Dosimétrie des émetteurs Dosimétrie des émetteurs à à l’échelle cellulaire et l’échelle cellulaire et

tissulaire par méthode de tissulaire par méthode de Monte CarloMonte Carlo

J. Coulot1, M. Ricard1, A. Faggiano2, N. Bellon3 F. Lavielle1, M. Schlumberger2

1 Service de Physique, 2Service de Médecine Nucléaire & Cancérologie Endocrinienne, 3Service Statistiques

Institut Gustave-Roussy

JJC 2003

Aussois

CONTEXTECONTEXTE ProblématiqueProblématique FormalismeFormalisme OutilsOutils

Cancers de la thyroïdeDonnées de baseModélisation géométriqueCalculs et résultats

APPLICATIONSAPPLICATIONS

Introduction - la dosimétrie interneIntroduction - la dosimétrie interne

Dosimétrie interne : déterminer la dose déposée dans les tissus par des radionucléides distribués dans l’organisme : De façon accidentelle ou dans un but diagnostic :

radioprotection Dans un but thérapeutique : relation dose-effet

Concept de base : la fraction absorbéeConcept de base : la fraction absorbée

GrayKgJ

massedeunité

déposéeénergieDose

0

kk E

E:absorbéeFraction

0

kk E

E:absorbéeFraction

Cible kCible k

Source hSource h

Énergie Énergie émise Eémise E00

Énergie Énergie absorbée Eabsorbée Ekk

k

kk m

: massiqueabsorbéeFraction

k

kk m

: massiqueabsorbéeFraction

Fraction absorbéeFraction absorbée

Fonction de la géométrie et de la nature du rayonnement :

Concept valable uniquement pour un

radionucléide distribué de façon homogène

dans la source

Méthode du Medical Internal Radiation Dose Méthode du Medical Internal Radiation Dose ComityComity

Principe du MIRD : estimation de la dose à l’échelle de l’organe, dans des fantômes anthropomorphiques décrits par âge et par sexe :

Activité cumulée (nombre Activité cumulée (nombre total de particules émises) total de particules émises) estimée grâce aux images estimée grâce aux images

fonctionnellesfonctionnelles

Énergie totale Énergie totale émiseémise

X% d’énergie absorbée% d’énergie absorbée

DoseDosekk = = Masse de l’organeMasse de l’organe

Un peu plus loin…Un peu plus loin…

Tabulé

CalculéCalculé

Mesuré

kS : Dose par MBq.h

déposée dans le volume k

De l’organe… à la celluleDe l’organe… à la cellule

Concept de fraction absorbée valable Concept de fraction absorbée valable à toutes les échellesà toutes les échelles

Nécessite un Nécessite un MODELE MODELE GEOMETRIQUE REPRESENTATIFGEOMETRIQUE REPRESENTATIF

On peut recalculer les facteurs S On peut recalculer les facteurs S à l’échelle qui nous convientà l’échelle qui nous convient

Femme MIRD

Thyroïde

Vésicules thyroïdiennes

OutilsOutils

Plusieurs codes de calculs dans le domaine public : MCNP, PENELOPE, GEANT, EGS,

etc. (www.nea.fr)

A l’IGR: utilisation de EGSnrc : Expérience du code EGS (P. Telenczak, J.

Gouriou, I. Clairand) Transport des particules chargées ++

Développement d’outils autour de cet environnement

NRC-CNRC

Le usercode EGS - DOSE3DLe usercode EGS - DOSE3D

Utilise la Utilise la géométrie géométrie combinatoirecombinatoire

Calcule la Calcule la fraction fraction absorbéeabsorbée dans dans chaque volume chaque volume d’intérêt défini par d’intérêt défini par l’utilisateurl’utilisateur

1 2

OR +1 OR +2+1 -2

+1 +2

Principe de la géométrie combinatoire

DOSE3D - évolutionsDOSE3D - évolutions

Adapté à EGSnrc et validé aux échelles cellulaires et tissulaires

INSTITUTE OF PHYSICS PUBLISHING PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY

