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Distribution en gros de médicaments

Abdelaali SARAKHAHélène HOLTZHEYER

IPPLFDirection de l’inspection25 octobre 2013

1Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

SOMMAIRE

HISTORIQUE ET CONTEXTE INTRODUCTION GESTION DE LA QUALITE PERSONNEL LOCAUX ET EQUIPEMENTS DOCUMENTATION OPÉRATIONS RECLAMATIONS, RETOURS MEDICAMENTS FALSIFIES EXTERNALISATION DES ACTIVITES AUTO-INSPECTION TRANSPORT MISE EN ŒUVRE DES BPDG


HISTORIQUE ET CONTEXTEGDP

Commission européenne

Groupe projet10 pays + EMA

mars 2009

Groupe de travail des inspecteursEMA + 27 pays

Comité pharmaceutiqueCHMPEMA

PUBLIC

Commentaires Publication du projetPublication texte (7 mars 2013)

Opposabilité du texte européen

7 septembre 2013


INTRODUCTIONProduits concernés

Médicament à usage humain ayant une AMM dans un ou plusieurs pays de l’EEE. Directive 2001/83/CE modifiée

AMM centraliséeAMM par procédure nationaleAMM par procédure de reconnaissance mutuelleAMM par procédure décentralisée


INTRODUCTIONProduits concernés

Médicaments à usage humain sans AMM

Médicaments expérimentaux (pris en compte par le texte français)

Autorisation temporaire d’utilisation de cohortePlantes ou tout produit du monopole pharmaceutiqueMédicaments sans AMM fabriqués et destinés à être

exportés en pays tiersMédicaments introduits puis exportés qui n’ont pas vocation

à être mis sur le marché de l’Union


INTRODUCTIONActeurs concernés

MEDICAMENTSPRODUITS DE SANTE

Certificat BPDG

AUTORISATION DE DISTRIBUTION EN GROS

APPROVISIONNEMENTSTOCKAGEACQUISITIONACHAT/DONS


Autorisation de distribution en gros

Partie décisionnelle

Le directeur général,

Vu …

Vu…

Décide :

Art. 1 : La société…

Art. 2 : …

Annexe 1 (distributeur)

1. MÉDICAMENTS

2. OPÉRATIONS DE DISTRIBUTION EN GROS AUTORISÉES

3. MÉDICAMENTS AYANT DES EXIGENCES PARTICULIÈRES

Partie synthétique

1. Numéro de l’autorisation

2. Nom du titulaire de l’autorisation

3. Adresse de l’établissement pharmaceutique

4. Siège social du titulaire de l’autorisation

5. Champ d’application de l’autorisation : voir annexe 1 (distributeur)

6. Base juridique de l’autorisation

7. Nom du responsable de l’autorité compétente de l’Etat membre qui délivre les autorisations de fabrication / distribution

8. Signature

9. Date

10. Annexe jointe


1. MÉDICAMENTS / MEDICINAL PRODUCTS1.1 - avec une autorisation de mise sur le marché dans un/des pays de l’Espace

Économique Européen/ with a Marketing Authorisation in EEA country(s) 1.2 - sans autorisation de mise sur le marché dans l’Espace Économique Européen et

destinés au marché de l’EEE */ without a Marketing Authorisation in the EEA and intended for EEA market*

1.3 - sans autorisation de mise sur le marché dans les pays de l’Espace Économique Européen et destinés à l’exportation/ without a Marketing Authorisation in the EEA and intended for exportation

2. OPÉRATIONS DE DISTRIBUTION EN GROS AUTORISÉES / AUTHORISED WHOLESALE DISTRIBUTION OPERATIONS

2.1 - Acquisition / Procurement2.2 - Stockage / Holding 2.3 - Approvisionnement / Supply2.4 - Exportation / Export 2.5 - Autre (s) activité (s) : (à préciser) / Other activities(s): (please specify)3. MÉDICAMENTS AYANT DES EXIGENCES PARTICULIÈRES / MEDICINAL

PRODUCTS WITH ADDITIONAL REQUIREMENTS3.1 - Produits selon l’article 83 de la directive 2001/83/CE1 / Products according to Art.

