selon les promoteurs

Il doit ensuite être adapté à la qualité de travail de chaque centre investigateur et / ou aux modifications apportées au protocole. * Définition de la gestion du risque dans les diapos suivantes


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Document qui définit avant le démarrage de la

recherche :

- les modalités de mise en place

- le rythme des visites de monitoring

- la nature des données à monitorer

- le % des dossiers à monitorer

Plan de monitoring

Plan de monitoring


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Mise en place sur site ou web conférence ou réunion investigateur

avantages et inconvénients (visite sur site, rencontre de tous les

acteurs de l’étude, discussion avec d’autres professionnels intra et inter

métiers)

Monitoring au premier patient inclus et puis quel rythme choisir ? À

chaque inclusion, tous les 3 ou 5 patients inclus …

Monitoring sur site ou centralisé ?

Avantages et inconvénients :

Sur site : adéquation des locaux et du personnel, circuits DM,

produits de santé, patient … existence des patients

À distance : contrôle de cohérence et du remplissage des eCRF,

gestion des queries

Plan de monitoring


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Définir le % de dossiers à monitorer à 100%

Puis définir les données à monitorer obligatoirement, par

exemple :

Existence du patient

Consentement

Critères d’éligibilité

Critère de jugement principal

EIG

Administration du traitement / randomisation



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Avant que le monitoring d’un essai soit commencé, prévoir

une réunion avec le data manager pour faire le point sur :

Les données à monitorer +++

Préparer ensemble un guide de monitoring

Prévoir les modalités de traçabilité des informations

envoyées au data manager. Par exemple, un centre utilise

l’unité g/l pour la glycémie au lieu de mmol/l que fait-on

?

Monitoring en fonction du risque


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Mis en place par l’APHP en 2001

Le monitoring à 100% des données reste la référence mais

représente 30 à 60% du budget d’un essai.

Plusieurs études en cours sur la mise en place du

monitoring en fonction du risque et plusieurs organismes

étudient sa faisabilité.

Quelques références sur le management du

risque dans les essais cliniques


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Evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour

la recherche clinique institutionnelle. Essai OPTIMON : OPTImisation du MONitorage des études de recherche

clinique. Liénard JL, Quinaux E, Fabre-Guillevin E, Piedbois P, Jouhaud A, Decoster G, Buyse

M; European Association for Research in Oncology.. Impact of on-site initiation visits on patient recruitment and data quality in a randomized trial of adjuvant chemotherapy for breast cancer. Clin Trials. 2006;3(5):486-92.

https://ssl2.isped.u-bordeaux2.fr/OPTIMON/default.aspx

F-CRIN : French Clinical research Infrastructure Network : Composante

française de l’infrastructure européenne de recherche clinique ECRIN. Lettre d’information N°1 janvier 2013 (document joint) Conférence de Consensus : Management du risque - Du monitoring au

management du risque global. Septembre 2013

EMA 2013 : Reflection paper on risk based quality management in clinical

trials

https://clinicaltrials.gov/ct2/bye/rQoPWwoRrXS9-i-wudNgpQDxudhWudNzlXNiZip9Ei7ym67VZRCwEg0tSR0nA6h9Ei4L3BUgWwNG0it.

























































































































Monitoring : Rappel BPC paragraphe 5.18.3


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Etendue et modalités du suivi de la recherche : Le promoteur s'assure que les recherches biomédicales sont suivies de

manière adéquate. Il détermine l'étendue et les modalités appropriées du suivi en se basant sur des aspects tels que l'objectif, le plan expérimental, la complexité de la recherche, la mise en insu, le nombre de personnes participant à la recherche, les critères d'évaluation et la durée de la recherche. D'une manière générale, il convient de procéder à un suivi sur le lieu de recherches avant, pendant et à la fin de la recherche.

Cependant, dans certains cas exceptionnels, le promoteur peut décider qu'un suivi centralisé accompagné de procédures telles que la formation des investigateurs, des réunions et des instructions écrites détaillées peut garantir une conduite appropriée de la recherche conformément aux présentes bonnes pratiques cliniques.

Ce type de suivi ne peut être envisagé sans une vérification préalable sur le lieu de recherches que les ressources disponibles et l'organisation proposée dans ce lieu sont appropriées pour la conduite de la recherche (voir 4.1 et 4.2).

Les données à vérifier peuvent être sélectionnées à l'aide d'un échantillonnage statistique.

Monitoring à distance possible et pas 100% des données

Monitoring : Définir les risques


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Risque pour le patient : sécurité (médicament ou DM, interventions, investigations…), droits/protection des patients (consentements, données personnelles)

Risques pour la recherche : validité des données

Score logistique et impact pour les études institutionnelles prend en compte plusieurs éléments : le risque de la recherche A à D et

Schéma de l’étude, impact des résultats

Durée de l’étude

Nombre de patients

Multicentrique ou non

Complexité logistique et CRF…

3 niveaux de monitoring sont définis : minime, intermédiaire et élevé

Le rapport de monitoring


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Document de traçabilité de la visite

Date, nom de l’ARC, interlocuteurs rencontrés

Centre investigateur :

- classeur centre mise à jour

- matériel, traitements

Evaluation par patient monitoré :

- consentements / modalités de recueil dans dossier

- critères d’éligibilité inclusions à tort

- recueil du CJP limite queries

- EIG


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1. PATIENT OU REPRESENTANT LEGAL OU TIERS Patient (N – P) : Référence patient :

1.1 Existe t-il un consentement ?

1.2 Date, nom et signature notés par la personne concernée.

1.3 Date de signature antérieure à tout acte pour la recherche et recueillie lors d’une visite.

1.4 Paraphe présent sur chaque page de la note d’information (si la note d’information est dissociée du formulaire du consentement).

