Dr I. Boutron · Placebo Infiltration intra-articulaire placebo Simulation de lavage articulaire 18...

DU Chef de projet Recherche Clinique

Acculturation à la méthodologie des essaisÉvaluation thérapeutique

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Dr I. BoutronCentre d’Epidémiologie Clinique

Hôtel Dieu

La validité interne

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Généralités: Validité interne

Population

Groupe traité A Groupe contrôle B

Sélection des groupes

Biais

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Administration du traitement

Résultats de BRésultats de A

Évaluation du critère de jugement

Prise en compte des perdus de vue

Population


Sélection des groupesRandomisation

Pourquoi Randomiser?Biais

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Évaluation du critère de jugement


Traitement expérimental

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• Définition du traitement– TM: dose, mode d’administration, horaire

– TNM: interventions complexes• Ex: soins pré-opératoires, per-opératoires, post opératoires,

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• Ex: soins pré-opératoires, per-opératoires, post opératoires, chirurgiens etc…

Traitement contrôle

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Groupe contrôle

• Choix du groupe contrôle– Traitement usuel

– Liste d’attente

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– Placebo

– Traitement actif de référence

Choix du groupe contrôle

Pas de traitement de référence ayant fait la preuve

de son efficacité

Existence d’un traitement de référence ayant fait la preuve

de son efficacité

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PLACEBO TRAITEMENT DE REFERENCE

Contrôle

La validité interne AVEUGLE

10

Généralités

Population



11




Évaluation du critère de jugementAveugle


Définition

– Tentative de ne pas informer les différents participants à une étude du type de traitement reçu par les patients (traitement actif ou placebo)

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reçu par les patients (traitement actif ou placebo) afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude.

AveugleTerminologie

• Termes usuels• Simple aveugle

• Double aveugle

• Triple aveugle

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• Triple aveugle

• Variation de l’interpretations de ces termes Livres Médecins

• Simple aveugle 5 10

• Double aveugle 9 17

Devereaux, JAMA, 2001

Pourquoi l’aveugle?

• Éviter biais– Administration du traitement (différence systématique

lors de l’administration des soins en dehors du traitement à l’étude)

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traitement à l’étude)

– Évaluation des résultats (différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement)


– éviter les biais de performance(différence systématique lors de l’administration des soins en dehors du traitement à l’étude)

• réalisation de l’intervention

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• intensité du suivi

• prescription et utilisation de co-interventions

• compliance au traitement

• adhésion au protocole

• nombre de sortie d’étude et de perdus de vue


– éviter les biais de détection(différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement)

– Appréciation du critère de jugement

– Évaluation des effets indésirables

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– Évaluation des effets indésirables

– Influence du type de critère de jugement• Critères « durs » ou « objectifs »

– décès

– certains examens complémentaires (biologie)

• Critères « mous » ou « subjectifs »– symptômes déclarés par le patient, examen clinique

– événement clinique ou thérapeutique


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Pourquoi l’aveugle?Essais contrôlés randomisés

Lavage articulaire

Placebo Infiltration intra-articulaireplacebo

Simulation de lavagearticulaire

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Ravaud et al.,Effect of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee.Arthritis & Rheumatism, 1999

Bradley et al.,Tidal Irrigation as treatment for knee osteoarthritis.Arthritis & Rheumatism, 2002

Efficacité du lavage Absence d’efficacité du lavage

Résultats


19Hróbjartsson, Consort meeting, 2006

Comment obtenir l’aveugle?

• Méthodes pour obtenir l’aveugle plus ou moins complexes– Traitements médicamenteux

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– Traitements médicamenteux• Comprimés

• Injections

• Perfusions

– Traitements non médicamenteux• dispositif ou appareils médicaux

• Interventions chirurgicales


• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo

• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi

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cours du suivi

• Évaluateur aveugle


• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo– Gélule de même aspect, couleur, consistance, forme, goût.

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– Masquer le goût • exemple :zinc, acide ascorbique (menthe…)

– Perfusions dans une poche opaque

– Méthode du double placebo

Pour comparer des produits de présentation et/ou de voie d’administration différents

Double placebo

Ex traitement A 2 injections/jour

traitement B 3 gélules x 2/jour

23

Le malade recevra

Bras traitement A

Bras traitement BPlacebo A

Placebo B


• Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo– Appareil éteint (traitement par US, Pace-maker, lithotripsie)

24

– Appareil éteint (traitement par US, Pace-maker, lithotripsie)

Introducing a placebo needle into acupuncture research

K. Steitberger, J. Kleinhenz, The Lancet 1998

25


• Similarité des caractéristiques physiques

du traitement actif et du placebo– Simulation de l’intervention

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• exemple: – lavage articulaire

– chirurgie cardiaque

– Intervention sous AG• incision sans intervention

• masquer les cicatrices


• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi– Fausse adaptation des doses

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• adaptations centralisées

• génération de faux résultats biologiques (traitement par anti-coagulants)

– placebo actif

– Évaluation centralisée de certains résultats biologiques ou examens complémentaires.


