Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 4 259

É D I T O R I A L

Douleur fœtale : mythe ou réalitéJamil Hamza (photo)

Il y a quelques années, l’idée selonlaquelle le nouveau-né ne souffraitpas et ne nécessitait donc ni anesthé-sie ni analgésie, était encore large-ment acceptée. On sait maintenantque les nouveau-nés développentune réponse hormonale en réponseau stress provoqué par les interven-tions chirurgicales et que celle-cipeut être prévenue par une anesthé-

sie adaptée qui est devenue une pratique courante en chi-rurgie néonatale. Cependant, les interventions sur le fœtus,qu’il s’agisse de simples ponctions percutanées ou de gestesplus invasifs (drainage pleural, dérivation urinaire, voire chi-rurgie fœtale) sont rarement accompagnées d’une analgésiefœtale spécifique, en partie du fait du faible nombred’études portant sur la douleur fœtale. Plusieurs questionspeuvent donc légitimement être posées :– le fœtus dispose-t-il des structures nerveuses permettantde percevoir et d’intégrer une stimulation nociceptive ?– Le fœtus développe-t-il, comme le nouveau-né, une réac-tion de stress à un stimulus nociceptif et cette réactioncorrespond-t-elle à une véritable expérience douloureuse ?– Faut-il procurer une analgésie au fœtus qui subit unestimulation potentiellement nociceptive ?

LE FŒTUS DISPOSE-T-IL DES STRUCTURES PERMETTANT DE PERCEVOIR ET D’INTÉGRER

UNE STIMULATION NOCICEPTIVE ?

Bien que la réalité d’une perception des stimulations noci-ceptives par le fœtus n’ait été évoquée que récemment, il aété démontré que les structures nécessaires à la perceptionet à la transmission de la nociception existent et sont fonc-tionnelles chez le fœtus. En effet :– L’apparition des nocicepteurs cutanés en zone périoraleest précoce, dès la 7e semaine de grossesse. Ils s’étendentrapidement et recouvrent l’ensemble des surfaces cutanéo-muqueuses de l’organisme vers la 20e semaine ;– Le développement des fibres nerveuses responsables dela transmission de la douleur (fibres A

δ myélinisées etfibres C non myélinisées) est observé dès la 6e semaine degestation. Différentes techniques d’immuno-cytochimie etde microscopie électronique ont mis en évidence une matu-ration des cellules de la corne postérieure de la moelle avecapparition de vésicules de neurotransmetteurs et rappro-

chement laminaire débutant vers la 13-14e semaine et sedéveloppant jusque vers la 30e semaine.

– Le développement du cortex débute chez le fœtus dès la8e semaine. Dès la 20e, l’ensemble des 109 neurones quiformeront le cortex cérébral est présent. La maturation desneurones s’accompagne d’une efflorescence de multiplesdendrites et du développement de connections thalamo-corticales entre la 20e et la 24e semaine. La myélinisationdes fibres se produit durant le deuxième et troisième tri-mestres. Les voies de conduction de la douleur vers le tha-lamus sont complètement myélinisées dès la 30e semaine.

En résumé, sur un plan anatomique et physiologique, lefœtus possède toutes les structures nécessaires à la percep-tion d’un stimulus nociceptif : récepteurs, médiateurs,voies de conduction du message douloureux et structurescorticales pour l’intégration.

LE FŒTUS DÉVELOPPE-T-IL UNE RÉACTION DE STRESS À UN STIMULUS NOCICEPTIF

ET CETTE RÉACTION PEUT-ELLE CORRESPONDREÀ UNE VRAIE EXPÉRIENCE DOULOUREUSE ?

