Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie
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Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06
Développement clinique et modalités d’utilisation des
médicaments en néonatologie
Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS
Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06
Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90%
- hôpital 67%
- ambulatoire 35% hors AMM ?
- sans AMM pédiatrique - en dehors de l’AMM vis à vis de l’indication, la
dose, l’âge, la voie d’administration
Médicaments en pédiatrie
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Problèmes de l’évaluation pharmacologique en néonatologie
• Pathologies existant aussi chez l ’adulte• Sous-groupe faiblement représenté
– peu intéressant pour l’industrie pharmaceutique• Études pharmacologiques difficiles
– Études pharmacocinétiques (prélèvements sanguins)– Études d’efficacité/tolérance (effectifs faibles)
• Pathologies spécifiques au nouveau-né / prématuré• Recherche académique > recherche industrielle• Nouveau règlement européen
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Particularités pédiatriques pour l’obtention de l ’AMM
• Données de sécurité• Problème d’effectif pour les effets indésirables rares• Toxicité particulière organes cibles
• Données d’efficacité• Problème d’évaluation (ex. douleur)• Problème d’effectif pour les essais comparatifs
• Données pharmacocinétiques : posologie ?• Difficultés techniques, éthiques et pratiques
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Caractéristique physiologique essentielle = immaturité
• Processus physiologiques immatures:• Conséquences sur la pharmacocinétique• Conséquences sur la réponse thérapeutique• Conséquences sur les effets indésirables
• Maturation des organes et des fonctions• Toxicité sélective : contre-indications • Adaptation progressive des traitements
(indications, posologie)
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Caractéristique physiologique essentielle = immaturité
• Pathologies spécifiques liées à l’immaturité:• Apnée néonatale• Maladies des membranes hyalines• Persistance du canal artériel• Entérocolite ulcéro-nécrosante• etc,
• Recherche clinique active mais encore insuffisante
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AMM en néonatologie
• Indication pédiatrique• Rapport bénéfice/risque favorable• Ex : antalgiques, antibiotiques, surfactant pulmonaire
• Contre-indication pédiatrique• Toxicité sélective : cyclines, fluoroquinolones• Pharmacocinétique limitante : cisapride, chloramphénicol• Sensibilité particulière : anti-histaminiques, vasoconstricteurs,
cisapride
• Détermination de la posologie• Choix de la posologie initiale pour les essais cliniques• Études pharmacocinétiques complémentaires indispensables
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Établissement du schéma posologique
• Niveau 1 : Détermination de la posologie « standard »• Utilisation des données de l’adulte comme point de départ• Prise en compte des différences pharmacocinétiques
attendues ou études pharmacocinétiques ad hoc • Méthodes bayésiennes séquentielles (sans PK)
• Niveau 2 : Adaptation individuelle de posologie• Médicaments à marge thérapeutique étroite• Dosage sanguin du médicament sauf si moyen direct de
suivi de l’effet
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Pharmacocinétique et choix de la posologie
0
100
Dose
CL=150
CL=50
AUC
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
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Variabilité pharmacocinétique
0
1
2
3
4
0 24 48 72 96 120
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n
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Choix de la posologie initiale
• Objectif : • Atteindre le même niveau de concentrations que
chez l ’adulte• Choisir : forme galénique, dose et intervalle
d’administration
• Normalisation de la dose totale• poids (mg/kg)• surface corporelle (mg/m2)• allométrie (mg/kg3/4)
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Doses d’entretien selon le modèle allométrique
Age Poids (kg) % dose adulte Fract. dose adulte
Naissance 3.2 5 1/20
2 mois 4.5 13 1/8
4 mois 6.5 17
12 mois 10 23 1/4
5 ans 18 36
10 ans 30 53 1/2
14 ans 45 72 3/4adulte
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Limites d ’application
• Principe de calcul acceptable si marge thérapeutique large• En pratique, posologie en mg/kg (donc différences ) • Si marge thérapeutique étroite, nécessité de concentration ciblée
précisément• Exemple Nétromycine :
– Adulte : 4 à 6 mg/kg/j en 3 inj (soit 1.5 à 2 mg/kg/inj)– N-né (terme et prématuré) : 6 à 7.5 mg/kg/j en 2 inj (soit 3 à 3.75
mg/kg/administration)• Dose totale = 1/16 dose adulte (21 vs 350 mg) mais répartition différente
• Considérer surtout les modifications attendues de la pharmacocinétique vis-à-vis d’un paramètre donné• Volume de distribution• constante d’élimination
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Rappel des principales modifications PK