Phys. Med. Biol. 48 (2003) 1–12 PII: S0031-9155(03)61049-3

Validation of the EGS usercode DOSE3D for internal beta dose calculation at the cellular and tissue levels  J Coulot, M Ricard and B Aubert

INSTITUTE OF PHYSICS PUBLISHING PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY

Phys. Med. Biol. 48 (2003) 1–12 PII: S0031-9155(03)61049-3

Validation of the EGS usercode DOSE3D for internal beta dose calculation at the cellular and tissue levels  J Coulot, M Ricard and B Aubert

Clairand Clairand et alet al. Improvement of internal . Improvement of internal dose calculations using mathematical dose calculations using mathematical models of different adult heights. models of different adult heights. Phys Phys Med BiolMed Biol 45 (2000). 45 (2000).

Dédié à la dosimétrie à l’échelle de Dédié à la dosimétrie à l’échelle de l’organel’organe

CONTEXTECONTEXTE ProblématiqueProblématique FormalismeFormalisme OutilsOutils

Cancers de la thyroïdeCancers de la thyroïde Données de baseDonnées de base Modélisation géométriqueModélisation géométrique Calculs et résultatsCalculs et résultats

APPLICATIONSAPPLICATIONS

Application - Cancers de la ThyroïdeApplication - Cancers de la Thyroïde

Outil de calcul validé utilisable dans de nombreuses configurations

Première application : étude de l’influence de la distribution de l’iode-131 dans la thyroïde

Contexte : conséquences de l’accident de Chernobyl

Épidémiologie Épidémiologie (M. Schlumberger)(M. Schlumberger)

Cancers de la thyroïde des enfants, Belarus 1977-86: 8 cancers 1990-98: 583 cancers

Risque relatif en fonction de l’âge lors de l’accident Risque relatif en fonction de l’âge lors de l’accident 1 ans : 237 1 ans : 237 10 ans : 610 ans : 6 Adultes : pas de risque significatif.Adultes : pas de risque significatif.

Ces données ne sont pas corrélées aux Ces données ne sont pas corrélées aux estimations dosimétriques (MIRD)estimations dosimétriques (MIRD)

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 1314 15161718192021

BELARUS

N°

OF

CA

SE

S

AGE AT DIAGNOSIS (Years)

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

ITALIE & FRANCE

N°

OF

CA

SE

S

AGE AT DIAGNOSIS (Years)

Âge au Âge au diagnosticdiagnostic

Étude pluridisciplinaire : anatomopathologie-médecine

nucléaire-statistique-physique-biologie

31 échantillons de thyroïdes  saines (ablations

préventives) ont été étudiés :

Étude morphométrique des tailles de vésicules

thyroïdiennes

Étude des caractéristiques fonctionnelles par

immunohistochimie : localisation du transporteur de

l’iode Na+/I- Symporter (NIS)

Étude IGRÉtude IGR

La thyroïdeLa thyroïde

Thyroïde

Cellules épithéliales

Colloïde

0

5

10

15

20

25

30

% v

ésic

ule

s

40 80 120 160 200 240 280 320 360 400 440

diamètres (µm)

Données de base - distribution de Données de base - distribution de diamètresdiamètres

Diamètres moyen vésicules (p<0,001): 12 ans : 131 µm > 12 ans : 171 µm

12 ans

> 12 ans

CIPR 23 – homme CIPR 23 – homme de référence : de référence :

Adultes : 300 µm

12-15 ans : 250 µm

CIPR 23 – homme CIPR 23 – homme de référence : de référence :

Adultes : 300 µm

12-15 ans : 250 µm

2 groupes morphologiques isolés : 12 ans et > 12 ans

Données de base - expression du transporteur de Données de base - expression du transporteur de l’iode NISl’iode NIS

Expression du transporteur de l’iode NIS préférentiellement dans les petites vésicules

Marqueur NIS Âge Moyenne Gamme p - value

% vésicules marquées

12 ans 50-75%50-75% [25-75] <0,01

> 12 ans <25%<25% [25-50] <0,01

Faggiano Faggiano et alet al., J. Nucl Med., in press., J. Nucl Med., in press

Expression NIS Activité métabolique

(capacité à concentrer l’iode)