• Similarité du traitement actif et du placebo au cours du suivi

• Éviter contact avec le thérapeute non aveugle

• Soins péri-opératoires standardisés réalisés par des thérapeutes

28

• Soins péri-opératoires standardisés réalisés par des thérapeutes aveugles


• Évaluateur aveugle (prospective randomized open blinded endpoint studies, PROBE studies )– Évaluation centralisée des examens

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– Évaluation centralisée d’extraits de l’examen clinique centralisé: vidéo / photo / enregistrement d’entretien

– Patient informé qu’il ne doit pas parler de son traitement avec l’évaluateur

– Comité indépendant et aveugle

– Autre• Aveugle des hypothèses (allaitement traitement de la douleur du

nouveau né au moment d’une prise de sang (Carbajal, BMJ. 2003)


• Procédure de levée de l’ aveugle – situation d’urgence

– éviter le codage des traitements (A versus B) sinon la levée de l’aveugle pour un seul patient va lever

30

levée de l’aveugle pour un seul patient va lever l’aveugle pour l’ensemble des patients.


• Aveugle impossible: essai thérapeutique en « ouvert »– chirurgie: prothèse de hanche

– rééducation

31

– rééducation

– psychothérapie

Généralités

Population



32




Évaluation du critère de jugementAveugle

ITTPrise en compte des

perdus de vue

Définition

• Analyse en intention de traiter– 1) tous les patients randomisés sont analysés

– 2) tous les patients sont analysés dans leur bras de randomisation

33

randomisation

Analyse en Intention de Traiter

Patients n'ayant pas reçu le traitement alloué

Exclus des analyses ?Erreur majeure !

34

Les raisons pour lesquelles les sujets ne prennent pas leurtraitement sont souvent en rapport avec le pronostic.

Les patients non observants ou ne pouvant pas recevoir leurtraitement ont un moins bon pronostic que les autres, mêmelorsque le traitement reçu est un placebo.

Mortalité chez les hommes ayant survécu à un infarctus du myocarde. Coronary Drug Project.

NEJM 1980;303 : 1038

26%882A pris < 80% du

traitement

% de mortalitéNombre de

sujets

35

16%1813A pris ≥ 80% du

traitement

26%882traitement

Compliance avec le traitement

Réduction du risque de décès : (0,26 – 0,16)/0,26 = 38%

Mortalité chez les hommes ayant survécu à un infarctus du myocarde. Coronary Drug Project.

NEJM 1980;303 : 1038

26%882A pris < 80% du

traitementCompliance avec

% de mortalitéNombre de

sujets

36

16%1813A pris ≥ 80% du

traitement

26%882traitementCompliance avec

le placebo

Réduction du risque de décès : (0,26 – 0,16)/0,26 = 38%

• Les patients les plus compliants ont le meilleur pronostic !

• Les patients suivis tout au long de l'essai ont une

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• Les patients suivis tout au long de l'essai ont une plus forte probabilité de s'améliorer que les perdus de vue.

Analyse en intention de traiter

R

aspirine 10 AVC 10 AVC1 mois

100 patients

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R

Aspirine +chirurgie 10 AVC 10 AVC1 mois

�Analyse en ITT: 20% événements dans chaque groupe�Analyse selon le traitement reçu:10/90=11% (traitement) vs 20% (contrôle)

RRR=50%

100 patients


But : Préserver les avantages de la randomisation

Accouchement par le siège

R

39

R

Voie basseN = 90

CésarienneN = 90

Voie basseN = 80

CésarienneN = 10

CésarienneN = 90

Les données manquantes

• Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en compte

dans les conclusions. Analyse en ITT

• Plus le nombrede perdusde vue augmenteplus le risquede

40

• Plus le nombrede perdusde vue augmenteplus le risquede

biais augmente (PDVont souvent un pronostic différent des

autres patients).


Quand le devenir des sujets manquants à la fin du

suivi n'est pas rapporté, il n'est pas possible de

reconstituer le tableau d'analyse en intention de

traiter.

41

traiter.

⇒ Méthode d’imputation des données manquantes

Les perdus de vue

• Attribuer le devenir opposé à celui que vous voulezdémontrer à chacun des groupes et refaites les calculs :

- Considérez que tous les perdus de vue du groupe témoinont un devenir favorable (ex : guérison)

ET

42

ET- Considérez que tous les perdus de vue du groupe traité ontun devenir défavorable (ex : décès).