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Variations physiologiques de la composition corporelle
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Conséquence pharmacocinétique : modification de Vd
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Maturation du métabolisme hépatique
• Maturité initiale et vitesse de maturation très différentes • selon âge gestationnel• selon système enzymatique• selon isoformes d’une même enzyme
• Profils possibles• Augmentation brutale 15è j de vie• Augmentation progressive sur plusieurs mois• Augmentation progressive jusqu’à puberté
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Conséquences pharmacocinétiques
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
Clairance midazolam (L/ h/ kg)
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Particularités de l’élimination rénale
en pédiatrie
• Naissance : • FG = 20-30% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2)
• 1 semaine : • Augmentation très rapide (+ 50%) FG et débit sanguin
• 3 semaines : • FG = 50-60% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2)
• 3 à 6 mois : • Valeurs adulte
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Problème = quantifier les différences
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50 60
Temps
Conc
entr
atio
n
t1/2 = 36h
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50 60
Temps
Conc
entr
atio
n
t1/2 = 12h
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Méthodologie des études pharmacocinétiques
• Pharmacocinétique conventionnelle• Peu de sujets• Prélèvements sanguins nombreux• Groupe homogène
• Pharmacocinétique de population• Nombreux sujets• Peu de prélèvements sanguins• Étude des covariables = facteurs individuels tels
que âge
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Temps
Con
cent
rati
on
x
x
xx
x
x
x
x
x
x
Pharmacocinétique conventionnelle
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Temps
x
x
x
x
Con
cent
rati
on
x
plusieurs individus
Pharmacocinétique de population
x
x
x
x
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Analyse des covariables
Clairance de la créatinine
Cla
irance
du m
édic
am
ent
Θ1
Θ2
âge
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Pharmacocinétique de population du cisapride
• Étude chez 49 nouveau-nés• Age: 24 à 42 SA • Confirme la posologie en
mg/kg• Pas d’influence d’autres
caractéristiques individuelles
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Pharmacocinétique conventionnelle
Paramètre PCA (28-36 S) PCA (36-42) PCA (42-54)
T ½ (h) 11.6 11.5 4.8
VDss (L/kg) 7.4 12.7 4.1
Cltot(mL/h/kg)
452 754 846
CLr (mL/h/kg) 2.9 2.8 1.5
Pharmacocinétique âge-dépendante, après prise en compte du poids
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Application à la détermination de la posologie
• Posologie a priori:• Basée sur les caractéristiques pharmacocinétiques• Dose et intervalle d’administration pour
concentrations identiques à l’adulte• Peut varier avec l’âge et donc nécessité de ré-adapter• Ex. cisapride: dose réduite 0.2 mg/kg x 4 en période
néonatale puis possibilité d ’augmenter
• Possible seulement si effets similaires adulte vs nouveau-né
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Clairance zidovudine (AZT) nouveau-nés et prématurés
Prématurés > 30 SAvs
CL nouveau-né à terme
Prématurés < 30 SAvs
CL nouveau-né à terme
CL de ref N-né à termeVoies IV et PO
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Proposition de posologie de l ’AZT en néonatologie
• Nouveau-nés à terme:• 2 mg/kg / 6h
• Prématurés : • 1.5 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO) / 12h • jusqu’à 14 jours de vie (> 30 SA) ou jusqu ’à 30
jours de vie (< 30 SA)• puis 2 mg/kg / 8h jusqu’à 6 semaines de vie
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Posologie de caféine selon âge gestationnel et âge post-natal
• Maturation linéaire in utero, exponentielle après la naissance
• Conséquences pharmacologiques (apnée du Nouveau-né):• Dose initiale selon AG (prématuré / non)• Intervalles d ’administration selon APN
< 1 mois 24h1-2 mois 12h> 2 mois 8h
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Synthèse de quelques études
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Justification du suivi thérapeutique
• Posologie a priori pas toujours très précise• Important pour les médicaments à marge
thérapeutique étroite• Variabilité résiduelle :
• différence entre concentration prédites et concentrations réelles
• Suivi thérapeutique pharmacologique:• Prescription initiale a priori• mesure des concentrations réellement obtenues• réajustement de la posologie
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Exemple de la caféine
* Apnées idiopathiques du prématuré.* Utilisation du citrate de caféine (stimulant central et
respiratoire).* Dose de charge de 20 mg/kg.* Doses d’entretien de 5 mg/kg/jour.* Contrôle régulier de la caféinémie (variabilité
interindividuelle).* Intervalle thérapeutique de 10 à 20 mg/L.