En cas d’immunisation Rhésus fœto-maternelle, des exsan-guino-transfusions intra-utérines sont réalisées à plusieursreprises en cathétérisant soit la veine intra-hépatique dufœtus, soit la veine ombilicale au travers du cordon.Giannakoulopoulos et coll. (1) ont montré que les transfu-sions utilisant la veine intra-hépatique, qui nécessitentl’insertion d’une aiguille au travers de la paroi abdominale,du péritoine et de la capsule hépatique, provoquent uneréponse endocrinienne de stress chez le fœtus (sécrétionde cortisol et de βendorphines). Au contraire la ponctionde la veine ombilicale qui ne traverse aucun tissu innervé,n’induit aucune réaction hormonale de stress. La mêmeéquipe a récemment montré que l’effet de l’administrationde fentanyl chez le fœtus humain atténuait la réponse endo-crinienne au stress induite par l’exsanguino-transfusion parponction trans-abdominale et notamment la sécrétion deβendorphines sans affecter toutefois la sécrétion de cortisol(2). De plus, la réponse hormonale des fœtus ayant reçu dufentanyl était comparable à celle observée dans d’autresétudes chez les nouveau-nés prématurés recevant du fenta-nyl à visée analgésique (3-4).

Même si ces résultats (2) ne témoignent pas nécessairementd’une perception de la douleur par le fœtus, ils confirment

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 4260donc l’existence d’une réponse au stress induite par une sti-mulation nociceptive chez le fœtus entre 20 et 35 semainesde gestation (5-7) et s’inscrivent en faveur d’une perceptionde la douleur par le fœtus humain, douleur qui semble pou-voir être traitée efficacement par des opiacés.

Le phénomène observé représente-t-il pour autant uneauthentique expérience douloureuse ? Même si les réflexeset les voies nociceptives sont physiologiquement actifs, lefœtus humain a-t-il conscience de cette expérience doulou-reuse secondaire à une ponction intra-utérine ? Cette inter-rogation suscite une importante controverse dont lesimplications éthiques et sociétales sont évidentes. Uncomité d’action chrétienne pour la recherche et l’éducation(8) a ainsi déclaré que la conscience fœtale pouvait être pré-sente dès la 6e semaine de gestation, ce qui n’est bien sûrpas neutre vis-à-vis de la législation sur l’IVG. À l’inverse, leCollège Royal d’Obstétrique et de Gynécologie britannique(9) a affirmé que les fœtus ne pouvaient pas être considérésconscients avant la 26e semaine de gestation. Quels sont lesarguments objectifs permettant d’y voir plus clair ?

Les influx afférents qui peuvent altérer l’activité des neuronesdans le néo-cortex ne sont observés qu’à partir de la20e semaine de gestation (10), tandis que les axones thalamo-corticaux pénètrent le cortex primaire somato-sensoriel versla 24e semaine de gestation (11) procurant ainsi le lien ana-tomique final pour le développement du système somato-sensoriel. Ces résultats sont cohérents avec les études mon-trant que les potentiels évoqués somato-sensoriels peuventêtre enregistrés à partir du cortex sensoriel de prématurésâgés de 25 semaines (12). D’autre part, ce n’est qu’à partirde la 20e semaine de gestation que les enregistrementsélectro-encéphalographiques permettent de différencier lesétats de veille et de sommeil (13), et que des réponses auxstimulations auditives (14) sont enregistrées. Les étudesexpérimentales sur l’acquisition prénatale de la mémoiresont aussi en faveur de l’hypothèse d’une consciencefœtale apparaissant durant le dernier trimestre de lagrossesse (15). Tous ces éléments plaident en faveur dudéveloppement de la conscience fœtale à partir de la20e semaine de gestation, ce qui, associé au fait quel’ensemble des circuits fonctionnels permettant la percep-tion et l’intégration de la stimulation nociceptive est enplace vers la 24e semaine, laisse peu de doute aux cliniciensquant à la nature douloureuse de l’expérience fœtale au coursd’une stimulation nociceptive à partir de cette échéance.

FAUT-IL PROCURER AU FŒTUS UNE ANALGÉSIE POUR TOUTE STIMULATION NOCICEPTIVE ?