83 of 2001/83/EC3.1.1 - Médicaments stupéfiants ou médicaments psychotropes / Narcotic or

psychotropic products3.1.2 - Médicaments dérivés du sang / Medicinal products derived from blood3.1.3 - Médicaments immunologiques / Immunological medicinal products3.1.4 - Radiopharmaceutiques (incluant les kits radiopharmaceutiques) /

Radiopharmaceuticals (including radionuclide kits)3.2 - Gaz médicinaux / Medicinal gases3.3 - Produits de la chaîne du froid (nécessitant des conditions de stockage à basse

température) / Cold chain products (requiring low temperature handling)3.4 - Autre (s) produits : (préciser ici) / Other products: (please specify here)

CHAMP DE L'AUTORISATION DE DISTRIBUTION EN GROS - ANNEXE 1 (distributeur)Nom et adresse de l’établissement :

Restrictions ou clarifications liées au champ d’application de l’autorisation de distribution en gros :

…………………………………………………………………………………………………………………Date :Nom et signature de la personne responsablede l’autorité compétente française (ANSM)

[1]Sans préjudice des autres autorisations qui pourraient être requises par la législation nationale*Article 5 de la directive 2001/83/CE ou article 83 du règlement (CE) N°726/2004

ANNEXE 1 (distributeur)

1. MÉDICAMENTS1.1 - avec une AMM dans un/des pays de

l’EEE1.2 - sans AMM dans l’EEE et pour l’EEE

1.3 - sans AMM dans l’EEE et pour l’exportation



















2.1 - Acquisition2.2 - Stockage2.3 - Approvisionnement2.4 - Exportation2.5 - Autre(s) activité(s): [exploitation, CQ]

2.5

2.2

€2.1 2.3 2.4

















3. MÉDICAMENTS AYANT DES EXIGENCES PARTICULIÈRES


















Exploitant

2.4 - Exportation

3. MÉDICAMENTS AYANT DES EXIGENCES PARTICULIÈRES (à préciser)

2.5 - Autre(s) activité(s) : exploitation

1.1 - avec une AMM

1.2 - sans AMM (ATU)

1. MÉDICAMENTS


2.2 - Stockage2.3 - Approvisionnement

Restrictions ou clarifications

2.5 l’activité, incluant la vente en gros et la cession à titre gratuit des produits exploités, comprend les opérations de publicité, information, pharmacovigilance, suivi des lots et, s’il y a lieu, leur retrait.

L’exploitation peut concerner tout ou partie des médicaments ayant des exigences particulières. Seules les activités de stockage sont limitées aux catégories citées en 3.


INTRODUCTIONActeurs historiques

Distributeur au titre du code de la santé publique R. 5124-2 : Dépositaire, Grossiste-répartiteur, Distributeur en gros de produits pharmaceutiques autres que les

médicaments, Distributeur en gros à l'exportation, Distributeur en gros à vocation humanitaire, Distributeur en gros de médicaments dérivés du sang, Distributeur de médicaments expérimentaux, Distributeur en gros de plantes médicinales, Distributeur en gros de gaz à usage médical, Distributeur en gros du service de santé des armées, Centrale d'achat pharmaceutique.


INTRODUCTIONActeurs pris en compte dans le cadre de la directive

Exploitants

Courtiers

Zones franches et entrepôts francs article 166 du règlement (CEE) no 2913/92 du Conseil du 12 octobre 1992 : » Les zones franches et entrepôts francs sont des parties du territoire douanier de la Communauté ou des locaux situés sur ce territoire, séparés du reste de celui-ci, dans lesquels:

a) les marchandises non communautaires sont considérées, pour l'application des droits à l'importation et des mesures de politique commerciale à l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communauté, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, niplacées sous un autre régime douanier, ni utilisées ou consommées dans des conditions autres que celles prévues par la réglementation douanière;b) les marchandises communautaires, pour lesquelles une réglementation communautaire spécifique le prévoit, bénéficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrepôt franc, de mesures se rattachant, en principe, à l'exportation des marchandises »



FABRICANTIMPORTATEUR

Certificat BPF

BPDG opposables totalement ou partiellement

en fonction de l’activité exercée

Pas d’autorisationPas de certificat BPDG

BPDG opposables partiellement(chapitre 10)