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Adaptation de posologie
* Recommandations posologiques (Pons et al.) :* jusqu’à 1 mois d’âge post-natal (APN) 1 administration quotidienne.*à partir d’1 mois d’APN 2 administrations quotidiennes espacées de
12 heures.* Adaptation sur la base des concentrations mesurées
chaque semaine
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Résultats
Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age post-natal en jours
Caf
éiné
mie
en
mg/
L
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Schéma posologique à 1 administration/jour
• Moyenne : 15,22 ± 3,73 mg/L (251caféinémies).• 215 dans l’IT et 36 hors de l’IT.
Courbe A: Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Age post-natal en jours
Café
iné
mie
en
mg
/L
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Schéma posologique à 2 administrations/jour
• Moyenne: 15,84 ± 4,56 mg/L (94 caféinémies).• 77 dans l’IT et 17 hors de l’IT.
Courbe B: Courbe représentative de la caféinémie en fonction de l'âge post-natal
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age post-natal en jours
Café
iné
mie
en
mg
/L
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Conclusion
• Bon maintien des caféinémies dans l’IT.• Pas de différence significative entre les deux
schémas d’administration.• Passage de 1 à 2 administrations quotidiennes
à 1 mois d’APN et adaptation de posologie permettent un traitement bien adapté.
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Principe de l’estimation bayésienne pour les adaptations
très précises
Modèle PK-POPModèle PK-POP
•Paramètres moyens•Variabilité •Covariables
Paramètres Paramètres individuels individuels
a prioria priori
Paramètres Paramètres individuels individuels a posterioria posteriori
Simulation des concentrations
Covariable(s)individuelle(s)
Concentration(s)mesurée(s)
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• Ex: Gentamicine (aminosides)• Élimination rénale exclusive (FG)• Infection systémique adulte : 3 mg/kg/j en 2 à 3
administrations• Pic = efficacité• Concentration résiduelle = néphrotoxicité,
ototoxicité
Adaptation bayésienne des aminosides
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Adulte 3 mg/kg/j en 2 injections
Femme 40 ans, 55 kg, CLcr 107 mL/mn; 80 mg x 2
Time (Date)
Cp (µg/mL)
0.0
2.4
4.8
7.2
9.6
12.0
01/09 02 03 04
1
10
5
2
0.2
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Posologie adaptée
Time (Date)
Cp (µg/mL)
0.0
2.4
4.8
7.2
9.6
12.0
01/09 02 03 04 05 06 07 08 09
1 2
10
5
2
0.2
Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg
3.5 mg x 2 7 mg x 1 (3 mg/kg/j) (6 mg/kg/j)
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Conclusion : posologie en pédiatrie
• Établie sur la base des modifications liées à l ’âge ou à la maturation (indication pédiatrique):• Études pharmacocinétiques ad hoc par tranches d ’âge• Extrapolation à partir des données de l’adulte et des caractéristiques
pharmacocinétiques du médicament puis validée en clinique
• Fixée a priori puis adaptée individuellement sur la base de la réponse ou des concentrations mesurées• Suivi thérapeutique
• Indéterminée (pas d’indication pédiatrique)• Si indication, extrapoler en tenant compte des propriétés
pharmacologiques
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Hypothèse a priori: relation « concentration-effets » similaire
• Dépression respiratoire avec opiacés• Plus fréquente chez nouveau-nés < 3 mois
• Courbe « PCO2 - concentration » non différente entre 2 et 570 j de vie
• = Clairance plus faible chez nouveau-né
• Tolérance du fentanyl• Meilleure chez le nouveau-né• = Augmentation du volume de distribution
• Troubles du rythme avec cisapride• Plus fréquents en néonatologie• Concentrations élevées par diminution de clairance• ET sensibilité canaux K+ supérieure chez animaux nouveau-nés• Médicament retiré du marché
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Suivi des effets des médicaments utilisés en néonatologie
• Posologie définie • Indications thérapeutiques• Suivi au long cours d’enfants exposés
indispensable• Corticoïdes et maturation pulmonaire• AINS et fermeture du canal artériel
• Poursuivre l’évaluation !!
Effectifs limités