La chirurgie fœtale majeure ou des procédures invasivesrépétées réalisées sans analgésie du fœtus (16) peuvent

avoir des conséquences à long terme, identiques à cellesqui sont associées à la douleur néonatale prolongée ourépétée. Celles-ci ont fait l’objet de plusieurs études récentes(17-19). Les conséquences sur le développement neurologi-que à long terme (20) de l’absence d’analgésie semblentplus graves que celles liées à l’exposition aux opiacés (21)des nouveau-nés ex-prématurés. L’existence de modifica-tions et de remaniements définitifs du système nerveuxcentral doit amener à s’interroger sur la possibilité de per-turbations psychologiques liées aux stimulations douloureusesprolongées et/ou répétées chez le fœtus.

L’analgésie fœtale de courte durée doit donc être effectuéeavec des doses adaptées d’opiacés (fentanyl 10 mcg/kg ousufentanil 1 mcg/kg) au cours de toute procédure invasivein-utéro. Les conséquences délétères de l’administrationponctuelle chez le fœtus d’agents qui seront éliminés parvoie placentaire bien plus rapidement que chez le nouveau-né prématuré, paraissent peu probables. Le risque dedépression respiratoire n’est pas un problème puisquel’oxygénation fœtale est assurée par voie placentaire. Unediminution de la variabilité du rythme cardiaque fœtal estsouvent observée mais elle n’est pas spécifique des opiacéspuisqu’elle s’observe aussi lors d’une sédation ou d’uneanesthésie générale maternelle.

EN CONCLUSION

Il est très vraisemblable qu’au-delà de la 24e semaine de ges-tation, le fœtus est capable de ressentir la douleur liée auxgestes invasifs pratiqués tant à visée diagnostique que théra-peutique. Les structures anatomo-physiologiques nécessairesà la perception et à l’intégration corticale de la douleur sonten place, et l’observation des réactions des nouveau-nés pré-maturés de même âge gestationnel laisse peu de doute quantà la réalité de la perception douloureuse chez le fœtus. Lesétudes récentes objectivant la réaction de stress en rapportavec une effraction cutanée du fœtus humain corroborent lesrésultats d’études animales (22) montrant l’efficacité de tech-niques telles que la rachianesthésie totale qui, en supprimanttoute transmission des influx nociceptifs de la périphérievers les centres médullaires, est capable d’inhiber totalementla réaction de stress observée en cas de chirurgie fœtale.L’enjeu de la prévention de la douleur et de la réaction destress qui l’accompagne est non seulement de nature éthique(que ressent un fœtus lors d’une interruption médicale degrossesse ou d’un geste invasif intra-utérin ?) mais aussi denature médicale puisqu’une réaction de stress majeure peutaffecter de façon défavorable le pronostic fœtal en expéri-mentation animale (23) mais aussi le pronostic néonatal chezl’homme (24).

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Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, 4 261RÉFÉRENCES1. Giannakoulopoulos X, Sepulveda W, Kourtis P, Glover V, Fisk NM. Fetal

plasma cortisol and beta-endorphin response to intrauterine needling.Lancet 1994;344:77-81.

2. Fisk NM, Gitau R, Teixeira JM, Giannakoulopoulos X, Cameron AD,Glover VA. Effect of direct fetal opioid analgesia on fetal hormonal andhemodynamic stress response to intrauterine needling. A nesthesiology2001;95:828-35.

3. Anand KJS, Sippell WG, Aynsley-Green A. Randomised trial of fentanylanaesthesia in preterm babies undergoing surgery: Effects on the stress res-ponse. Lancet 1987;1:243-8.

4. Guinsburg R, Kopelman BI, Anand KJS, de Almeida MF, Peres CdA,Miyoshi MH. Physiological, hormonal, and behavioral responses to a singlefentanyl dose in intubated and ventilated preterm neonates. J Pediatr1998;132:954-9.