2. INVESTIGATEUR OU COLLABORATEUR Nom :

2.1 Signataire notifié sur le formulaire de délégation de fonctions.

2.2 Date, nom et signature notés par l’investigateur.

2.3 Signatures de l’investigateur (ou du collaborateur) et du patient (ou de son représentant ou du tiers) au mieux, à la même date.

3. BPC

3.1 Version en vigueur à la date de la signature du patient.

3.2 Explication documentée pour toute mention manuscrite ou rature ou autre correction paraphée et datée.

3.3 Modalités d’information et de recueil de consentement notées dans le dossier médical notamment toute condition particulière.

3.4 La conservation de la note d’information et du consentement est conforme (originaux, copies, nombre d’exemplaires, lieu de conservation, confidentialité…).

Consentements :


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Evaluation par patient

5. EVALUATION PAR PATIENT

Identifiant patient (n°centre-n°randomisation-initialesNom/prénom) : 001-0056 CI

Date d’inclusion : 24/09/2015

Niveau de monitoring : Consentements, EIG

5.1 Consentement : Date de signature du consentement : 24/09/2015

Fax d’inclusion reçu

Oui --------

Non -------

NA -----

Commentaires :

5.2 Existence des patients inclus :

Cohérence avec le dossier source ----------------------------------------------

Nom Prénom

Date de naissance Sexe

Oui --------

Non --------

Commentaires :

5.3 Evénements Indésirables Graves :

(depuis la dernière visite ou non résolu lors de la dernière visite de monitoring)

Présence d’EIG

Oui

Non

Commentaires :

Type de déclaration

Date de l’EIG

Description de l’EIG

EIG complété et faxé au DRCD

Concordance tableau DRCD

Initiale Suivi

Oui , date : Non

Oui Non

Commentaires :

5.4 Corrections effectuée et/ou demandées - commentaires : Corrections effectuées avec Emila


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8. CONCLUSION A L’ISSUE DE LA VISITE

Aucune non-conformité(s) rencontré(s) dans le centre.

Non-conformité(s) Mineure(s) avec action(s) corrective(s) demandée(s) et/ou rappel procédure(s) relative(s) au protocole, information à transmettre au CEC de l’URC.

Non-conformité(s) Majeure(s) information à transmettre au CEC de l’URC, puis au référent projet DRCD pour transmission à la Coordination Médicale.

Non-conformité(s) Critique(s) rencontré(s) dans le centre : l’information doit être transmise directement au DRCD.

Bilan et conclusions actions CP


7. PROBLEMES NON RESOLUS A L’ISSUE DE CETTE VISITE

Problème

(1 ligne par non conformité)

Action corrective mise en place

(précisez mode d’envoi, destinataires, date, objet)

Fait Non Fait

Autres supports à élaborer


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A adapter à chaque essai :

Fiches d’aide au monitoring

Tableau de gestion documentaire

Guide de monitoring

Tableaux de suivi de patients

Tableaux de suivi de monitoring



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Forme les ARC :

À l’étude

Objectifs, schéma, traitements, critères d’évaluation, EI/EIG

attendus …

À la prise de RDV de monitoring

Comment prendre RDV, à quelle fréquence ?

Au comportement à avoir en RDV

Au remplissage des « tableaux suivis patients » suite

aux visites de monitoring

Tableaux reflétant ce qui a été vu/validé en visite de monitoring, de

ce qu’il reste à corriger, à remplir, à faire …



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Lit, corrige, valide les rapports : vérifie la cohérence des

informations dans les rapports, la bonne utilisation des

versions de protocole, note d’info…

Remonte les non conformités si besoin et entreprend les

actions correctrices

Vérifie les transmissions des infos à la PV, AQ, Data/ Stat

si nécessaire

Valide le plan de data-management

Prépare des newsletters, mailings

Organise les réunions investigateurs

Adaptation du monitoring


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Le plan de monitoring peut être adapté tout au long de l’étude :

illustration de la méthode de gestion de la qualité dite PDCA (Plan-Do-Check-Act), WIKIPEDIA. Cf aussi roue de Deming

http://fr.wikipedia.org/wiki/Gestion_de_la_qualit%C3%A9







Adaptation du monitoring


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En fonction de quoi va-t-on adapter le monitoring au cours d’un essai ?

défaut d’inclusion / rythme d’inclusion plus rapide que prévu

problèmes spécifiques à certains centres (déviations au protocole, pb de consentements, pb dans le remplissage des données,…)

modifications substantielles le cas échéant

fait nouveau de sécurité

Trouver des solutions à chaque problème = rôle du chef de projet

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