COURTIER DECLARE



Acteurs dans la mise en œuvre des BPDGau travers du contrat/cahier des charges

sous la responsabilité du pharmacien responsable

Prestataire d’opérations sans autorisation DG

Pas d’autorisationPas de certificat BPDG

Transporteur


GESTION DE LA QUALITE

Obligations de la Direction

Revue régulière du système

new

new

RessourcesGestion du risque

DocumentationEnregistrement

LocauxEquipements

qualifiésProcessus

validés

Nomination de la personne responsablePersonnel compétentFormation

EcartsCAPA


GESTION DE LA QUALITE

La direction doit évaluer, selon un processus formel et sur une base périodique, le système de qualité. L'examen inclura les éléments suivants: mesure de l'accomplissement des objectifs du système de qualité; évaluation des indicateurs de performance pouvant être utilisés pour surveiller

l'efficacité des processus au sein du système de qualité, tels que les réclamations, les déviations, les mesures correctives et préventives (CAPA), les modifications des processus; remarques sur les activités externalisées; processus d'auto-évaluation, y compris les évaluations des risques et les audits; et les évaluations externes, telles que les inspections, les écarts et les audits clients;

les nouvelles réglementations, orientations et enjeux associés à la qualité qui peuvent avoir une incidence sur le système de gestion de la qualité;

les innovations susceptibles d'améliorer le système de qualité; les modifications de l'environnement et des objectifs économiques.

Les conclusions de chaque révision du système de qualité réalisée par la direction doivent être documentées en temps opportun et communiquées efficacement au sein de l'entreprise

new


GESTION DE LA QUALITEGestion du risque

Processus systématique pour l’évaluation, la maitrise, la communication et l’examen des risques en matière de qualité d’un médicament tout au long de son cycle de vie

Paramètre principal d’évaluation des conditions de distribution : cité 10 fois dans le texte des BPDG

Le risque = probabilité (apparition d’un dommage) * gravité

1. Apprécier le risqueQu’est ce qui peut mal tourner ? Quelle en est la probabilité ?Quelles en sont les conséquences ?

2. Maitriser le risqueEst-ce un niveau acceptable ?

3. Communiquer sur le risque

4. Revoir le risque

Quelques outils de gestion du risque

- AMDEC- Classement et filtration des risques- Arbre des défaillances (FTA)

new


PERSONNELPersonne responsable

Conditions de nomination inchangéesLa nomination varie en fonction des pays et s’appuie sur la législation nationaleEn France, la personne responsable est le pharmacien responsable en application du Code de la santé publique (R.5124-34)

En plus du contrôle effectif et de l’exercice personnel (L.5124-4 et R.5124-19) Obligation d’être constamment joignablenew


LOCAUX ET EQUIPEMENTS

Une autorisation d’ouverture

Acquisition-Stockage-Approvisionnement

Une adresse avec exercice d’activité


LOCAUX ET EQUIPEMENTSStockage des différentes catégories de produits

Médicament en quarantaine pharmaceutique ou « administrative »mais dont la qualité n’est pas remise en cause

Stockage séparé Tout autre système validéséparation informatique par ex.

Exception :Pour les médicaments introduits dans l’Union et destinés à être exportés vers les pays

tiers, le stockage est séparé avec un accès réservé


LOCAUX ET EQUIPEMENTSStockage des différentes catégories de produits

Stockage séparé et accès réservé

RetournéPériméRefusé

Retiré du marchéFalsifié

Médicament dont la qualité est remise en cause


LOCAUX ET EQUIPEMENTSGestion de la température

Validation initiale avant toute utilisation Carte initiale de température que ce soit pour les locaux ou les

zones à température dirigée:une carte des températures de la zone de stockage doit être

dressée avant toute utilisation, dans des conditions représentatives….. Sauf exception

Détermination des points considérés comme le pire des cas Permet de positionner les sondes

new


LOCAUX ET EQUIPEMENTSGestion de l’humidité

Conditions de contrôle de la stabilité ICH QA Métropole et Corse (zone climatique II) : étude de stabilité à

25°C / 60% RH DOM-TOM (zone climatique IVB): étude de stabilité 30°C / 75

% RH- mise en stabilité des spécialités pharmaceutiques : initialement et

pendant toute la durée de vie du produit après obtention de l’AMM.- Les conditions d’étude de stabilité induisent les conditions de

stockage que ce soit des conditions de température ou autres. Rappel :