• Si la supériorité du traitement à l'étude est encoredémontrée, alors les résultats de l'étude sont crédibles.

Méthode LOCF(Last observation carried forward)

45405060Patient 2

X (60)X6080Patient 1

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6 mois3 mois1 moisJ0

X (80)808055Patient 3

45405060Patient 2

Évalués pour l'inclusion N =

Exclus N =Ne remplissent pas les critères

d'inclusion N =Refusent de participer N =Autres raisons N =

Randomisés N =

Traitement B N =Ont reçu le traitement alloué N =

Traitement A N =Ont reçu le traitement alloué N =

CONSORT STATMENTJAMA

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Ont reçu le traitement alloué N =N'ont pas reçu le traitement alloué N =

(Donner les raisons)

Ont reçu le traitement alloué N =N'ont pas reçu le traitement alloué N =


Perdus de vue N =(Donner les raisons)

Arrêt du traitement N =(Donner les raisons)

Perdus de vue N =(Donner les raisons)

Arrêt du traitement N =(Donner les raisons)

Inclus dans l'analyse N =Exclus de l'analyse N =


Inclus dans l'analyse N =Exclus de l'analyse N =


Synthèse

• Question: « Évaluation thérapeutique »– Le méthode de référence est l’essai contrôlé randomisé

• Critères de qualité d’un Essai randomisé– Validité interne: limite des biais

• Randomisation adéquate– Génération de la liste de randomisation

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– Génération de la liste de randomisation

– Assignation secrète

• Aveugle– Qui

» Patient

» Thérapeute

» Évaluateur

– Comment

• Analyse en intention de traiter

– Validité externe:applicabilité des résultats

Les différentes phases d’étude chez l’homme

• Phase I: 1ère administration chez l’hommeVise à déterminer les conditions de tolérance humaine :

• Posologie entraînant les premiers effets indésirables

• Pharmacocinétique

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• Pharmacocinétique

– Etude chez les volontaires sains si toxicité excomptée du médicament limitée

– Si médicament toxique administré d’emblée chez les malades


• Phase II : étude de l’efficacité pharmacologique

Déterminer les conditions de l’efficacité et définir les

modalités thérapeutiques (posologie efficace, mode

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modalités thérapeutiques (posologie efficace, mode

d’administration idéal), relation dose-effet

• Phase III : étude de l’efficacité thérapeutique

Comparaison à un placebo ou à un produit de référence


• Phase IV: après mise sur le marché

– Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions

49

– Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions

usuelles de prescription.

– A pour but aussi de déceler les effets secondaires

rares (ne pouvant être décelés dans les études de phase

III).

Années 12 Enregistrement 1 Phases IV Surveillance

post-marketing

2

III

Développement 2 - 5 II

5 - 10 I

Essais cliniques (homme)

50

5 - 10 I

10 – 20 Préclinique (animal)

0 Recherche fondamentale

10 000 Synthèse screening

Développement des médicaments

Les limites de la randomisation

L’essai randomisé représente le meilleur niveau de

preuve mais la randomisation peut être :

51

– Inutile

– Inappropriée

– Impossible

– Inadéquate

Essais randomisésParfois inutiles

Si les conditions suivantes sont remplies :

• Effet traitement directement observable et non

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ambigu

• Effet du traitement jamais ou rarement observé en

l’absence d’intervention

(ABEL, JCE 1999)

Essais randomisés parfois inappropriés

• Mise en évidence d’effets secondaires rares

(ex : syndrome de Lyell 2 cas par millions de

prescriptions - surveillance postmarketing)

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prescriptions - surveillance postmarketing)

• Evaluation d’interventions visant à éviter des

évènements rares (ex : influence de la position du

nourrisson pour éviter la mort subite nécessite

l’inclusion de centaines de milliers d’enfants)

Essais randomisés parfois impossibles

• Premier obstacle :

réticence des médecins

ou de la société

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ou de la société

Ex : oestrogènes et ostéoporose : refus des comité

d’éthique dans les années 90.

Essais randomisésLimitations pratiques

Souvent infaisable par :

• Difficultés de randomisation ou de recrutement– Techniques largement répandues

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– Fortes préférences des malades ou des médecins pour une technique

– Techniques non stabilisées

• Coût élevé (et absence de financement en dehors des médicaments)

Intérêt des essais randomisés

Adage de Thomas Chalmers

« Randomized the first patient »

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� Introduire la randomisation le plus tôt possible dans le développement des traitements

Essais randomisés parfois inadéquats

• Faible validité externe

• Faible représentativité des médecins

(par ex : chirurgiens expérimentés)

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(par ex : chirurgiens expérimentés)

• Faible représentativité des malades (critères

d’inclusion ou d’exclusion trop restrictifs)

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