5. Giannakoulopoulos X, Teixeira J, Fisk N, Glover V. Human fetal andmaternal noradrenaline responses to invasive procedures. PediatricResearch 1999;45:494-9

6. Teixeira JM, Glover V, Fisk NM: Acute cerebral redistribution in responseto invasive procedures in the human fetus. Am J Obstet Gynecol1999;181:1018-25

7. Gitau R, Fisk NM, Teixeira JM, Cameron A, Glover V. Fetal hypothalamic-pituitary-adrenal stress responses to invasive procedures are independentof maternal responses. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:104-9

8. Rawlinson P. Commission of Inquiry into Fetal Sentience. Christian ActionResearch and Education? 1996.

9. Report of Working Party in Fetal Awareness. London, Royal College ofObstetrics and Gynaecology, 1997.

10. Modi N, Glover V. Fetal pain and stress, Pain in Neonates, 2nd edition.Edited by Anand KJS, McGrath P, Stevens B. Amsterdam, Elsevier, 2000,pp 217-28.

11. Kostovic I, Rakic P. Developmental history of the transient subplate zonein the visual and somatosensory cortex of the macaque monkey and humanbrain. J Comp Neurol 1990;297:441-70.

12. Klimach V, Cooke RWL. Maturation of the neonatal somatosensory evokedresponse in preterm infants. Dev Med Child Neurol 1988;30:208-14.

13. Arduini D, Rizzo G, Giorlandino C, Valensise H, Dell’acqua S, Romanini C.The development of fetal behavioral states: A longitudinal study. PrenatDiagn 1986;6:117-24.

14. Hepper PG, Shahidullah S. The beginnings of mind: Evidence from thebehavior of the fetus. J Rep Infant Psychol 1994;12:143-54.

15. DeCasper A, Spence M. Prenatal maternal speech influences newborn’s per-ception of speech sounds. Infant Behav Dev 1986;9:133-50.

16. Smith RP, Gitau R, Glover V, Fisk NM. Pain and stress in the human fetus.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;92:161-5.

17. Ruda MA, Ling QD, Hohmann AG, Peng YB, Tachibana T. Altered nocicep-tive neuronal circuits after neonatal peripheral inflammation. Science2000;289:628-31.

18. Porter FL, Grunau RVE, Anand KJS. Long-term effects of neonatal pain.J Behav Dev Pediatr 1999;20:253-61.

19. Anand KJS, Coskun V, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Plotsky PM. Long-term behavioral effects of repetitive pain in neonatal rat pups. PhysiolBehav 1999;66:627-37.

20. Anand KJS, Scalzo FM. Can adverse neonatal experiences alter brain deve-lopment and subsequent behavior? Biol Neonate 2000;77:69-82.

21. MacGregor R, Evans D, Sugden D, Gaussen T, Levene M. Outcome at5-6 years of prematurely born children who received morphine as neonates.Arch Dis Childhood Fetal Neonatal Ed 1998;79:F40-3.

22. Fenton KN, Heinemann MK, Hickey PR, Hanley FL. The stress responseduring fetal surgery is blocked by total spinal anesthesia. Surg Forum1992;43:631-4.

23. Fenton KN, Heinemann MK, Hickey PR, Klautz RJM, Liddicoat JR, Hanley FL.Inhibition of the fetal stress response improves cardiac output and gasexchange after fetal cardiac bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:1416-22.

24. Anand KJS, Hickey PR. Halothane-morphine compared with high-dosesufentanil for anesthesia and postoperative analgesia in neonatal cardiacsurgery. N Engl J Med 1992;326:1-9.

Tirés à part : J. HAMZA,Groupe hospitalier Cochin — Saint-Vincent de Paul

— la Roche-Guyon,Groupement hospitalier universitaire Ouest,

27, rue du Faubourg Saint-Jacques,75014 Paris, France.