La température doit être enregistrée en continu L’hygrométrie est à considérer et à enregistrer si

nécessaire


LOCAUX ET EQUIPEMENTSGestion des équipements

Qualificationd’installation

Maintenanceet

Métrologie

Qualificationopérationnelleperformance

Equipements Instructionsenregistrements

Gestion du risque

new


LOCAUX ET EQUIPEMENTSSystèmes informatisés

Gestion du risque

Qualification de conception et d’installationQualification opérationnelle et de performance

Modification d’applications

new


DOCUMENTATION

Principes généraux de rédaction des procédures

et documentation associée

RédactionRévision

Mise à jour

Approbation

Diffusion

- Liste de diffusion- Retrait- Accessibilité

Pharmacien responsable en charge de l’approbation des procédures

Autre responsable ayant délégationpour autre documentation

new

Principe général Archivage

Au moins 5 ans 3 ans actuellement new


OPÉRATIONSschéma général

Acquisition de médicaments

Stockage

Préparation

Export

EudraGMDP

Qualification fournisseurs

CourtiersOrdre des pharmaciens

DistributionApprovisionnement

new

Qualification destinataires


OPÉRATIONSAcquisition

« Les distributeurs en gros ne doivent s’approvisionner en médicaments qu'auprès des personnes qui soit possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros, soit détiennent une autorisation de fabrication couvrant le médicament en question…

…Lorsque le médicament est obtenu auprès d'un autre distributeur en gros, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le distributeur en gros qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution et qu'il détient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de données de l'Union. Lorsqu'un médicament est obtenu par courtage, le distributeur en gros doit vérifier que le courtier impliqué est enregistré et qu'il satisfait aux exigences fixées au chapitre 10 »

new


OPÉRATIONS: Acquisition

Qualification des fournisseurs

Vigilance

Vérification de l’autorisation d’ouverture FabricantVérification périodique de la conformité aux BPDG(par ex. via base de données Eudra GMDP)

new

Si intervention d’un courtiervérification de son inscription sur le site de l’ANSM

conformité au chapitre 10new


OPÉRATIONS: Approvisionnement

Qualification des Clients

Vigilance

Vérification de l’autorisationAutre DG

Qualification des destinataires

Vérification des autorisations (officine / hôpital)à distribuer (selon les autorisations)

et des droits à dispenser (selon le produit)


OPÉRATIONS: Obligations de service public

Grossiste répartiteurfrançais

R.5124-59

Distributeur UER.5124-61

inspectioninformation

Autorité compétente nationale

échange

inspection

ANSMARS

Approvisionnement du territoire national

new


OPÉRATIONS: Cas particuliersintroduction pour export

« Les règles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalitédans le cas des exportations de médicaments. Néanmoins, dans le cas de l'exportation de médicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'être couverts par une autorisation de mise sur le marché régie par le droit de l'Union ou d'un État membre. Les grossistes doivent prendre les mesures appropriées pour éviter que ces médicaments n'arrivent sur le marché de l'Union. Lorsque les distributeur en gros fournissent des médicaments à des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu'à des personnes qui sont autorisées ou habilitées à recevoir des médicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une délivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concerné »

new


OPÉRATIONS: Cas particuliersintroduction pour export

Stockage séparé

Qualification des fournisseurs principe de respect

de la législation du pays

Qualification des destinataires principe de respect

de la législation du pays

Concerne les distributeurs en gros à l’exportation

new


RECLAMATIONS, RETOURS

Procédures moyens humains et techniques

Réclamation

Enregistrement

Transmission fabricant, exploitant

ou titulaire AMM

InvestigationCAPA

ANSMDirection de la surveillance

new

En cas de problème sérieux de la qualité


MEDICAMENTS FALSIFIES

Suspicion de falsification

Identification, isolement, séparation

SensibilisationFormation

Information Titulaire/Exploitant

ANSM

ProcéduresEnregistrement

Enquête

new


RETOUR

Objectif : Gérer les erreurs de commandeDispositions générales :