Modélisation – outils développésModélisation – outils développés

Le programme CLUSTER3D, utilise le hasard pour associer des sphères de rayons différents de façon aléatoire dans l’espace sous contraintes de compacité

BUT : améliorer la représentativité des modèles en évitant l’écueil d’une organisation trop géométrique et éloignée de la réalité

Langage JAVA Programmation objet

(proche C) Multi-plateforme

(Windows, Linux, MAC OS)

Gratuit... Temps de calculs # 3-5

minutes… Écrit les fichiers de

sortie DOSE3D Rhinoceros (3D)

PrincipePrincipe ÉchantilloneÉchantillone une distribution de diamètres une distribution de diamètres Chaque sphère peut être le Chaque sphère peut être le germegerme de de

création d’une suivante création d’une suivante Des Des contraintescontraintes sont introduites au fur et sont introduites au fur et

à mesure de la construction du modèleà mesure de la construction du modèle

xxyy

zz

Modèles géométriquesModèles géométriques

12 ans

> 12 ans

# 200 sphères de différents rayons

Pour obtenir une organisation différente dans l’espace : changement de la séquence de nombres aléatoires

Cellules épithéliales - observationCellules épithéliales - observation

Prise en compte de l’orientation des cellules épithéliales à la surface des vésicules (observations sur coupes histologiques) :

Sujet de 8 ans

Sujet de 17 ans

Cellules épithéliales - modélisationCellules épithéliales - modélisation

« Petites » vésicules

Vésicules « intermédiaires »

« Grandes » vésicules

100100 mm 100 < 100 < < 200 < 200 mm 200 200 mm

10 m5 m

15 m

Vésicule thyroïdienne

colloïde

Cellules épithéliales

Calculs -hypothèsesCalculs -hypothèses

131I distribué de façon homogène dans toutes

les vésicules

1

131I distribué de façon homogène dans les vésicules exprimant le NIS (les plus petites)

2

Cas n°1Cas n°1131I distribué de façon homogène dans toutes les vésicules

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

,01 ,1 1 5 10 20 30 50 70 80 90 95 99 99,9 99,99

ProbabilitésProbabilités

12 ans : 1 & 212 ans : 1 & 2

> 12 ans : 1 & 2> 12 ans : 1 & 2

Probabilité d’avoir S ordonnée y (%)

S (

mG

y.M

Bq

-1.h

-1)

2

50 99

Écart entre les deux groupes

Cas Cas n°2n°2 131I distribué de façon homogène dans les vésicules

exprimant le NIS

12 ans : 60 % des vésicules expriment le NIS

> 12 ans : 20 % des vésicules expriment le NIS

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

,01 ,1 1 5 10 20 30 50 70 80 90 95 99 99,9 99,99

ProbabilitésProbabilités

Probabilité d’avoir S ordonnée y (%)

S (

mG

y.M

Bq

-1.h

-1)

12 ans12 ans

> 12 ans> 12 ans

ConclusionsConclusions

La dose absorbée dans la thyroïde est hétérogène (« distribution » de la dose)

Les sujets correspondants au modèle > 12 ans toujours moins irradiés que ceux du modèle 12 ans, quelle que soit l’hypothèse.

L’utilisation d’hypothèses fonctionnelles simples augmente l’écart entre les deux groupes de façon significatives

Conclusion - discussionConclusion - discussion

Nos calculs sont basés sur des hypothèses : l’utilisation de données biologiques quantitatives est indispensable :

Localisation intra-thyroïdienne Concentration de l’iode dans les vésicules

En projet / en cours : Étude quantitative de la distribution des isotopes de l’iode

dans la thyroïde à l’aide de la microscopie ionique analytique

Application de la méthode de calcul dans le cadre de la radioimmunothérapie

RemerciemenRemerciementsts

Marcel Ricard Bernard Aubert Frédéric Lavielle Guillaume Bonniaud

Pr. Martin Schlumberger

Antongiulio Faggiano

Médecine Nucléaire & cancérologie endocrinienne

Nicolas BellonStatistique

Physique