Délai de retour Preuve de la commande (incluant la traçabilité au lot: R.5124-58) Conditions de retours Intacts (présence de dispositif de sécurité le cas échéant) N’ont pas été retirés du marché Acceptation par PR ou délégation

new

new


RETOUR

Cas particulier des médicaments thermosensibles : Manipulation de l’emballage isotherme (ouverture, retrait

schémas de replacement du produit dans l’emballage) Conditions de stockage avant retour à documenter La collecte et le renvoi au distributeur (validation, contrôle) La gestion du produit sur le site de distribution jusqu'à son

évaluation

new


EXTERNALISATION DES ACTIVITES

Donneur d’ordre

Prestataire Sous traitant

Toute activité couverte par les lignes directrices

en matière de BPDGToute autre activité

Contrat, cahier des chargesaudit préalable puis régulierContrat, cahier des charges


EXTERNALISATION DES ACTIVITESRègles de sous-traitance

« Le sous-traitant doit disposer de locaux et d’équipements adéquats, de procédures, de connaissances et de l'expérience nécessaires pour effectuer le travail confié par le donneur d'ordre ».

« Le sous-traitant ne doit pas confier, même partiellement, à un tiers le travail que lui a confié le donneur d'ordre, sans l'évaluation des dispositions par celui-ci et son accord préalable et sans un audit du tiers par le donneur d'ordre ou le sous-traitant. Les dispositions prises entre le sous-traitant et un tiers doivent garantir que les informations relatives à l'autorisation de distribution en gros sont disponibles de la même manière qu'elles le seraient entre le donneur d'ordre d'origine et le sous-traitant »

new


AUTO-INSPECTION

rapports

Actions correctivespréventives

Auto-inspection

new

Direction


TRANSPORT

Dépositaire

Transporteur

Distributeur en gros

Zones de stockage temporaire


TRANSPORTPrincipe

La responsabilité du transport incombe au DG expéditeur« - Il incombe au distributeur en gros de protéger les médicaments

contre la casse, le frelatage et le vol, et de garantir que les conditions de température sont maintenues dans des limites de température acceptables pendant le transport.

- Indépendamment du mode de transport, il doit être possible de prouver que les médicaments n'ont pas été exposés à des conditions risquant de compromettre leur qualité et leur intégrité. Une approche fondée sur le risque doit être suivie lorsqu'il s'agira de planifier le transport. »


TRANSPORTCas particuliers

En ce qui concerne les livraisons de médicaments nécessitant des conditions spéciales, tels que des substances stupéfiantes ou psychotropes, le distributeur en gros doit maintenir une chaîne d'approvisionnement sûre et fiable, conformément aux exigences définies par les Etats membres concernés.Des systèmes de contrôle supplémentaires doivent être prévus pour la livraison de ce type de médicaments.En cas de vol, la situation doit être traitée dans le cadre d'un protocole.

Obligation de déclaration de vol à l’ANSM Stupéfiants (R.5132-80)

Psychotropes (R.5132-95)

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TRANSPORT: Cas particuliers

Transport de médicaments thermosensibles

Qualification de l’équipementcarte initiale des T°

métrologieédition des enregistrements

DestinataireDistributeur en gros

Caisses Isothermes et blocs réfrigérants

Validation

Communicationdes données de transport

En cas de demande

Transport camion, camionnettesystème auto réfrigérant

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MISE EN ŒUVRE DES BPDGPrise en compte du texte européen

Direction Inspection ANSM

Directeur généralANSM

PUBLIC

Publication du projet juillet 2013(enquête publique)Réponses en cours d’évaluationPublication du texte fin d’année


MISE EN ŒUVRE DES BPDGPhase pilote

ARS Direction Inspection ANSM

Réalisation de 6 missionsseptembre / octobre 2013

ARS BretagneARS PACAARS Rhône-Alpes

Mise en œuvre des inspectionsBPDG

Rédaction d’un aide mémoireAdapter le rapport type

EMA

Autorisation d’ouvertureCertificat BPDG (EudraGMDPFréquence des inspections

selon le risque


MISE EN ŒUVRE DES BPDGPhase active

ANSM

Inspection des sites autorisés

ARS

Délivrance ou mise à jour des AO

émission des certificatsEudraGMDP

Avertissement• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et

d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable

de l’ANSM.

Warning• Link of interest: employee of ANSM (State operator).• This speech is made under strict compliance with the independence and

impartiality of ANSM as regards other speakers.• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.

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